UVOD

Benzodiazepini su skupina lijekova sa smirujuim i oputajuim uinkom na centralni nervni

sistem. Kao takvi, vrlo su vani u psihijatriji, jer ublaavaju tjeskobu, zabrinutost, uzrujanost,
napetost i nesanicu. Brzo smiruju stresno stanje i u viim dozama, uvode u san.
Benzodiazepini su se kroz dosadanju upotrebu pokazali kao dobri miorelaksansi i
antikonvulzivi u neurologiji, kao anksiolitici u psihijatriji, uz hipnotiko djelovanje u terapiji
izbora za insomniju, a takoer se koriste i u odvikavanju od alkoholne ovisnosti. U irokoj su
primijeni u anesteziologiji kao intravenski anestetici i u drugim klinikim granama.
Openito se dobro podnose, imaju relativno malo nuspojava u odnosu na lijekove slinog
djelovanja, mada se i kod upotrebe benzodiazepina javlja mogunost zlopotrebe, tetnog
djelovanja te intoksikacija. Ne smiju se kombinirati sa alkoholom, barbituratima i triciklikim
antidepresivima.
Najea nuspojava ovih lijekova je neeljena dnevna pospanost, a najproblematinija nuspojava
je ovisnost, koja se moe javiti u mnogih bolesnika tokom hronine upotrebe.










BENZODIAZEPINI


Slika 1. Struktura benzodiazepina


Elektronegativni supstituenti kao to su halogeni elementi pojaavaju aktivnost (F, Cl, Br, NO
2)

U poloajima 1 i 2 mogu se nalaziti kondenzirani heterociklusi kao imidazol ili triazol.

Farmakokinetika benzodiazepina

Benzodiazepini se mogu primijenjivati peroralno ili i.m.
Nakon apsorpcije, maksimalna koncentracija u organizmu se postie nakon 1 do 2 sata.
Oko 70-99% benzodiazepina se vee za proteine plazme.
Metaboliziraju se oksidacijom, redukcijom, demetilacijom i konjugacijom. Poluvrijeme
eliminacije ovisi o samoj strukturi lijeka.



Mehanizam djelovanja

Mehanizam djelovanja svih benzodiazepina u organizmu je isti. Djeluju na taj nain to
pojaavaju djelovanje gama-amino-maslane kiseline (GABA), koja je vaan prirodni
neurotransmiter. Ona prenosi poruku od jednog do drugog neurona koja dovodi do usporavanja
rada modanih elija, to kao rezultat daje osjeaj smirenosti. Tako moemo rei da je GABA
prirodni hipnotik i u naem organizmu stalno prisutno sredstvo za smirenje.
Nain na koji GABA u praksi djeluje jest da na odreenim receptorima s vanjske strane neurona
otvara prolaz negativno nabijenim ionima hlora. Oni tako elektriki nabiju unutranjost neurona,
ime on postaje manje osjetljiv na neke druge neurotransmitere koji bi u normalnim okolnostima
uzrokovali poveanu pobuenost.
Benzodiazepini pojaavaju djelovanje GABA-e omoguujui da poveani broj iona hlora dospije
unutar neurona. Postoji nekoliko podtipova receptora koji su odgovorni za neko od tipinih
djelovanja, naprimjer, sedativno ili anksiolitiko, ali uglavnom svi benzodiazepini djeluju u
razliitim omjerima na svim receptorima te tako svi pojaavaju djelovanje GABA-e u mozgu.


Slika 2.Mehanizam djelovanja GABA-e i benzodiazepina na neuron

BENZODIAZEPINI SA KARBONILNOM GRUPOM U C2

Uvoenjem karbonilne grupe u poloaj C2 hemijske osobine molekula se znaajno mijenjaju u
odnosu na benzodiazepine koji ne sadre karbonilnu grupu. Ova grupa benzodiazepina
predstavlja laktame koji se po polarnosti, elektron-akceptorskim osobinama i stabilnosti bitno
razlikuju od prethodne grupe benzodiazepina. Oni lake podlijeu hidrolitikim reakcijama i
fotosenzitivni su. Predstavnici ove grupe su: diazepam, nordazepam, bromazepam.
1

Diazepam se oznaava kao 7-hlor-1,3-dihidro-1-metil-5-fenil-2H-1,4-benzodiazepin-2-on.

Slika 3.Diazepam

Diazepam je benzodiazepinski anksiolitik, irokog spektra djelovanja. Efikasno otklanja
anksioznost i napetost, regulie autonomne funkcije, djeluje hipno-sedativno, miorelaksantno i
antikonvulzivno.
2






1
Radulovi D., Vladimirov S.; Farmaceutska hemija I dio, Beograd 2005., 175
2
http://www.healthbosnia.com/lijeci/diazepam.htm
SINTEZA DIAZEPAMA

U prvobitnoj sintezi diazepama polazna supstanca jeste 6-hlor-2-hlordiazepoksid-3-N-oksid,
koji kondenzacijom sa metilaminom daje hlordiazepoksid. Od njega u kiseloj sredini nastaje N-
demetidiazepam N-oksid. U baznoj sredini direktno nastaje nordazepam N-oksid. U zavrnoj fazi
se vri N-metilovanje i redukcija N-oksida.


Slika 4. Sinteza diazepama
3








3
Radulovi D., Vladimirov S.; Farmaceutskahemija I dio, Beograd 2005.,176
Nordazepam


Slika 5. Nordazepam
4

Nordazepam je N-demetildiazepam. Neto je manje lipofilan u odnosu na diazepam, ali ima
dugo bioloko poluvrijeme eliminacije.
5


Bromazepam je dugodjelujui benzodiazepin, koji se dobro apsorbuje nakon per os primjene.
Polarniji je od nordazepama i ima baznije osobine.
6
U veim dozama izaziva sedativno i
miino-relaksirajue djelovanje.


4
Slika5:https://www.google.ba/search?q=nordazepam&newwindow=1&source=lnms&tbm=isch&sa=X&ei=Y4obU_
cD8voywOslIJY&ved=0CAkQ_AUoAQ&biw=1024&bih=640#facrc=_&imgdii=_&imgrc=Ugh6HYQURQ_oDM%253A%
3BlCfL1QCSbf8znM%3Bhttp%253A%252F%252Fwww.pherobase.com%252Fpherobase%252Fgif%252Fnordazepam
.GIF%3Bhttp%253A%252F%252Fwww.pherobase.com%252Fdatabase%252Fkovats%252Fkovats-detail-
nordazepam.php%3B450%3B206
5
Radulovi D., Vladimirov S.; Farmaceutska hemija I dio, Beograd 2005.,175
6
Radulovi D., Vladimirov S.; Farmaceutska hemija I dio, Beograd 2005.,175

Slika 6.Bromazepam
7


BENZODIAZEPINI BEZ KARBONILNE GRUPE U C2

Hlordiazepoksid je 7-hlor-N-metil-5-fenil-3H-1,4-benzodiazepin-2-amin 4-oksid.

slika 7. Hlordiazepoksid
Baznih je osobina, a u upotrebi je so hidrohlorid. Ciklus benzodiazepina gotovo je planaran. Za
hlordiazepoksid je karakteristino da je pravi benzodiazepin koji je uveden kao anksiolitik. Kada
je rije o biotransformaciji hlordiazepoksida, ona se preteno odvija u okviru reakcija oksidacije

7
Slika6:https://www.google.ba/search?q=bromazepam&newwindow=1&source=lnms&tbm=isch&sa=X&ei=EI4bU_
DqNOil4gSr04HwCg&ved=0CAkQ_AUoAQ&biw=1024&bih=640#facrc=_&imgdii=_&imgrc=VEkqMyRUOFNjfM%253
A%3B4WXM5mgQyXON4M%3Bhttp%253A%252F%252Fupload.wikimedia.org%252Fwikipedia%252Fcommons%25
2Fthumb%252Fb%252Fb6%252FBromazepam.svg%252F220px-
Bromazepam.svg.png%3Bhttp%253A%252F%252Fen.wikipedia.org%252Fwiki%252FBromazepam%3B220%3B228
u diazepinskom heterociklusu i benzenovim ciklusima A i C. U tim reakcijama CH oksidacije i
oksidativne dealkilacije heterociklinog sistema primarni metaboliti koji nastaju su aktivni
metaboliti. Reakcijama aromatine oksidacije u benzenovim ciklusima A i C nastaju ostali
primarni metaboliti koji su neaktivni metaboliti. Njihovo izluivanje vri se renalno, a izluuju se
u vidu glukuronida. Klasifikacija reakcije biotransformacije moe se izvriti na sljedei nain:
Reakcijama oksidativne dealkilacije i deaminacije metilamino grupe u poloaju C2, nastaju
primarni aktivni metaboliti: demoksepam i njegov redukcioni proizvod N-demetildiazepam
(nordazepam). Najvaniji meu primarnim metabolitima i ostalim benzodiazepinima jeste
upravo nordazepam. Otvaranje laktamskog ciklusa karakteristino je za demoksepam koji je
nestabilan (laktamski N-oksid) te pored redukcije oksida, hidrolitikim cijepanjem se laktamski
prsten otvara. Farmakokinetiki profil bilo kojeg anksiolitika odreen je masenim udjelom
aktivnog metabolita N-demetildiazepama.
Reakcijom CH-oksidacije u poloaju C3 nastaje aktivni metabolit oksozepam. On biva izluen
kao glukuronid.
Reakcijom aromatine CH oksidacije, u poloaju C'4 i C9 kao neaktivni metaboliti se dobijaju
derivati fenola. Izluivanje se vri renalnim putem.

Medazepam je derivat djelimino hidriranog 1,4-benzodiazepina. Hemijski naziv mu je 7-hlor-
2,3 dihloro-1-metil-5-fenil-1H-1,4-benzodiazepin.

Slika 8. Medazepam
Baznih je osobina, a u terapiji se koristi so hidrohlorid. Primarni metaboliti medazepama su
aktivni lipofilni metaboliti. Oni uslovljavaju dugotrajnu anksiolitiku aktivnost sa biolokim
poluvremenom eliminacije preko 40 sati.
Biotransformacijom medazepama koja se odvija oksidacijom poloaja C2 (-oksidacija), dobija
se hidroksi derivat (sekundarni alkohol), koji se dalje oksidie do diazepama.
Primarni metaboliti medazepama su aktivni (2-hidroksimedazepam i diazepam). Diazepam u
nizu reakcija biotransformacije daje druge aktivne metabolite (nordazepam i oksazepam).

TRICIKLINI I TIENOBENZODIAZEPINI

Midazolam je 8-hlor-6-(2-fluorofenil)-1-metil-4H-imidazol [1,5-][1,4] benzodiazepin.
Kratkog je djelovanja.


Slika 9. Midazolam
Metil grupa u poloaju Cl se oksidie do manje aktivnog primarnog alkohola u toku
biotransformacije midazolama i drugih s-triazinskih benzodiazepina.
Azot u poloaju N2 moe da se protonuje. Koristi se so maleat i hidrohlorid.
Ako se daje per os djeluje sedativno- koristi se u sluajevima teke i hronine nesanice, a
pareneralna primjena je znaajna za uvoenje u anesteziju.
8
Karakteristika je da kod njega
normalan san nije toliko oeteen za razliku od uobiajenih hipnotika. Kao i veina hipnotika
postoji velika vjerovatnost razvoja ovisnosti.
Loprazolam je(Z)-6-(2-hlorfenil)-2,4-dihidro-2-[4-metil-1-piperazinil)metilen]-8-nitro-1H-
imidazol[1,2-a][1,4]benzodiazepin-1-on.
9


8
Radulovi D., Vladimirov S.; Farmaceutska hemija I dio, Beograd 2005.,183
9
Radulovi D., Vladimirov S.; Farmaceutska hemija I dio, Beograd 2005.,184
N
N
F
N
Cl

Slika 10.Loprazolam
Posjeduje bazne osobine, gradi stabilnu so metansulfonat. U terapiji se koristi kao sedativ i
hipnotik.

Alprazolam je 8-hlor-1-metil-6-fenil-4H-[1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepin.
10


Slika 11.Alprazolam
U vrstom stanju pokazuje polimorfizam. Okidacijom metil grupe C1 dobijen je aktivan
metabolit koji ima oko jednu polovinu aktivnosti alprazolama.
Alprazolam se koristi za lijeenje anksioznih poremeaja, paninih poremeaja i depresijom
uzrokovane anksioznosti. Djeluje kao anksiolitik, sedativ, hipnotik, miorelaksans, antikonvulziv i
posjeduje amnezijska svojstva, zbog ega se vrlo esto zloupotrebljava. Alprazolam ima brzi

10
Radulovi D., Vladimirov S.; Farmaceutska hemija I dio, Beograd 2005.,184
N
N
Cl
O
2
N
N
N
N CH
3
O
N
N
N
N
Cl
H
2
C
poetak djelovanja i simptomatsko olakanje . Devedeset posto vrnog uinka postie se unutar
prvog sata nakon uzimanja.
11

U hroninom kontaktu sa koom i epitelom disajnih puteva dovodi do reakcije preosjetljivosti i
fotosenzibilizacije.
Oksazolam je noviji triciklini benzodiazepin koji ne sadri dvogubu vezu u poloaju N4-C5.
Hemijski se oznaava kao 10-hlor-2,3,7,11b-tetrahidro-2-metil-11b-feniloksazolo[3,2-
d][1,4]benzodiazepin-6(5H)-on.

Slika 12.Oksazolam
Ovaj anksiolitik je slian diazepamu prema duini dejstva. U toku biotransformacije metil grupa
u poloaju C2 se oksidie.
U ovu grupu triciklinih benzodiazepina spada i ketazolam koji je 11-hlor-8,12b-dihidro-2,8-
dimetil-12b-fenil-4H-[1,3]oksazino[3,2-d][1,4]benzodiazepin-4,7(6H)-dion.
Tienobenzodiazepni sadre 2-supstituisani tiofen umesto benzenovog prstena.







11
www.drugs.com/alprazolam.html
N
N
O
CH
3
O
Cl
H
Klotiazepam je predstavnik tienobenzodiazepina. Hemijski se oznaava kao 5-(2-hlorfenil)-7-
etil-1,3-dihidro-1-metil-2H-tieno[2,3-e]-1,4-diazepin-2-on.
12


Slika 13.Klotiazepam












12
Radulovi D., Vladimirov S.; Farmaceutska hemija I dio, Beograd 2005.,185
N
N
S
Cl
H
2
C
H
2
C
O

ZAKLJUAK

Bez obzira na njihovu iroku primijenu, primarna indikacija za upotrebu benzodiazepina i dalje
ostaju anksiozni poremeaji, i to ponajprije opti anksiozni poremeaj i panini poremeaj.
Anksiolitiko djelovanje se ogleda u suzbijanju anksioznosti, odnosno psihike napetosti uz vrlo
malo pospanosti.
Za razvoj njihovog potpunog djelovanja potrebno je nekoliko sedmica, Zbog toga,
benzodiazepine treba primjenjivati vrlo racionalno odnosno, treba ih propisivati samo onda kada
je to indcirano, i davati to je mogue niu dozu u to kraem vremenu.
Terapija anksioznih stanja ne bi trebala trajati due od 4 sedmice u kontinuitetu, a terapija za
insomniju treba biti povremena.

.