Analiza de supravietuire

Variabila principala rezultativa, n unele studii clinice, este timpul msurat de la

intrarea pacientului sau subiectului n studiu pn cand un "eveniment critic" prespecificat are
loc. Aceste perioade au de multe ori o distributie destul de asimetrica. Cu toate acestea, o
caracteristic esential a datelor "de supravieuire n timp" este prezena observaiilor
"cenzurate". Observaii cenzurate apar la subiectii care sunt inclusi n studiu, dar pentru
care nu a fost nc observat eveniment critic de interes. Vom descrie curba de supravieuire
Kaplan - Meier, testul lo ran! pentru compararea a dou rupuri, utilizarea ratei de risc
pentru rezumarea datelor i modelul Co" de reresie al riscurilor proportionale, care
nlocuiete modelul de reresie liniar atunci cnd variabila continua de rezultat este timpul
de supravietuire cu observaii cenzurate.
#urata de timp de la intrarea n studiu pana la momentul cnd se produce evenimentul
critic este numita timpul de supravieuire. $"emplele includ timpul de supravietuire a
pacientilor %timp de la dianostic la deces&, momentul pana la care o refa de rinic'i ramane
viabila, durata de timp pana la vindecarea de o anumita boala. C'iar i atunci cnd rezultatul
final nu este timpul efectiv de supravieuire, te'nicile utilizate cu astfel de date sunt denumite
convenional metode de analiz "de supravietuire". $"emplu din literatura de specialitate(
)earson %*++,& descrie un studiu clinic randomizat, la copii cu neuroblastom n care sunt
comparate dou reimuri de c'imioterapie. )e scurt, obiectul tratamentului dup dianostic
este mai intai reducerea tumorii %pentru a obine un rspuns&- apoi meninerea rspunsului
pentru cat mai mult timp posibil- in sfarsit, eliminarea oricarei recidive pentru a preluni
supravietuirea. )unctele c'eie "de supravieuire" sunt, prin urmare, timpul de la nceperea
tratamentului pana la raspuns, pana la prores si pana la deces.
.otusi, un element-c'eie al studii privind timpul de supravietuire este distincia pe
care trebuie sa o facem ntre timpul calendaristic si timpul studiului pacientului. /pre
e"emplu, intr-un studiu in care sunt cuprinsi 0 pacienti, acestia pot intra in studiu la
momentecalendaristic de timp diferite. Aceasta este de obicei situaia intalnita in orice studiu
clinic, in care potentialii pacienti se prezinta la clinica la momente diferite si nu toti la aceeasi
data. )roresele inreistrate de pacienti sunt apoi monitorizate pentru o perioada, asa cum
este descris in protocolul studiului. )e parcursul studiului un pacient poate sa inreistreze
evenimentul urmarit % $v -vindecare, deces etc.&, poata sa fie pierdut din studiu %nu a mai
revenit, a emirat, si-a sc'imbat domiciliul etc.& sau poate sa ramana in studiu pana la
inc'eierea acestui studiu.
)entru un pacient recrutat mai trziu n studiu, acest lucru poate nsemna c
obiectivul nu va fi inca atins pana la inc'eierea studiului. Asadar, in timpul calendaristic al
studiului, se pot inreistra, pentru pacienti, urmatoarele situatii( sa fie pirdut %)&, sa
inreistreze evenimentul %$& sau sa ramana in studiu pana la sfarsitul perioadei, fara a
inreistra evenimentul. )rin transformarea timpului calendaristic in timp al studiului, se
uniformizeaza momentul de intrare in studiu, iar pacientul va avea doua stari posibile(
eveniment sau cenzurat %iesit din studiu, fie prin pierdere, fie prin inc'eierea studiului&.
Timpul calendaristic
1 )
1
1 $v
1
1 $v /farsitul studiului
Timpul studiului
1 C
1 C
1 $v
1 C
1 $v
#esi timpul de supravieuire este o variabil continu, de multe ori nu se pot folosi
te'nici obisnuite pentru analiza distribuiei de supravieuire bazate pe distributia normala.
1nsa, principalul motiv pentru utilizarea metodelor "de supravietuire" nu este forma
distribuiei, ci prezenta observaiilor "cenzurate". 2bservaii cenzurate apar la pacienti care
sunt inclusi ntr-un studiu, dar pentru care evenimentul critic de interes nu a fost nc
observat. #e e"emplu, cu toate c pentru unii dintre pacienii evenimentul ar fi aparut, timpul
lor de supravieuire nu poate fi calculat. .impul de la randomizare pn la ultima dat cand
pacientul a fost e"aminat este cunoscut ca fiind timpul de supravietuire cenzurat. 2bservaii
cenzurate pot aprea n trei moduri(
%i& )acientul este cunoscut a fi nc n via cnd se inc'eie studiul, fara a inreistra
evenimentul-
%ii& )acientul poate ca este inca in viata, dar anc'etatorul a pierdut orice urm
inprivinta lui-
%iii& A murit de o cauz, total independenta de boala n cauz.
$"emplu din literatura de specialitate( durata de febra post-operatorie(
C'ant %3456& ntr- un studiu randomizat, a inclus 3+5 de pacieni aduli care au suferit
apendicectomie pentru a compara doua medicamente, metronidazol i ampicilina, care sunt
folosite pentru a atenua infecia plii postoperatorii. 7na din variabilele importante
rezultative a fost lunimea perioadei de febra postoperatorie a pacientilor, masurata de la data
de interventie c'iruricala pana la data de sfarsit a febrei. Aceast perioad a fost observata la
toti pacientii, astfel nct nu au fost date cenzurate- datele au fost sintetizate prin utilizarea
mediei eometrice a numrul de zile de febra in fiecare rup. 7tilizarea medie eometrice,
mai derab dect media aritmetic, a suerat c mai deraba loaritmul duratei febrei are o
distribuie apro"imativ normal, dect timpii nii. Media eometric la pacienii tratai cu
ampicilina a fost de 8.+ zile, comparativ cu 8.0 zile pentru pacientii care au primit
metronidazol. Aceast diferen este semnificativa statistic %t 9 *.60 , df 9 3+: , valoarea p 9
+,+36&, ceea ce suereaz un avanta; pentru tratamentul cu ampicilina. )roblema se pune insa
in situatia in care la sfarsitul studiului avem pacienti care au inca febra %nu s-a terminat
perioada de febra& sau care au plecat din spital si nu au mai revenit la control.
Curba de supravieuire Kaplan-Meier
2 metod de analiz a datelor de supravieuire este de a specifica n avans un moment de
timp fi" la care se fac comparaiile i apoi sa se compare proporiile de pacieni ale cror
perioade de supravieuire depsesc aceast perioad de timp. #e e"emplu, se poate compara
proporia pacienilor din doua rupuri, n via la 3 an de la inceperea a doua tratamente.
.otusi, aceasta metoda inora timpul individual de supravietuire si poate irosi informatiile
disponibile. Aceasta metoda nici nu rezolva problema observatiilor cenzurate la mai putin de
3 an de la randomizare. Cu toate acestea, te'nicile au fost dezvoltate pentru a lucra cu date de
supravietuire, care trebuie sa tina seama de observaiile cenzurate. Aceste date pot fi
analizate utilizand curba de supravieuire Kaplan-Meier %KM&.
$"emplu din literatura( <a=t'orne %344*& a dezvoltat un studiu randomizat cu :, de
pacienti cu ulcer, care au inreistrat o remisie cel putin * luni, la consumul de azat'ioprina.
$i au fost, apoi, randomizati pentru a continua fie cu medicamentul respectiv, fie cu placebo.
>ezultatele au aratat ca tratamentul medicamentos a avut rezultate semnificativ mai bune.
#ac nu e"ist observatii cenzurate, curba de supravietuire KM pentru n pacienti
incepe la momentul +, cu o valoare de 3 %sau 3++? supravietuire& continu apoi orizontal
pn cnd apare primul deces %sau eveniment urmarit&, cand aceasta scade cu 3@n %n acest
moment&. Curba continua pe orizontala pn n momentul in care apare al doilea eveniment,
atunci ea scade din nou, cu 3@n. Acest proces continu pn n momentul ultimului
eveniment, atunci cand curba de supravietuire scade cu 3@n final. pentru a lua o valoare de +
%+?&. An cazul n care apar doua evenimente, curba scade cu *@n etc. $stimarea curbei de
supravieuire KM, atunci cnd e"ist observaii cenzurate imita acest proces, dar, n esen,
"sare" peste observaiile "cenzurate", ceea ce duce la pai n ;os de dimensiuni ineale.
Metoda determinarii curbei de supravieuire KM este prezentata mai ;os.
1. n primul rnd ordonam timpii de supravie uire de la cel mai mic la cel mai mare. n cazul
n care perioada unei date cenzurate i o durata de supravie uire sunt egale, atunci
observa ia cenzurata se presupune ca urmeaza duratei de supravietuire .
2. Un eveniment este numit conventional deces. O observa ie cenzurata nu are nici un
eveniment asociat.
3. Se determin numrul la risc, n
i
, ca iind numrul de pacien i n via imediat
nainte de evenimentul de la momentul t
i
.
!. Se calculeaz probabilitatea de supravie uire de la t
i"1
la t
i
ca 1 " d
i
#n
i
. $e inem ca
vom ncepe de la momentul zero cu t
%
&%.
'. (robabilitatea de supravie uire cumulativ, S)t
i
*, este probabilitatea de supravie uire
de la % pana la ti. Se calculeaz ca
S)t
i
* & )1"d
i
#n
i
* + )1"d
i"1
#n
i"1
* +...... + )1 " d
1
#n
1
*.
,. O observa ie cenzurata la momentul t
i
reduce numrul de persoane la risc cu 1, dar nu
modiic probabilitatea de supravie uire cumulativ la momentul t
i
, deoarece di&%.
-. O curba de probabilitate cumulativ de supravie uire S)t
i
*, reprezinta curba de
supravie uire ."/.
Atunci cnd comparam dou sau mai multe curbe de supravie uire , de obicei,
presupunem ca mecanismele care au ca rezultat observatiile cenzurate care apar nu depind de
rupul n cauz, ceea ce inseamna ca cenzurarea este "non"inormativa", adica nu spune
nimic relevant pentru compararea rupurilor. #e e"emplu, ntr-un studiu clinic randomizat, se
presupune c pacien ii sunt la fel de susceptibili de a fi pierduti din urmarire ntr-un rup de
tratament sau in altul. #ac e"ist dezec'ilibre n aceste pierderi, acest lucru poate duce la
diferen e false in supravietuire ntre rupuri i concluzii false n elaborarea concluziilor
analizei.
Calculele pentru curba de supravie uire KM sunt mai u or de e"plicat prin
e"emplu, ca n tabelul urmator %nr. 3&. Buam n considerare un rup de 3: de pacienti
randomizati la un in studierea a dou tratamente A i C, n care rezultatul urmarit este timpul
de supravie uire de la nceperea tratamentului. 7nii pacienti sunt pierduti din urmarire, n
timp ce altii au fost observati doar pentru perioade scurte de timp i astfel, n ambele cazuri,
observa iile sunt cenzurate la momentul analizei. )entru ilustrare acurbei KM, vom combina
datele din ambele rupuri de tratament i le vom ordona %sau mai bine zis le vom clasa& dupa
timpul de supravie uire %coloana *&. Acestea sunt dispuse de la cel mai scurt timp de
supravie uire, de *3 zile, pana la 8:0 de zile, pentru patru pacienti care sunt inca in viata
dupa 8:0 zile i care, prin urmare, au timpul de supravietuire cenzurat notat 8:0D. Curba KM
rezultat este prezentat n fiura urmatoare, din care poate fi vzut c dimensiunile pasului
sunt ineale %cauzate de valorile cenzurate de 88D i 3++D si de cele dou decese la 38+ zile&.
Mai mult, curba nu intersecteaza a"a timpului,deoarece e"ista supravie uitori care la 8:0 de
zile sunt nc n via .
.abelul nr. 3
i
.imp de
supravietuire
ordonat %ti&
Eumar
total de
persoane
la risc
%ni&
Eumar de
evenimente la
momentul ti
%di&
)robabilitate
supravietuire
in ti-3,ti
)robabilitate
cumulativa de
supravietuire
0 0 16 - 1 1
1 21 16 1 0.938 0.938
2 33+ 15 0 1 0.938
3 42 14 1 0.929 0.871
4 55 13 1 0.923 0.804
5 69 12 1 0.917 0.737
6 100+ 11 0 1 0.737
7 130 10 2 0.8 0.59
8 130
9 210 8 1 0.875 0.516
10 250+ 7 0
11 290+ 6 0
12 310+ 5 0
13 365+ 4 0
14 365+
15 365+
16 365+
Fiura 3
Testul Logrank
)entru a compara timpii de supravieuire a dou rupuri, curbele de supravieuire KM pentru fiecare
rup sunt mai intai calculate si apoi comparate folosind testul lo ran!. 1poteza nula, aceea ca nu
e"ista nici o diferenta intre rupuri poate fi e"primata prin afirmatia ca timpii mediani de
supravietuire ai celor doua rupuri sunt eali. Calculele corespunztoare sunt prezentate mai ;os.
Eumele de lo ran!, pentru test apare leat de un alt test statistic care utilizeaza loaritmii sirurilor de
date.
Pasii pentru calcularea testului Logrank de comparare a doua grupuri A si B
Utilizand notatiile din tabelul de mai 0os1
1. 2umarul total de evenimente observate in grupul 3 este O
A
, iar in grupul 4 este O
B
.
2. Sub ipoteza nula, numarul asteptat de evenimente in grupul ce primeste tratamentul 3 la momentul
t
i
este
e
3i
& )d
i
n
3i
*#n
i
.
3. 2umarul asteptat de evenimente nu poate i calculat dincolo de ultimul eveniment )ziua 21% in
e5emplu*.
!. 2umarul total de evenimente asteptate in grupul 3, sub ipoteza nula ca nu e5ista nici o dierenta
intre tratamente, este
6
3
& 7e
3i
.
'. 2umarul asteptat in grupul 4 este
6
4
& 7d
i
8 6
3
.
,. 9alculam
:
2
;ogran<
&)O
3
"6
3
*
2
#6
3
=)O
4
"6
4
*
2
#6
4
>. 3ceasta statistica are o distributie :
2
cu gradele de libertate d & 1, atata vreme cat sunt
comparate doua grupuri.
$"emplu(
i
.imp de
supravietuire
ordonat %ti&
Eumar total
de persoane
la risc %ni&
Eumar de
evenimente
la
momentul ti
%di&
.ratament
Eumar
persoane la risc
in A
Eumar asteptat de
evenimente in A
eAi
+ + 3: 5 +.++

3 *3 3: 3 A 5 +.0+
* 88D 30 + A , +.++
8 6* 36 3 C : +.68
6 00 38 3 A : +.6:
0 :4 3* 3 A 0 +.6*
: 3++D 33 + C 6 +.++
, 38+ 3+ * A 6 +.5+
5 38+ A
4 *3+ 5 3 C * +.*0
3+ *0+D , + C
33 *4+D : + A
3* 83+D 0 + A
38 8:0D 6 + C
36 8:0D C
30 8:0D C
3: 8:0D C
2
A
90, 2
C
9*, $
A
9*.5:, $
C
9,-*.5:96.36
:
2
;ogran<
&)O
3
"6
3
*
2
#6
3
=)O
4
"6
4
*
2
#6
4
&
)'"2.-,*
2
#2.-,=)2"!.1!*
2
#!.1!&2.>1
)entru df93 si )940?, :
2
9+.++84, prin urmare nu respinem ipoteza nula, aceea ca nu e"ista
nici o diferenta intre cele doua rupuri.
Raportul de risc
Asa cum am artat mai devreme, timpul median de supravietuire poate fi un indicator adecvat pentru
datele de supravietuire, atata vreme cat timpul de supravietuire are, de multe ori, o distributie mai
deraba asimetrica. Cu toate acestea, e"ist o problema evidenta daca sunt prezente date cenzurate.
#e e"emplu, daca am inora cenzurarea in timpii de supravietuire din tabelul anterior, putem calcula
timpul median, Me 9 %38+ D *3+& @ * 9 3,+ zile. Cu toate acestea, e"ista doua valori cenzurate sub
acest nivel "median" la 88D si 3++D zile, iar aceste doua observatii au potentialul de a creste valoarea
medfiana i pot, in cele din urma, sa depaseasca estimarea mediana actuala de 3,+ de zile. Avand in
vedere observatiile cenzurate, mediana este estimata calculand mai intai curba de supravietuire KM,
apoi din punctul median al a"ei de supravie uire %supravie uire de 0+?&, urmeaza deplasarea pe
orizontala pana cand curba este intalnita, apoi coborand vertical, pe a"a timpului.
$"emplu( pe un rafic de tipul celui de mai ;os, se observa ca pentru rupul )lacebo %cu linie
punctata&, timpul median de supravietuire este de apro"imativ *3+ zile, dar, pentru rupul cu
tratament, mediana nu poate fi estimata, deoarece curba KM nu intersecteaza linia de 0+?.
>aportul de risc %>>& a fost dezvoltat pentru analiza datelor de supravietuire si este utilizat ca o
masura a supravietuirii relative in dou rupuri.
)rocedura pentru calcularea >> atunci cnd se compar dou rupuri este urmatoarea(
3. /e determina numarul observat de evenimente din fiecare rup, 2
A
si 2
C
.
*. /ub ipoteza ca nu e"ista nici o diferenta intre rupuri in privinta timpilor de supravietuire, se
calculeaza numarul estimat de evenimente din fiecare rup, $
A
si $
C
, folosind testul loran!.
8. >aportul 2
A
@$
A
este rata relativ de evenimente in rupul A. 1n mod similar, 2
C
@$
C
este rata
relativa a mortalitatii in rupul C.
6. >> este raportul dintre aceste rate relative de evenimente, adic
>>9 %2
A
@$
A
&@ %2
C
@$
C
&
Atunci cand nu e"ista nici o diferenta intre cele dou rupuri, adica ipoteza nula este
adevarata, valoarea RR=1. $ste important sa notam ca pentru >>, decesele "asteptate" din fiecare
rup sunt calculate folosind metoda Boran!, descrisa anterior. Aceasta metoda permite lucru cu date
cenzurate, care apare in aproape toate studiile de supravietuire.
$"emplu( #in calculele prezentate pe scurt in subcapitolul anterior, 2
A
90, 2
C
9*, $
A
9*.5:
si $
C
96.36.
>>9%0@*.5:&@%*@6.36&98.:.
Astfel, riscul de deces cu tratamentul A este de aproape patru ori mai mare decat cu
tratamentul C. Curbele de supravituire corespunzatoare sunt prezentate in fiura de mai ;os.
>> ofera o estimare a diferentei de ansamblu dintre curbele de supravietuire. Cu toate
acestea, rezumarea diferentei dintre cele doua curbe de supravietuire in acest mod poate ridica, de
asemenea, probleme.
#e asemenea, se observa ca, dac Me
A
si Me
C
sunt medianele timpilor de supravietuire in
dou rupuri, atunci inversul raportului lor, adic 3@%Me
A
@Me
C
& sau Me
C
@Me
A
, este apro"imativ >>.