Metabolism proteic

Digestia si absorbtia proteinelor

Digestia proteinelor ncepe n stomac sub
aciunea enzimelor proteolitice i se termin la
nivelul intestinului unde aminaocizii rezultati se
absorb prin mucoasa intestinala .
Enzimele ce hidrolizeaz proteinele (proteolitice)
sunt sintetizate ca precursori inactivi numii
zimogeni, mult mai mari dect enzimele active
care sunt scindati in lumenul intestinal la
molecule mai mici active.
Enzimele proteolitice sunt: endopeptidaze
(scindeaaza catena la interior) si exopeptidaze
(scindeaza aminoacizii N si C terminali)
Digestia proteinelor la nivelul
stomacului

Actiunea aciditatii sucului gastric ce
denatureaza proteinele devenind accesibile
atacului enzimatic al endopeptidazelor
Pepsina secretata de mucoasa gastrica
acioneaz optim la pH=2, ca o
endopeptidaz care atac specific legturile
peptidice din lanul proteic la care particip
n special aminoacizi aromatici (Phe si Tyr)
i n mai mic msur metionina i leucina.
n urma aciunii endopeptidazei se formeaz
fragmente proteice mici. Este secretata sub
forma inactiva de pepsinogen
Gastricsina (pepsina C) se formeaz
alturi de pepsin prin activarea
pepsinogenului ntr-un mod diferit, pH-ul
optim de aciune al gastricsinei este
aproximativ 3. Din acest motiv gastricsina
acioneaz predominant la sugari unde sucul
gastric are o aciditate ceva mai mare.


Digestia proteinelor
hrana
stomac
pancreas
Intestin
subtire
sange
Celule epiteliale intestinale
Chimozina (labfermentul) este prezent doar n sucul gastric al sugarului
i are funcia principal de coagulare a laptelui, favoriznd astfel aciunea
pepsinei.
Digestia proteinelor la nivelul intestinului
Coninutul gastric este deversat n intestin unde continu digestia nceput
n stomac sub aciunea sucului pancreatic, secretat de pancreasul
exocrin.
La acest nivel bicarbonatul inactiveaz zimogenii din sucul gastric ce
ajung n intestin odat cu alimentele.
Enzimele sucului pancreatic: sunt secretate sub forma inactiva de
zimogeni:tripsinogen, chimotripsinogen, proelastaz i
procarboxipeptidaz.
Sunt activate prin scindarea unui peptid N terminal de catre enterokinaze si
autocatalitic
Tripsina (tripsinogen) este o endopeptidaza scindeaz chimotripsinogenul
la chimotripsin, proelastaza la elastaz i procarboxipeptidaza la
carboxipeptidaz, actionand la nivelul gruparilor carboxil ale aminoacizilor
bazici.


Chimotripsina este o endopeptidaz care asigur scindarea
legturilor peptidice la care particip cu gruparea carboxil,
fenilalanina, tirozina i triptofanul.
Elastaza este o endopeptidaz ce hidrolizeaz elastina i alte
proteine la nivelul legturilor peptidice la care particip aminoacizi
cu caracater hidrofob.
Carboxipeptidaza este o exopeptidaz ce ndeprteaz aminoacizii
de la captul carboxi terminal al lanului peptidic. Exista dou tipuri
de carboxipeptidaz, A care scindeaz preferenial aminoacizii cu
caracter hidrofob, i carboxipeptidaza B ce scindeaz aminoacizii cu
caracter bazic.
Ultima etap a digestiei proteinelor const n aciunea
exopeptidazelor secretate la nivelul marginii n perie a
enterocitelor
Aminopeptidaza este o exopeptidaz ce scindeaz specific
aminoacizii de la nivelul capetelor N-terminale ale peptidelor,
Dipeptidazele asigur ruperea ultimelor legturi peptidice.
Absorbia aminoacizilor are loc la nivelul intestinului subtire, din
lumenul intestinal se realizeaz cu ajutorul unor translocaze,
proteine de transport semispecifice Na+ dependente. Acestea
transport cosimport Na i aminoacizii din lumenul intestinal n
interiorul enterocitelor.
Na+ este scos din celul n lumenul intestinal cu ajutorul pompei
de Na-K. Aminoacizii ies din celul n sistemul port hepatic prin
difuzie facilitat.
Prin absorbtie aminoacizii trec in vena porta, la ficat si in circulatia
sistemica, de la acest nivel fiind captati si utilizati in diverse
scopuri precum:
1. Sinteza peptidelor si proteinelor proces majoritar si prioritar
2. Sinteza de compusi neproteici: hemoglobina, nucleotide purinice
si pirimidinice, amine biogene
3. Au rol de coenzime
4. Secundar reprezinta substrat energetic.
5. Intervin in apararea imunitara
Se cunosc 6 transportori diferiti ai
aminoacizilor la nivelul marginii in perie
Un transportor are specificitate pentru
anumii aminoacizi: exist un transportor
pentru aminoacizi neutri, altul pentru prolin
i hidroxiprolin, aminoacizii cu caracter
acid i cei cu caracter bazic prezint
transportori specifici.
Pe lng aceti transportori simport cu Na,
unii aminoacizi pot fi transportai prin
membrana bazal prin difuzie facilitat.
Dup mas , aminoacizii eliberai prin digestie trec din intestin n vena
port hepatic i ajung la ficat, unde sunt utilizai pentru sinteza
proteinelor n ficat n special albumina, excesul de aminoacizi este
convertit n glucoz sau triacilgliceroli.
Glucoza produs din aminoacizii din diet este stocat sub form de
glicogen sau eliberat n snge dac nivelul acesteia o cere.
Aminoacizii trec n snge i ajung n celulele altor esuturi unde sunt
convertii n proteine.
Dupa masa
snge
Proteine din diet
Intestin
Ficat
Celule
n repaus alimentar, predomin procesele catabolice. Aminoacizii din
proteinele musculare sunt eliberai, unii dintre ei intrnd direct n snge,
alii sunt convertii la alanin i glutamin care ulterior sunt eliberai n
circulaie. Alanina este produs i din glucoz.

Repaus alimentar
Muschi
Rinichi
Ficat Intestin
La nivelul rinichiului glutamina elibereaz amoniacul n urin
transformndu-se n alanin i serin. La nivelul enterocitelor
glutamina este convertit la alanin.
Alanina (aminoacidul glucogenic major) i ali aminoacizi ajung la
ficat, aici azotul este convertit n uree i eliminat pe care renal,
atomii de carbon fiind convertii n glucoz i corpi cetonici, ce
sunt oxidai de ctre diferite esuturi n vederea obinerii energiei.

Organismul uman menine un fond comun de aminoacizi n snge
chiar n absena ingestiei de proteine. Dinamica fondului de
aminoacizi const n concurena proceselor prin care ei se obin i a
celor prin care se consum sau se ndeprteaz (turnover-ul
proteinelor).
O persoan sntoas bine hrnit, introduce n organism prin diet
100 g de proteine, degradarea proteinelor este de aproximativ 300-
600g/zi.
Turnover-ul continuu al proteinelor n organism asigur aminoacizii
necesari sintezei altor compui proteici necesari (ex. anticorpi),
permind totodat schimbul cantitativ al diferitelor proteine
sintetizate n tesuturi ca rspuns la schimbrile fiziologice ale
organismului.
Din fondul comun fiecare
celul i procur
aminoacizii necesari.
Principala utilizare a
aminoacizilor fiind sinteza
unor noi proteine.
Aminoacizii reprezint
precursori n sinteza
unor compui cu funcii
fiziologice eseniale
precum: nucelotide
purinice i pirimidinice,
hem, neurotransmitori,
hormoni i ali compui
azotai funcionali.
Unii dintre aceti compui
sunt degradai la comui
azotai ce se elimin prin
urin i nu se ntorc n
fondul metabolic comun al
aminoacizilor.
Balanta azotata
Balanta azotului n organism const n raportul dintre cantitatea de
azot ingerat sub form de proteine sau ali compui cu azot i
cantitatea de azot excretat prin urin sub form de amoniac i
uree, la care se adaug azotul excretat prin fecale i piele.
La un individ normal aportul compenseaz pierderile, balana fiind
echilibrat. Ea devine negativ dac N ingerat N excretat (n
inaniie, boli infecioase, hemoragii, traumatisme) i pozitiv dac N
ingerat N excretat (caracteristic organismelor n cretere, n
sarcin).
Cunoaterea balanei azotului are mare valoare n stabilirea
necesarului zilnic de proteine din hran.
Catabolismul aminoacizilor. Cai
comune de degradare
Decarboxilarea aminoacizilor reprezint o cale de degradare a
acestora prin care se formeaz amine biogene cu importante roluri
biologice n organism (neurotransmitori, hormoni), precum i amine
structurale (ce particip la sinteza poliaminelor, hemului i
sfingolipidelor). Piridoxalfosfat dependenta (PLP)
Decarboxilarea acidului glutamic formeaz GABA (acid
aminobutiric)
GABA reprezint principalul neurotransmitor inhibitor la nivelul SNC,
alterarea funciei lui fiind implicat n multe boli neurologice i
psihiatrice.
GABA este reciclat la
nivelul sistemului nervos
printr-o serie de reacii ce
alctuiesc GABA unt, ce
conserv glutamatul i
GABA.
Prin decarboxilarea histidinei se formeaz histamin printr-o
reacie catalizat de histidin decarboxilaz. Histamina ndeplinete
n organism multiple funcii: vasodilatator, bronhoconstrictor,
stimuleaz secreia HCl, la nivelul creierului are rol de
neurotransmitor.
Ornitina, intermediar al ciclului ureogenetic, prin decarboxilare
formeaz putresceina (amina biogena), ce intervine n reglarea ADN
i reglarea biosintezei proteice.
Aminoacizii aromatici prin decarboxilare formeaz compui ce
ndeplinesc rolul de neurotransmitori i/sau hormoni: serotonina
este format prin decarboxilarea triptofanului, catecolaminele,
dopamina, norepinefrina i epinefrina sunt sintetizai din tirozin.
Dezaminarea oxidativ a aminoacizilor (transaminare)

Reprezint prima etap n degradarea
aminoacizilor i const n dezaminarea lor,
proces major de nlturare a azotului din
structura aminoacizilor.
Gruparea amino este transferat de pe un
aminoacid pe un -cetoacid (piruvic,
oxalilacetic sau -cetoglutaric) cu formarea -
cetoacidului corespunztor.

Reaciile de transaminare sunt reversibile,
enzimele ce catalizeaz aceste reacii se
numesc transaminaze sau aminotransferaze
i au drept cofactor piridoxalfosfatul (PALPO).
Datorit reversibilitii reaciilor de
transaminare, organismul poate
ndeprta azotul din structura
aminoacizilor sau poate transfera
azotul unui cetoacid cu formarea
aminoacizilor corespunztori, fiind
implicate att n sinteza ct i n
degradarea aminoacizilor.
aspartat aminotransferaz
(ASAT/GOT):
Metabolismul amoniacului. Surse de amoniac
Sursa principala de amoniac este dezaminare oxidativ a aminoacizilor.
Prin oxidarea aminelor, hidroliza ureei (catalizat de ureaz) i
degradarea sub aciunea florei microbiene a resturilor de proteine din
intestin rezult cantiti suplimentare de amoniac sau ioni amoniu (NH4+).
Cele dou forme ale azotului sunt interconvertibile, ionul amoniu poate ceda
protoni formnd amoniac
Dezaminarea nucleotidelor purinice i pirimidinice reprezint o alt
surs de amoniac n organism. Toate reaciile sunt ireversibile cu exceptia
celei catalizat de glutamatdehidrogenaz.
O sursa secundara de amoniac este reprezentata de glutamina. Reacia
catalizat de glutaminaz este important la nivelul rinichiului, unde
amoniacul rezultat prin hidroliza glutaminei, neutralizeaz compuii
cu caracter acid i menajeaz rezervele alcaline, n special ionii de
Na+ i K+.
Surse de amoniac
Rolul glutamatului n producerea ureei

Ciclul ureogenetic
Forma major de excreie a amoniacului din organism este
reprezentat de uree, compus solubil n ap, uor de eliminat pe
cale renal.
Amoniacul este un compus toxic n special pentru creier i sistemul
nervos central, de aceea el este transformat la nivelul ficatului n
uree. Procesul de transformare se numeste ciclul ureogenetic,
proces complex ce se desfoar cu o eficien crescut.
Ciclul ureogenetic a fost descris n 1932 de ctre Hans Krebs i
studentul su, Kurt Henseleit, bazat pe observaiile de laborator
Acestia au descris un proces ciclic localizat la nivelul ficatului ce se
desfasoara in 5 etape catalizate de enzime diferite.
Primele 2 etape au loc in mitocondrie, urmatoarele 3 etape se
desfasoara in citosol.
n prima etap a ciclului ureogenetic, amoniacul reactioneaz cu
CO2 formnd carbamilfosfatul, reacie catalizat de carbamilfosfat
sintetaza I. Reacia are loc n mitocondria hepatocitelor, cu consum
de ATP.
Carbamilfosfatsintaza I exist doar n mitocondrie,
carbamilfosfatsintaza II este localizat n citosol i formeaz
carbamilfosfatul necesar sintezei pirimidinice, prelund gruparea
amino de la glutamin.
2. Carbamilfosfatul reacioneaz cu ornitina formnd citrulina,
reacie ce are loc n mitocondrie i este catalizat de
ornitintranscarbamilaz (OCT).
Ornitina este un aminoacid care nu poate fi ncorporat n sinteza
proteinelor deoarece nu exist un codon care s codifice acest
aminoacid.
3. Citrulina iese din mitocondrie n citosol, unde reacioneaz cu acidul
aspartic, a doua surs de atomi de azot n ciclul ureogenetic. Se
formeaz argininosuccinat, printr-o reacie catalizat de
argininosuccinat sintaz, reacie ce decurge cu consum de ATP.
Acidul aspartic provine din reacia de transaminare a acidului
oxalilacetic.


4. Argininsuccinatul este clivat de ctre argininosuccinaz n fumarat
i arginin. Fumaratul este convertit la malat i utilizat n sinteza
glucozei pe calea gluconeogenetic sau regenereaz oxaloacetatul
n ciclul Krebs. Oxaloacetatul este transaminat i formeaz acidul
aspartic ce introduce azotul n ciclul ureogenetic fiins apoi reciclat la
aspartat.
Arginina ce conine azotul provenit din aspartat i amoniac este clivat
de ctre arginaz rezultnd uree i regenernd ornitina. Ureea este
produs din gruparea guanido a argininei (gruparea lateral), portiunea
argininei provenit de la ornitina original, reface ornitina.

Reglarea ciclului ureogenetic
Ficatul are o mare capacitate de a converti amoniacul rezultat n
special din degradarea proteinelor, n uree. Se previne astfel,
acumularea acestuia n organism. n general ciclul ureei este
reglat de ctre disponibilitatea de substrate. Atunci cnd n
organism exist o rat crescut de producie a amoniacului, ciclul
ureogenetic se desfoar cu o vitez crescut.

Reglarea prin disponibilitatea substratelor, este caracteristic
proceselor, precum ciclul ureogenetic, ce elimin compuii toxici
din organism. Acest mecanism de reglare este asemntor
mecanismelor de reglare de tip feed-forward (reglarea prin
produs anterior) spre deosebire de reglarea prin produs final
feed-back caracteristic majoritii proceselor din organism din
care rezult compui funcionali. Capacitatea dietei bogate n
proteine de a mri viteza de funcionare a ciclului ureogenetic se
datoreaza acestui mecanism
Activarea allosteric a carbamilfosfat sintetazei I de ctre N-
acetilglutamat, care este sintetizat n mod special n vederea activrii acestei
enzime, alte roluri n organism fiind necunoscute.


O alt cale de reglare este reprezentat de inducia/represia
enzimelor ciclului ureogenetic. Inducia enzimelor ciclului
ureogenetic are loc ca rspuns la situaiile ce necesit un
metabolism proteic crescut: diet cu un coninut ridicat n
proteine sau foame prelungit.
n ambele situaii, scheletul de atomi de carbon din structura
aminoacizilor este convertit la glucoz, iar azotul este transformat
n uree.

Ciclul ureogenetic in infometare
Aminoacizii constitueni ai proteinelor musculare, reprezint sursa
major de atomi de carbon din gluconeogenez,
Pe masura ce scheletul de atomi de carbon este transformat in
glucoza, gruparea amino intra in ureogeneza de aceea excreia
urinar de uree este crescut n aceast stare.
Totodata la nivelul ficatului este stimulata cetogeneza
In aceasta situatie creierul, organ glucodependent utilizeaza corpii
cetonici in vederea obtinerii de energie
Scderea sintezei de glucoz din aminoacizi este nsoit de
scderea sintezei de uree.
ore
Alanina reprezint aminoacidul glucogenic major, este sintetizat n
esuturile periferice i are rol de carrier al gruprilor azotate. Pentru a
genera un mol de glucoz sunt necesari doi moli de alanin. Amoniacul
rezultat n urma degradrii celor doi moli de alanina este convertit ntr-
un mol de uree.

Patobiochimie
Sindroame de malabsorbtie a aminoacizilor:
sunt de natur ereditar, rezult din mutaii genetice,
realizeaza tablouri clinice particulare si sunt definite prin
perturbri ale transportului epitelial al aminoacizilor.
Sindromul Kwashiorkor boal cauzat de deficiena
proteic din diet (ntlnit n special n arile
subdezvoltate). Copiii cu acest sindrom prezint
oboseal muscular, i scaderea concentraiei
proteinelor plasmatice, n special a albuminei, rezultatul
fiind o cretere a lichidului interstiial cu apariia
edemelor i a distensiei abdominale.

Boala Hartnup este o boal cu transmitere autozomal-
recesiv produs prin tulburarea transportului
aminoacizilor neutrii la nivelul epiteliului intestinal i
tubilor renali. Tabloul clinic cuprinde:
manifestri cutanate rash pelagroid prin deficien de
nicotinamid datorat malabsorbiei triptofanului
manifestri neurologice episoade de ataxie
cerebeloas, tremurturi, hipotonie muscular;
manifestri psihiatrice asemanatoare celor pelagroide:
instabilitate emoional, halucinaii, accese colerice,
delir.
Un semn constant al bolii este aminoaciduria. Excreia
metaboliilor bacterieni ai triptofanului (indol, triptamin,
acid indolil 3-acetic, acid indolil 3-propionic)
Cistinuria este o boal cu transmitere autozomal-
recesiv, frecvent la brbai, produs prin tulburarea
transportului epitelial al aminoacizilor dibazici (lizin,
ornitin, arginin) i a cistinei la nivelul enterocitului i a
celulelor tubulare renale.
Subiecii devin simptomatici n decadele a 2-a i a 3-a de
via, manifestrile clinice se datoreaz litiazei urinare
cistinice (datorat insolubilitii cistinei) i complicaiilor
sale (obstrucii, infecii urinare, insuficiena renal
cronic).
Malabsorbia triptofanului se datoreaza tulburrii
transportului epitelial al triptofanului. (boala scutecelor
albastre).
Boli cauzate de defecte n metabolizarea amoniacului
sunt boli congenitale datorate defectelor n sinteza
enzimelor ciclului ureogenetic (carbamilfosfatsintetaza si
ornitin-carbamiltransferaz) avnd drept consecin
acumularea acestuia n snge i esuturi cu consecine
multiple (hiperamoniemie). esuturile consum cantiti
mari de -cetoglutarat, intensitatea ciclului Krebs scade,
deci scade producia de ATP.

Aceste deficite pot fi ameliorate printr-un regim alimentar
srac n proteine i prin adaosul unor -acetoacizi ce vor
ncorpora amoniacul n aminoacizi ce vor fi utilizai
pentru sinteza proteic, scznd astfel concentraia
acestuia n snge.

Deficitul de argininsuccinatsintetaz este caracteristic
citrulinuriei, deficitul de argininsuccinatliaz
caracterizeaz acidemia argininosuccinic iar
hiperargininemia este datorat deficitului de arginaz.
Copiii care prezint deficiene ale enzimelor ciclului
ureogenetic nu supravieuiesc perioadei neonatale.
Biosinteza si catabolismul aminoacizilor
n organismul uman, 20 de aminoacizi sunt codificai
genetic, numai acetia putnd fi ncorporai n proteine.
Fiecare dintre cei 20 de aminoacizi avnd structur
unic, prezint i ci diferite de metabolizare. Dintre
acetia doar 11 aminoacizi pot fi sintetizai n
organism, ceilali 9 sunt aminoacizi eseniali ce sunt
introdui n organism prin diet.
Dintre aminoacizii neeseniali , 10 sunt sintetizai n
organism avnd drept precursor glucoza pe calea
intermediarilor ciclului Krebs i glicolizei, i o surs
de azot (amoniac rezultat din degradarea compuilor cu
azot i cel absorbit din intestin).
Sinteza aminoacizilor neesentiali
Aminoacizi derivati de la intermediari ai
glicolizei
Serina are drept
precursor intermediarul
glicolizei, 3-
fosfoglicerat.
Calea major de degradare a
serinei este reprezentat de
transaminarea acesteia la
hidroxipiruvat, acesta este
redus i apoi fosforilat la 2-
fosfoglicerat, intermediar al
glicolizei. 2-fosfogliceratul
este transformat n
fosfoenolpiruvat i apoi n
piruvat.
Nivelul serinei este meninut deoarece serina determin
represia () 3- fosfogliceratdehidrogenazei i inhibiia ()
fosfoserinfosfataza.
Glicina este produsa din serin printr-o reacie reversibil ce
necesit tetrahidrofolat.
Aminoacizi derivati de la intermediari ai
glicolizei
tetrahidrofolat
N
5
,N
10
-
Methilene
tetrahidrofolat
Glicina este un aminoacid implicat intr-o serie de ci anabolice: sinteza hemului, a
glutationului, creatinei, bazelor purinice i srurilor biliare.
Glicina poate fi degradat pe dou ci majore n organismul uman:
Transformarea glicinei n serin sun aciunea serinhidroximetiltransferazei,
serina este transformat apoi n piruvat;
Glicina este convertit la glioxilat sub aciunea unei oxidaze ce este oxidat
mai departe fie la oxaloacetat fie la CO2 i H2O.
Aminoacizi derivati de la intermediari ai glicolizei
Cisteina este sintetizat avnd
drept precursori serina (cu
scheletul de atomi de carbon i
azot), sulful provine din
metionin (aminoacid esenial).
Catabolismul serinei consta in
conversia atomilor de carbon la
piruvat iar sulful este convertit
la sulfate si excretat prin urina
Aminoacizi derivai din -cetoglutarat:

glutamatul se sintetizeaz din -cetoglutarat prin
transaminare sau prin reacia catalizat de
glutamatdehidrogenaz, reacii reversibile ce permit
catabolismul glutamatului prin parcurgerea n sens
invers a acelorai ci.
n ficat -cetoglutaratul formeaz malat care pe
calea gluconeogenezei formeaz glucoz.
Glutamatul servete drept precursor n sinteza altor
aminoacizi precum glutamina, prolina i arginina.
O alt funcie important este aceea de precursor n
sinteza glutationului (ce protejeaz celulele de
stresul oxidativ).
Aminoacizi derivati de la intermediari ai ciclului
krebs
Arginina este sintetizat din glutamat, acesta prin
transaminare formeaz ornitina, intermediar al ciclului
ureogenetic ce prin parcurgerea etapelor acestui ciclu,
formeaz arginina care este scindat ulterior n ornitin
i uree.
Arginina formeaz oxid nitric (NO) i citrulina, prin
reacia catalizat de NO sintaz. NO este un mesager cu
diverse funci n organism: vasodilatatie,
neurotransmitor, particip la ndeprtarea celulelor
tumorale i a paraziilor. NO ptrunde la nivelul celulelor
musculare netede, stimuleaz producia de cGMP prin
stimularea guanilat ciclazei, ceea ce are drept rezultat
relaxare muscular i vasodilataie.
Aminoacizi derivati de la intermediari ai
ciclului krebs
Rolul NO la nivelul celulelor musculare
netede
Acidul aspartic este sintetizat din oxaloacetat prin reactia
de transaminare
Prin degradare scheletul de atomi de carbon formeaza
fumarat: in ciclul ureogenetic aspartatul reactioneaza cu
citratul pentru a forma argininosuccinatul ce este apoi
clivat la arginina si fumarat;
In sinteza nucleotidelor purinice aspartatul rectioneaza
cu IMP pentru a forma un compus ce este apoi scindat la
AMP si fumarat


Aminoacizi derivati de la intermediari ai
ciclului krebs
Fenilalanina este convertita la tirozina printr-o reactie de
hidroxilare.
Tirozina obtinuta din fenilalanina sau din dieta este oxidata formand
acetoacetat si fumarat.
Fumaratul cedeaza atomii de carbon in gluconeogeneza
Metionina este convertita la S-adenozilmetionina ce doneaza
gruparea metil in sinteza homocisteinei. Homocisteina poate forma
metionina printr-o reactie ce necesita FH4 (tetrahidrofolat) si
vitamina B12.
Homocisteina furnizeaza sulful necesar sintezei cisteinei. Atomii de
carbon ai homocisteinei fiind convertiti la succinilCoA. Degradarea
metioninei formeaza succinilCoA, intermediar al ciclului Krebs de la
care se poate sintetiza glucoza.
Aminoacizi derivati de la intermediari ai ciclului
krebs
Triptofanul este oxidat la alanina, acid formic si acetilCoA
Din triptofan se pot obtine NAD si NADP printr-o reactie ce necesita
PALPO, deficienta rezulta in pelagra-like sindrom.
Rolul vitaminei B12, tetrahidrofolatului i S-Adenozilmetioninei
n sinteza i degradarea aminoacizilor, const n transferul unei
uniti ce conine un atom de carbon de la un compus la altul.
Tetrahidrofolatul (derivat din acidul folic) obine gruparea cu un
atom de carbon de la serin, glicin, histidin, formaldehid. Aceste
grupuri cu un atom de carbon atatate la tetrahidrofolat, sunt
cunoscute sub denumirea de rezervor de uniti de carbon.
Unitile de un atom de carbon transportate de tetrahidrofolat sunt
transferate:
pe deoxiuridin monofosfat (dUMP) pentru a forma deoxitimidin
monofosfat (dTMP);
pe glicin pentru a forma serina;
precursorilor bazelor purinice pentru a forma atomii de carbon C2 i
C8 din structura bazelor purinice;
vitaminei B12.
Aminoacizi derivati de la intermediari ai ciclului krebs
Rolul vitaminei B12, tetrahidrofolatului i
S-Adenozilmetioninei
Vitamina B12 este implicat
n dou reacii:
particip la rearanjamentul
gruprii metil din structura
metilmalonilCoA pentru a
forma succinilCoA;
transfer o grupare metil,
de la tetrahidrofolat la
homocistein;
SAM, sintetizat din
metionin i ATP, transferul
gruprii metil unor
precursori din sinteza
creatinei, fosfatidilcolinei,
epinefrinei, melatoninei i
nucleotidelor metilate. Interrelaia dintre FH4, B12 i SAM. - sursele de atomi de carbon (1-5) pentru pool-ul FH4 i depozitele de
carbon (A-D). Cteva reacii specifice ce necesit SAM
Degradarea aminoacizilor. Aminoacizi glucogenici
compui de la care se obine glucoza n ficat: piruvat i intermediari ai ciclului Krebs
(-cetoglutarat, succinil CoA, fumarat i oxaloacetat). Aminoacizii sunt considerai
glucogenici dac atomii lor de carbon pot fi convertii la glucoz:
Aminoacizii cetogenici sunt acei aminoacizi al cror schelet de
atomi de carbon poate fi convertit la acetilCoA sau acetoacetat.
Degradarea aminoacizilor. Aminoacizi glucogenici
Deficite in utilizarea scheletului de atomi de
carbon
Fenilcetonuria se datoreaz n forma clasic unui defect n
sinteza prii proteice a fenil-alaninhidroxilazei, Fenilalanina care se
acumuleaza, este transformat prin transaminare n acid fenilpiruvic
si din acesta se formeaza acid fenilacetic acid fenil-lactic si fenil
acetilglutamin. Acetia sunt compui toxici in special pentru creier,
la nivelul cruia se produc demielinizri ireversibile i leziuni ce
determin idioia fenlipiruvic
Alcaptonuria este datorat unui defect in biosinteza
homogentizatoxidazei, enzim implicat in catabolismul fenilalaninei
i tirozinei. Acidul homogentizic se acumuleaz n snge i este
eliminat prin urin. Dup 30 ani, acumularea cronic a pigmentilor la
nivelul cartilagiilor determin aparitia durerilor articulare artritice.
Urina cu miros de arar este o boal datorat activitii sczute a
complexului multienzimatic al -cetoacid-dehidrogenazei, enzim implicat
in metabolismul aminoacizilor cu caten ramificat (valin, leucin,
izoleucin). Boala este cauzat de acumularea la nivelul creierului a acestor
aminoacizi si a -cetoacizilor corespunztori, cu efecte toxice.
Aciduria metilmalonic este cauzat de deficitul n conversia
metilmalonil-CoA la succinil-CoA. Defectul genetic este localizat la
nivelul sintezei din vitamina B12 a coenzimei implicat n aceast
reacie. Se acumuleaz acil metilmalonic i cetone cu catene lungi,
avnd drept consecin manifestri clinice precum hipotonie,
hepatomegalie, osteoporoz. Formele severe se caracterizeaz prin
com i oc n primele sptamni de via.
Deficite in utilizarea scheletului de atomi de
carbon
Albinismul este o boal ce se datoreaz deficitului de
tirozinhidroxilaz (Cu-dependent), enzim implicat n conversia
tirozinei la melanin (la nivelul melanocitelor. Indivizii cu albinism
prezint absena pigmentului la nivelul tegumentelor, prului i
ochilor, precum i fotosensibilitate.
Hiperoxaluria se caracterizeaz prin excreia urinar a unor
cantiti mari de acid oxalic, nefrolitiaza i insuficien renal. Cauza
este reprezentat de activitatea sczut a enzimei -cetoglutarat-
carboxiligaz implicat in catabolismul glicinei, avnd drept
consecin formarea acidului oxalic ce se depune la nivelul
rinichiului sub forma oxalatului de calciu.
Deficite in utilizarea scheletului de atomi de
carbon
Purine si pirimidine
Sunt baze azotate ce se gasesc in structura
nucleotidelor si acizilor nucleici
Sunt compusi sintetizati in organism avand ca precursori
aminoacizi si formeaza nucleotide
Sinteza majoritatii bazelor azotate si nucleozidelor are
loc in ficat
Acesti compusi sunt apoi transportati prin circulatia
sanguina catre tesuturile periferice
Creierul sintetizeaza si el nucleotide in cantitate
semnificativa
Biosinteza nucleotidelor purinice
Sinteza nucleotidelor
purinice necesit o serie de
materii prime precum: glicin,
acid aspartic, glutamin, CO2 ,
unitai C1-tetrahidrofolat.
n aceast cale de biosintez
nu se formeaz baze purinice
libere ci direct ribonucleotide:
Reacia ce precede debutul a cii de sintez, const n activarea
ribozo-5-fosfatului la 5 fosforibozil -1-pirofosfat (PRPP). Activerea
are loc n prezena ATP, iar ribozo-5-fosfatul provine din glucoza pe
calea pentozofosfailor.
n prima etap a cii de sintez, PRPP reacioneaz cu glutamina,
reacia este catalizat de PRPP glutamil amidotransferaz ce
furnizeaz atomul de azot 9 al inelului purinic. Enzima este inhibat
de trei produi ai cii, inozitolmonofosfat (IMP), adenozinmonofosfat
(AMP) i guanozin monofosfat (GMP). Disponibilitatea de spubstrat
PRPP este determinanul major al ratei de sinteza a acestei reactii.
n etapa a 2a prin condensarea 5 fosforibozilaminei cu glicina, se
introduc atomii de carbon 4 i 5, precum i azotul 7 al inelului
purinic.
n reaciile care urmeaz, carbonul 2 si 8 este furnizat de FH4,
atomul de azot 3 de ctre glutamin, carbonul 6 de ctre CO2,
azotul 1 de ctre aspartat.
Primul nucleotid purinic format este IMP (baza azotata
hipoxantina legata de riboza prin legatura N-glicozidica de la atomul
de azot 9), ce servete ca punct de ramificaie ctre sinteza AMP
sau GMP.
AMP este derivat din IMP prin adiia unei grupri amino provenit de
la acidul aspartic la carbonul 6 al inelului purinic.
GMP este derivat din IMP prin transferul unei grupri amidice de la
glutamin.AMP i GMP pot fi fosforilai la trifosfaii corespunztori
(ATP si GTP) i folosii ca surs de energie pentru celule i
precursori n sinteza ARN.
Catabolismul bazelor purinice
Ci de reutilizare a bazelor purinice (salvage pathway)

n ficat nucleotidele sunt defosforilate la nucleozidele
corespunztoare, unele dintre acestea sunt degradate pn la baze
azotate libere.
Nucleozidele i bazele azotate libere sunt transportate ctre alte
esuturi unde nucleozidele sunt refosforilate la nucleotide iar bazele
azotate libere sunt rencorporate n nucleotide.
Se cunosc dou ci de rencorporare a bazelor purinice n
nucleotide i nucleozide:
1. Condensarea bazei purinice cu PRPP i formarea direct a
ribonucleotidului. Reacia este catalizat de fosforiboziltransferaze
specifice fiecrui nucleotid: APRT pentru adenin, HGPRT
rspunztoare de reciclarea guaninei i hipoxantinei.
2. ncorporarea purinei n nucleotid n dou etape: n prima etap se
formeaz nucleozidul corespunztor, n etapa a 2a nucleozidul este
fosforilat la nucleotid sub aciunea nucleozid fosforilazei.
Biosinteza nucleotidelor pirimidinice
Sinteza nucleotidelor pirimidinice
are ca punct de plecare sinteza
iniial a bazei azotate i apoi
ataarea acesteia la ribozo-5-
fosfat.
Bazele pirimidinice sunt sintetizate
din precursori simpli, aminoacizi i
CO2.

n prima etap a sintezei glutamina reacioneaz cu CO2 i ATP pentru a
forma carbamilfosfatul. Aceast reacie este analoag primei reacii din ciclul
ureogenetic cu deosebirea c glutamina este donorul gruprii amino, iar
reacia are loc n citosol fiind catalizat de carbamil fosfat sintaza II, ce este
inhibat de UTP (unul dintre produii cii) si stimulata de PRPP.
n ciclul ureogenetic, reacia este catalizat de carbamil fosfat sintaza I, ce
este activat de N-acetilglutamat si localizata mitocondrial.
CPS I CPS II
Calea Ciclul ureogenetic Sinteza pirimidinelor
Sursa de azot NH
4
+
Glutamina
Sediul Mitocondria Citosol
Activator N-acetilglutamat PRPP
Inhibitor - UTP
n urmtoarea reacie aspartatul reacioneaz cu
carbamilfosfatul, formnd un compus ce este ulterior
ciclizat cu formarea acidului orotic.
Orotatul reacioneaz cu PRPP, formnd orotidine-5-
fosfat, ce este apoi decarboxilat la uridinmonofosfat
(UMP).
UMP este fosforilat apoi la UTP, iar prin adiia unei
grupri amino de la glutamin se formeaz CTP. Att
CTP ct i UTP sunt precursori n sinteza acizilor
nucleici.
dUMP poate forma dTMP prin acceptarea unei unitati de
atom de carbon de la FH4
Fosforilarea dUMP si dTMP formeaza dCTP si dTTP,
precursori utilizati in sinteza ADN
Sinteza UMP. Deficitul enzimatic din aciduria orotic ereditar
Catabolismul nucleotidelor pirimidinice
Are loc cu precadere in ficat
Prin degradarea acizilor nucleici
rezult nucleotide pirimidinice.
Aceste nucleotide sunt defosforilate,
nucleozidele sunt scindate la ribozo-
1-fosfat i baze pirimidinice libere
(citozina, uracil i timina).
Produii de catabolism ai bazelor
pirimidinice pot fi excretai n urin
sau transformai n CO2, H2O i
amoniac (acesta formeaz uree).
Citozina este dezaminata forman
uracil care este convertit la CO2,
NH4+ si alanina
Timidina este convertita la CO2, H2O2 si
aminoizobutirat
Patobiochimie
Guta este determinata de cresterea excesiva a nivelului acidului uric
in sange. Acest lucru se datoreaza supraproductiei de nucleotide
purinice sau scaderii capacitatii de eliminare a acidului uric din
organism. In mod normal nucleotidele purinice sunt degradate la
hipoxantina si xantina ce sunt convertite la acid uric de catre xantin
oxidaza. Allopurinolul, analog structural al hipoxantinei este substrat
pentru xantin oxidaza, ce ramane strans legat de enzima prevenind
activitatea catalitica viitoare, reducand productia de acid uric.
Xantina si hipoxantina se elimina prin urina.
Intreaga molecula de glicina este incorporata in precursori ai
nucleotidelor purinice. Azotul glicinei apare in structura acidului uric
si de aceea glicina marcata cu N15, administrata oral poate fi
utilizata in identificarea supraproductiei de acid uric

Sindromul Lesch-Nyhan se datoraza deficitului HGPRT
(hipoxantine-guanine fosforiboziltransferazei), in aceasta
situatie bazele purinice nu pot fi salvate si sunt degradate
formand o cantitate excesiva de acid uric. Persoanele cu acest
sindrom prezinta retard mental si tendinta la auto-mutilare.
Aciduria orotica ereditara- acidul orotic este excretat in urina
deoarece enzima care il converteste in UMP,
orotatfosforiboziltransferaza si orotat 5-fosfatdecarboxilaza sunt
deficitare. Pirimidinele nu pot fi sintetizate si in consecinta
cresterea normala nu poate avea loc. Pacientii fiind dependenti
de administarea orala de uridina

Biosinteza si catabolismul hem-ului
Sinteza hem-ului are drept precursori glicina i
succinilCoA (8 molecule sunt necesare), ce se
condenseaz ntr-o prim etap pentru a forma acidul
-aminolevulinic. Enzima ce catalizeaz aceast
reacie este -aminolevulinat sintetaza, ce necesit
piridoxalfosfat.
In etapa a 2a a sintezei, catalizata de -aminolevulinat
dehidrataza, are loc condensarea a 2 molecule de acid
-aminolevulinic pentru a forma nucleul pirolic al
porfobilinogenului.
Gruparile laterale ale porfobilinogenului contin initial
acetat si propionil. Gruparile acetil sunt decarboxilate la
grupari metil, apoi primele doua catene propionil laterale
sunt decarboxilate si oxidate la grupari vinil. Se
formeaza astfel protoporfirinogenul.
In etapa finala a caii de sinteza, fierul (Fe2+) este
incorporat in protoporfirina IX printr-o reactie catalizata
de ferochelataza (hemsintetaza).
Hem-ul are capacitatea de reglare a propriei sinteze
printr-un mecanism ce implica inducerea activitatii primei
enzime din calea de sinteza, -aminolevulinat sintetaza
(-ALAS).
Hem-ul actioneza ca represor al caii de sinteza proprii
prin represia aceleiasi enzime si inhibitia ei directa.
Hem-ul este sintetizat atunci cand nivelul lui este scazut
si sinteza scade atunci cand nivelul acestuia creste.
Hem-ul regleaza si sinteza hemoglobinei, prin
mentinerea in forma activa a complexului ribozomal de
initiere a sintezei globinei.

Reglarea sintezei hem-ului
Catabolismul Hem-ului
Prin degradare hemul formeaz bilirubin, ce este
conjugat cu acidul glucuronic i excretat prin bil.
Sursa major de bilirubin este degradarea
hemoglobinei, degradarea citocromilor i mioglobinei pot
produce bilirubin.
Timpul de via al eritrocitelor este de 120 de zile, dup
aceast perioad hematiile senescente sunt fagocitate
de ctre celulele sistemului reticuloendotelial, globina
este scindat n aminoacizii componeni iar fierul se
ntoarce n depozitele de fier ale organismului. Hemul
este oxidat i degradat la monoxid de carbon i
biliverdin.
Biliverdina este redus la bilirubin ce este transportat
la ficat sub forma complexelor cu albumina. La acest
nivel, bilirubina este conjugat cu UDP-glucuronat i
formeaz bilirubin monoglucuronidul, un compus cu
solubilitate mai mare n ap.
Bilirubin monoglucuronidul este convertit la bilirubin
diglucuronid, form sub care este excretat prin bil.
Ultimele etape ale degradrii hemului au loc n intestin,
flora bacterian transform bilirubin diglucuronidul la
bilirubin i urobilinogen (incolor). O mic parte din
urobilinogen este redus n continuare la stercobilinogen
(incolor). Stercobilinogenul i n mic msur
urobilinogenul sunt eliminai prin fecale. n contact cu
aerul ei se oxideaz parial, trecnd n urobilin i
respectiv stercobilin (compui colorai).
Cea mai mare parte a urobilinogenului este resorbit n
intestin, ajuns prin circulaia portal la ficat acesta este
reexcretat prin bil. O mic parte din urobilinogenul
reabsorbit se elimin pe cale renal.
O reabsorbie crescut i n consecin o eliminare
renal crescut, cuplate cu instabilitatea urobilinogenului
n urina acid, sunt indicatori ai metabolismului
bilirubinei. Absena urobilinogenului n fecale i urin
indic o obstrucie complet a canalului biliar.
Patobiochimie
Deficienta de vitamina B6 are drept consecinta o
scadere a sintezei hem-ului deoarece prima etapa de
sinteza a acestuia necesita PALPO (piridoxalfosfat).
Sinteza scazuta a hemului se caracterizeaza prin
anemie microcitara hipocroma hematiile sunt mici si
hipocrome. Depozitele de fier sunt crescute.
Porfiriile sunt un grup de boli rare ce constau in
deficienta unor enzime implicate in calea de sinteza a
hemului.Acumularea intermediarilor caii de sinteza pot
avea efecte toxice asupra SNC, cu aparita manifestarilor
neuropsihiatrice.
Cand se acumuleaza intermediari ai caii, porfrinogeni,
acestia pot fi convertiti de catre lumina la porfirine ce
formeaza radicali liberi de oxigen si degradarea severa a
tegumentelor. Pacientii prezentand fotosensibilitate.
Principalele porfirii hepatice acute cu determinism
genetic sunt: porfiria acut intermitent, porfiria cutanea
tarda, porfiria variegata, coproporfiria ereditar.
Porfiria acut intermitent se datoreaz activitii
reduse a uroporfirinogensintazei determin eliminarea
urinar crescut de acid -aminolevulinic i
porfobilinogen. Aceti compui incolori se oxideaz n
contact cu aerul urina devenind nchis la culoare.Boala
se manifest clinic prin: dureri abdominale, vrsturi,
leziuni ale sistemului nervos periferic (pareze, paralizii) i
central (psihoze, halucinaii, Parkinson).
Porfiria cutanea tarda este cea mai frecvent form,
cauzat de deficiena parial a uroporfirinogen
decarboxilazei ce se caracterizeaz prin eliminarea
crescut de uroporfirinogen III i I, eliminarea de acid -
aminolevulinic i porfobilinogen fiind normal sau uor
crescut. Manifestrile clinice constau n:
fotosensibilitate cutanat, manifestri neurologice
accentuale de alcool i unele medicamente.
Coproporfiria ereditar este cauzat de deficitul
enzimatic ereditar n biosinteza coproporfirinogen
oxidazei cu eliminarea prin urin a coproporfirinogenului
III care este rapid oxidat la coproporfirina III, compus
colorat n rou. Aceast boal se aseamn cu porfiria
acut intermitent, tabloul clinic fiind completat de
fotosensibilitate.
Porfiria variegata se datoreaz sintezei defectuoase a
protoporfirinogen oxidazei (posibil i a ferochelatazei).
Boala este rar i biochimic se caracterizeaz prin
eliminare urinar crescut de protoporfirin,
coproporfirin III, uroporfirin i o porfirin atipic
hidrofil (notat cu X). Clinic se caracterizeaz prin
simptome asemnatoare coproporfiriei ereditare, inclusiv
fotosensibilitate cutanat.
Porfiriile eritropoietice sunt reprezentate de: porfiria
eritropoietic congenital i protoporfiria.
Porfiria eritropoietic congenital este o afectiune
rar a crui defect const n sinteza deficitar a
uroporfirinogen III cosintetaz, ce are drept consecin
eliminarea prin urin i fecale a uroporfirinogenului I i
coproporfirinogenului I, care se oxideaz la porfirinele
corespunztoare, urina cptnd culoare roie. Clinic,
boala se manifest prin hepatomegalie, depunerea
porfirinei I la nivelul dinilor determin culoarea roie a
acestora.
Protoporfiria este determinat de deficiena sintezei
ferochelatazei i este asociat clinic cu urticarie n
urma expunerii la lumin. Eritrocitele, plasma i
fecalele conin cantiti mari de protoporfirin IX.
Hiperbilirubinemiile
n funcie de etapa metabolic afectat se disting:
Ictere prehepatocitare ca urmare a unei
hiperproducii de bilirubin;
Ictere hepatocitare n principal alterarea conjugrii
i/sau excreiei pigmentului;
Ictere posthepatocitare obstructive, colestatice.
Funcie de tipul de bilirubin prezent n plasm, se
disting hiperbilirubinemii cu bilirubin neconjugat i
hiperbilirubinemii cu bilirubin conjugat.
Dintre cele cu bilirubin neconjugat fac parte:
1. Icterul fiziologic al nou nscutului care are drept
cauz o hemoliz accentuat corelat cu imaturitatea
ficatului de a prelua, conjuga i excreta bilirubina.
Bilirubina neconjugat este capabil s strbat bariera
hematoencefalic, producnd encefalopatia toxic sau
kernicterul.
2. Sindromul Crigler-Najjar este caracterizat prin
incapacitatea ficatului de a sintetiza UDP-glucuronil
transferaza specific pentru conjugarea bilirubinei ce are
drept consecin creterea nivelului plasmatic al
bilirubinei neconjugate.
3. Boala Gilbert este determinat de tulburri ale captrii
bilirubinei de ctre ficat i ale mecanismului de preluare
a bilirubinei conjugate de ctre canaliculele biliare.
Hiperbilirubinemiile cu bilirubin conjugat se
datoreaz defectelor n transportul bilirubinei ctre polul
biliar al celulei i excreia acesteia. Mecanismul este
ntlnit ntr-o serie de boli ereditare precum: sindromul
Dubin-Johnson, sindromul Rotor, sindromul Sumerskill,
dar i n afeciuni dobndite (ciroza hepatic, hepatite
acute i cronice, ictere postoperatorii, colestaze
medicamentoase).
Hiperbilirubinemiile cu ambele forme de bilirubin
caracterizeaz:
1. icterele hemolitice datorate lizei anormale a
eritrocitelor cu creterea n snge a nivelului bilirubinei
neconjugate, iar dac hemoliza este accentuat crete i
nivelul bilirubinei conjugate, cu eliminarea prin urin a
unei cantiti mari de urobilinogen;
Un exemplu este siclemia (anemia cu hematii in secera)
insotita de hemoliza intravasculara, si crestera BI
predominant si ulterior a celei directe.
2. icterele hepatocelulare sunt semnalate n afeciuni
hepatice (hepatite, ciroze hepatice, hepatopatiile
alcoolice), raportul bilirubin conjugat/bilirubin liber
din plasm variaz n funcie de gravitatea bolii.