NANOPARTIKULUMOK BEJUTSA AZ IDEGRENDSZERBE:

A VR-AGY GT SZEREPE
Deli Mria
MTA Szegedi Biolgiai Kutatkzpont
Biofizikai Intzet
Molekulris Neurobiolgiai Csoport
Kls (hmsejtes) gtak
br
lgutak hmja (orr, td)
gasztrointesztinlis felszn
Bels gtak
mhlepny (trofoblasztok)
magzat
vr-here gt(Sertoli sejtek)
hmivarsejtek
Idegrendszer: tbbszrs vdelem
A SZERVEZET GTRENDSZEREI
AZ IDEGRENDSZER GTRENDSZEREI
Vr-agy gt
Vr-likvor gt / choroid plexus
Agyhrtyk
Ependima sejtek
Neuwelt et al., Nature Rev Neurosci., 12: 169, 2011
A VR-AGY GT = AGYI HAJSZLEREK
Agyi mikror hlzat: hossza: 650 km
felszne: 10 - 20 m
2
trfogata: az agy 1 ezrelke!
Mkdse?
A vr s a kzponti idegrendszer kztt dinamikus hatrfellet
funkcionlis egysg
Morfolgiai alap: agyi endotlsejtek kztti szoros kapcsolatok
F szerepei: agyi ionos homeosztzis megteremtse
tpll s a kros anyagoktl mentest funkci
kommunikci idegrendszer s perifria kztt
A VR-AGY GT SZERKEZETE, FOGALMA S SZEREPE
A VR-AGY GT MKDSNEK ELEMEI
TJ
Klcsnhats
Astroglia, pericyta, neuron
Alacsony permeabilits Transzporterek Receptorok
Agyi endotlsejt
Metabolikus gt
TJ: sejtkztti kapcsolatok
VR
AGY
SEJTKZTTI KAPCSOLATOK
KAPU nem engedi t az ionokat, molekulkat s sejteket
magas elektromos ellenlls
KERTS sejtek polaritsa
elvlasztott sejtmembrnokon eltr fehrjk
Agy tpllsa?
Szabad utak
1. Lipid-medilt szabad diffzi koffein, nikotin, etanol, heroin
3. Tpanyagot szllt fehrjk glkz, aminosavak, tejsav
5. Receptor-medilt transzcitzis peptidek, fehrjk: inzulin
Gtolt utak
2. Paracellulris transzport vzoldkony molekulk
4. Efflux transzporterek xenobiotikumok, gygyszerek
6. Adszorptv-medilt transzcitzis plazma fehrjk: albumin
A VR-AGY GT TRANSZPORTTJAI
VR
AGY
TERPIS FELHASZNLS
Diagnosztika (MRI, PET)
Gygyszerek tjuttatsa a vr-agy gton
idegrendszeri betesgek kezelse:
agydaganatok, epilepszia, agyvrzs,
Parkinson-kr, Alzheimer-kr
IDEGRENDSZERI TOXICITS
Krnyezeti nanorszecskk
Terpis nanorszecskk mellkhatsa
A VR-AGY GT S A NANORSZECSKK
TERPIS FELHASZNLS
Diagnosztika (MRI, PET)
Gygyszerek tjuttatsa a vr-agy gton
idegrendszeri betesgek kezelse:
agydaganatok, epilepszia, agyvrzs,
Parkinson-kr, Alzheimer-kr
TERPIS NANORSZECSKK
Yang, Pharm Res, 27, 1759, 2010
VR-AGY GT TRANSZPORTUTAK FELHASZNLSA
NANORSZECSKK CLZOTT TJUTTATSRA
Receptor-medilt transzcitzis Szlltfehrjk
VR
AGY
Molekulris trjai falovak
Immunliposzmk
Vektorok
ellenanyag: inzulin vagy transzferrin receptor
melanotranszferrin (LRP-1)
aprotinin, angiopep-2 (LRP-2)
apolipoprotein E (LDL receptor)
CRM197, mutns diphteria toxin (HB-EGF)
Farmakonok
gnek
peptidek, fehrjk
nvekedsi faktorok (NGF, BDNF)
neurodiagnosztikum
Pardridge 2002 Nat Rev Drug Disc 1: 131-139
NANORSZECSKK CLZOTT TJUTTATSA
A VR-AGY GTON: RECEPTOR-MEDILT TRANSZPORT
Glutation-transzporter a vr-agy gton
(Kannan et al. 1990, 2000.; Zlokovic et al. 1994)
To-BBB (Leiden, Hollandia)
Doxorubicinnal tlttt glutationnal
targetlt pegillt liposzma (2B3-101)
2011- Fzis I/II klinikai vizsglat
agytumorok
NANORSZECSKK CLZOTT TJUTTATSA
A VR-AGY GTON: SZLLTFEHRJK
www.tobbb.com
TERPIS FELHASZNLS
Diagnosztika (MRI, PET)
Gygyszerek tjuttatsa a vr-agy gton
idegrendszeri betegsgek kezelse:
agydaganatok, epilepszia, agyvrzs,
Parkinson-kr, Alzheimer-kr
IDEGRENDSZERI TOXICITS
Krnyezeti nanorszecskk
Terpis nanorszecskk mellkhatsa
A VR-AGY GT S A NANORSZECSKK
Hogyan jutnak be?
MESTERSGES NANORSZECSKK TJA A
LGUTAKBL AZ IDEGRENDSZERBE
Oberdrster, J Internal Med 267, 89, 2009
Hogyan jutnak t a sejteken?
Simk and Mattsson Particle and Fibre Toxicology , 7, 42, 2010
MESTERSGES NANORSZECSKK BEJUTSA SEJTEKBE
Mitl fgg a bejuts?
Mller et al. / Eur J Pharm Biopharm 78, 1, 2011
MESTERSGES NANORSZECSKK BEJUTSA SEJTEKBE
Sejttpus
Nanorszecske mret (s tulajdonsg)
Mller et al. / Eur J Pharm Biopharm 78, 1, 2011
MESTERSGES NANORSZECSKK
CSOPORTOSTS TOXICITS ALAPJN
Nanorszecske mret s tulajdonsg
NANORSZECSKK - IDEGRENDSZERI TOXICITS
Nem biodegradbilis fehrje nanorszecskk
Bondy Int. J. Environ. Res. Public Health, 8, 2200, 2011
Bondy Int. J. Environ. Res. Public Health, 8, 2200, 2011
NANORSZECSKK - IDEGRENDSZERI TOXICITS
Mestersges nanorszecskk
llatksrletek
Fm nanorszecskk (Ag, Cu, Al)
szabad oxign gykk gyullads
Simk and Mattsson Particle and Fibre Toxicology 2010, 7:42
NANORSZECSKK IDEGRENDSZERI TOXICITSA
KOCKZAT BECSLS
Akut expozci: alacsony kockzat
Krnikus expozci: nincs elegend adat
Tovbbi vizsglatok
NANORSZECSKK TOXICITSNAK BECSLSE
Oberdrster, J Internal Med 267, 89, 2009
A VR-AGY GT 3 SEJTTPUSBL LL MODELLJE
Nakagawa s mtsai, Cell Mol Neurobiol., 27: 687-694, 2007
Niwa M, Nakagawa S, Deli MA, WO07072953, 2007
Nakagawa s mtsai, Neurochem Int., 54: 253-263, 2009
Hogyan kszl?
Mikroerek izollsa
Percoll grdiens szeparls
agyi mikror endotlsejtek
Patkny agyszvet

pericitk
asztrocitk
Mikror rteg
SEJTTENYSZETEK AGYI HAJSZLEREKBL
Mire alkalmas?
VR-AGY GT MODELL ALKALMAZSA
MTT festk talakuls
letkpessg mrse
Laktt dehidrogenz felszabaduls
sejtpusztuls mrse
CITOTOXICITSI TESZTEK
Vals idej sejtanalzis
sejtpusztuls kinetikja
Ketts fluoreszcens magfests
l/elpusztult sejtek
IMPEDANCIA MRSEN ALAPUL RENDSZER
RTCA-SP (ACEA Biosciences)
Valsidej sejtanalzis
Jellsmentes
Impedancia mrs
96-lyuk tenysztlemezek aranyelektrdkkal
MIT MR S HOGYAN?
Solly et al. Assay Drug Dev Technol 2004
Scott et al. DDT 2010
MILYEN SEJTVLASZOKAT MIRE LEHET HASZNLNI?
Sejtadhzi
Sejtalak vltozsok
Sejt-sejt kapcsolds
Sejtnvekeds
Sejtszm vltozsok
Toxicits
Sejtkztti kapcsolatok megnylsa
vezikulris nanorszecske
clz ligand: SLC transzporter szubsztrt
tltet: Evans kk-albumin komplex
D3 humn agyi endotlsejtek
valsidej sejtanalzis: dzis- s idfgg toxicits
NANORSZECSKK TOXICITS VIZSGLATA
Kiss Lrnd, egyttmkds: SZTE Gygyszertechnolgiai Intzet
A nanorszecskk idegrendszeri bejutst az agy
gtrendszerei szablyozzk
A vr-agy gt szlltrendszerei segtik a terpis
nanorszecskk clzott agyba juttatst
Az agyi endotlsejt tenyszeteken alapul modellek
alkalmasak a nanorszecskk vr-agy gton val
tjutsnak s sejtes toxicitsnak vizsglatra.
SSZEFOGLALS
Vr-agy gt patholgia s farmakolgia tmacsoport
Grf Ilona
Dr. Veszelka Szilvia
Walter Fruzsina
Sntha Petra
Harazin Andrs
Kiss Lrnd
Bocsik Alexandra
Tth Andrea
Glsser Erik
http://www.szbk.u-szeged.hu/biophys_blood_brain_barrier_pathology_and_pharmacology.php