Hemogenomiki pristupi zasnovani na metama

Kontrolisanje selektivnosti liganada prema povezanim metama iz iste familije je najbitnija

informacija u ranim fazama otkrivanja leka. Zbog toga postoji sve vee interesovanje za
poreenje svih meta iz iste familije, posebno onih za koje postoji dovoljno strukturnih podataka.
Hemogenomiki pristupi zasnovani na metama mogu se podeliti u dve grupe, u zavisnosti od
toga da li se porede sekvence aminokiselina ili 3-D strukture meta.

Poreenja sekvenci

Pristupi zasnovani na sekvencama koriste se za sve vrste ciljnih familija, pod uslovom da je
mogue uraditi poravnanje viestrukih sekvenci svih meta. Ovakav pristup obino se koristi za
one ciljne familije gde nedostatak visoke rezolucije strukturnih podataka oteava poreenje meta.
Nakon poravnanja svih sekvenci, glavni ostaci koji bi trebalo da mapiraju vezno mesto veine
nepeptidnih liganada mogu se ekstrahovati i povezati u neprekidnu sekvencu od nekoliko
ostataka (Slika 1). Zanimljivo je to to samo nekoliko ostataka jeste znaajno prilikom
poreenja meta unutar familije. Ovo pojednostavljenje omoguava mnogo jednostavniju analizu
osobina koje su odgovorne za selektivno ili dopustivo vezivanje liganada jednostavnim
posmatranjem ostataka.




Poreenja zasnovana na strukturi

Poreenja zasnovana na strukturi su mogua samo za ciljne familije gde postoji dovoljno
dobrih strukturnih obrazaca da omogue homoloko modelovanje drugih povezanih meta.
Obino se porede samo vezna mesta liganada, jer je osnovni cilj takvih poreenja razumevanje
osobina selektivnosti i dopustljivosti povezanih meta poznatih liganada.

Slika 1.
Poreenja meta zasnovana na
sekvencama na primeru ljudskog
adenozin receptora

(a) Selekcija kljunih ostataka i

(b) Klasterizacija prema ouvanju
ostataka.



Hemogenomiki pristupi zasnovani na ligand-meti

Hemijsko oznaavanje veznih mesta meta

Mnogobrojne bioloki oznaene hemijske biblioteke mogu se pretraivati (Tabela 3) u
cilju povezivanja hemijskih prostora za prostore mete i fokusiranje dizajna zasnovanog na
ligandima na ciljne familije. Meutim, sve dok nedostaju informacije o mestu vezivanja, postoji
potencijalni rizik da se porede jedinjenja koja imaju istu metu ali ne i isto mesto vezivanja.Stoga
je vano rigorozno oznaiti proteinske sekvence i/ili mesto vezivanja hemotipom liganada koje
mogu da prepoznaju.

2-D pretrage

Za pretraivanje i predvianje kompleksa protein-ligand, potrebno je postaviti jednostavne
deskriptore i za ligande i za proteine iz baza podataka znanja (Tabela 3-tabela se spominje u
Miljaninom delu) i povezati ih u jedinstveni opis protein-ligand. U bliskoj prolosti je
predloen pristup za deorfanizaciju G protein-vezanih receptora u kojima je otisak prsta
liganda spojen sa otiskom prsta mete baziranom na sekvenci ukoliko je kompleks visokog
afiniteta prijavljen u bazi podataka PDSP (http://pdsp.med.unc.edu/).

3-D pretrage

Jednostavan nain predvianja pretpostavljenih metaliganada jeste spajanje svakog liganda iz
biblioteke jedinjenja sa svakim aktivnim mestom biblioteke mete. Ova strategija je potvrena od
strane nekoliko grupa i dokano je da moe da dobije poznate ligande poznatih meta i predvidi
njihove pogrene mete i stoga neke potencijalne nus pojave.

Zakljuci

Hemogenomiki pristupi racionalnom otkrivanju lekova u ekspanziji su proteklih godina poto
su podaci visoke propusnosti (struktura, afinitet vezivanja i funkcionalni efekti) postali dostupni
i za mete i za ligande od farmaceutskog znaaja. Predloeni su mnogobrojni naini za
povezivanje takvih podataka, a fokus im je ili na ligandima ili na metama. Jasna organizacija i
uvanje podataka neophodni su za poboljanje takve primene i poinju da se pojavljuju
za najinteresantnije ciljne familije (kinaze, G protein-vezane receptore i nuklearne
hormonske receptore). U bliskoj budunosti, ranija i bolja kontrola selektivnosti liganda moe
se predvideti korienjem hemogenomikih podataka. To ne znai da e biti dizajnirani
selektivniji ligandi, ve jednostavno da e posmatrani profil selektivnosti jedinjenja biti
kompatibilan sa terapeutskom upotrebom. Pored toga,moi e se bolje odgovoriti na nove
genomske mete nakon to budu pronaene u prostoru mete i nakon to bude iskoriene srodne
hemijske informacije.

Sukob interesa
Autor tvrdi da nema sukoba interesa.