2010

151. vfolyam, 52. szm

21252135.
2125
SSZEFOGLAL REFERTUMOK
DOI: 10.1556/OH.2010.29012
A nitrogn-monoxid-szintzis zavarai
praeeclampsiban
Kukor Zoltn dr.
1

Valent Sndor dr.

2
Semmelweis Egyetem, ltalnos Orvostudomnyi Kar,
1
Orvosi Vegytani, Molekulris Biolgiai s Patobiokmiai
Intzet,
2
II. Szlszeti s Ngygyszati Klinika, Budapest
A praeeclampsia a legveszlyesebb terhessgi krkpek kz tartozik, egyike a vezet terhessgi hallokoknak. A be-
tegsg kialakulsa a placenthoz kthet. A patomechanizmusban kulcsszerepet tulajdontanak az elgtelen NO-
szintzisnek. A placentban az endothelialis izoforma (eNOS) a jellemz, ennek ismert zavarait foglaljuk ssze.
Cskkentheti a NO-szintzist szubsztrt- (arginin), kofaktor- (tetrahidrobiopterin, BH4) s kalciumhiny.
Praeeclampsiban nhet a nem szterestett szabad zsrsavak (FFA), a szolubilis VEGF-receptor (sVEGFR), az aszim-
metrikus dimetil-arginin, a reaktv oxigngykk s a glkz szrumszintje. Ezek klnbz tvonalakon cskkentik
a NO mennyisgt. Ismert a praeeclampticus placentk egy rszben az enzim cskkent BH4 irnti afnitsa, ami
a NO-szintzis cskkensn tl emelkedett szuperoxid-termelst is okozhat. A praeeclampsihoz nem kellen bi-
zonytottan eNOS-polimorzmusokat is trstottak (D298E, 786TC). A dohnyzsnak preventv hatsa van
praeeclampsia ellen. A hatsmechanizmus nem tisztzott, a NO-szintzisre fokuszlva is ellentmondsokkal teli.
A dohnyfst az eNOS expresszijt cskkenti, az aktivitst emel Ser1177 s az enzimaktivitst gtl Thr495-
foszforilcit egyarnt fokozza. Az oxidatv stresszel a NO-szint kzvetlenl cskken. A dohnyzs cskkenti az
FFA-szintet, ami az eNOS-aktivits nvekedst okozhatja. A dohnyzs CO-ot termel, ami rszben NO-mimikl
hatsval ptolhatja a NO-t. Orv. Hetil., 2010, 151, 21252135.
Kulcsszavak: praeeclampsia, nitrogn-monoxid-szintz, dohnyzs
Nitric oxide and preeclampsia
Preeclampsia is one of the leading causes of obstetric morbidity and mortality. The placenta has a crucial role in the
development of preeclampsia. Despite intensive researches the cause of disorder is still unknown. Insufcient NO
synthesis may have a key role in pathogenesis. Endothelial NO synthesis (eNOS) is the primary isoenzyme expressed
in human placenta, its known disturbances are discussed. Deciency of substrate (arginine), cofactor (tetrahydro-
biopterin, BH4) and calcium can decrease the NO synthesis. Serum levels of free fatty acids (FFA), asymmetric dim-
ethylarginine, reactive oxygen species and glucose may increase in preeclamptic pregnancy. These substances decrease
NO production by different ways. The reduced afnity of eNOS to the cofactor BH4 may lead to insufcient NO,
but increased superoxide production in preeclamptic placentas. Polymorphisms of eNOS gene (D298E, -786TC)
were associated with preeclamptic complications (not adequately documented). Data suggest that smoking has pro-
tective role against preeclampsia. The mechanism is not clear, even the actions of smoking on eNOS are ambivalent.
The expression of eNOS is decreased, while the phosphorylation of the activator Ser1177 and also the deactivator
Thr495 are increased by cigarette smoke. The oxidative stress directly decreases NO levels. Smoking lowers serum
FFA levels, thus the activity of eNOS may be increased. CO produced during smoking mimics the effect of NO and
can compensate its absence partially. Orv. Hetil., 2010, 151, 21252135.
Keywords: preeclampsia, nitric oxide synthase, smoking
(Berkezett: 2010. oktber 20.; elfogadva: 2010. november 10.)
Rvidtsek
ADMA = aszimmetrikus dimetil-arginin; AMPK = AMP-ak-
tivlt proteinkinz; BH4 = tetrahidro-biopterin; CAT = katio-
nos aminosav-transzporter; CREB = cAMP reszponzv elemet
kt protein; CRTC2 CREB = transducer of regulated CREB;
DDAH = dimetil-arginin dimetil-aminohidrolz; EDRF =
endotheleredet relaxcis faktor; eEF2 = eukaryota elong-
cis faktor 2; eNOS = endothelialis NO-szintz; FFA = nem
szterestett, szabad zsrsav; FFK1 = foszfofruktokinz 1;
FFK2 = foszfofruktokinz 2; G6P-z = glkz-6-foszfatz;
GTPH I = GTP ciklohidrolz I; HELLP = hemolzis, emelke-
dett mj enzimek, alacsony vrlemezkeszm; HIF = hypoxiain-
SSZEFOGLAL REFERTUMOK
SSZEFOGLAL REFERTUMOK
2010 151. vfolyam, 52. szm ORVOSI HETI LAP
2126
duklt transzkripcis faktor; HMG-KoA-reduktz = hidroxi-
metil- glutaril-KoA-reduktz; HSL = hormonszenzitv lipz;
IGF = inzulinszer nvekedsi hormon; iNOS = induklhat
NO-szintz; nNOS = neuralis NO-szintz; SREBP = szterol
regullt elemet kt protein; PEPCK = foszfoenol-piruvt-
karboxi-kinz; PI3 kinz = foszfatidil-inozitol-3 kinz; PKC =
proteinkinz C; PP2B = foszfoprotein-foszfatz 2 B; PRMT =
protein arginil-metiltranszferz; PS = proteaszma; VEGF =
vascularis endothelialis nvekedsi faktor; VEGFR = vascularis
endothelialis nvekedsi faktor receptor; sVEGFR = szolubilis
vascularis endothelialis nvekedsi faktor receptor
A praeeclampsia a terhessg kivltotta krkpek kz
tartozik. Diagnosztikja a terhessg 20. hete utn ki-
alakul hypertonihoz (vrnyoms >140/90 Hgmm) s
proteinurihoz (>0,3 g/24 ra) kthet [1]. A betegek
krben gyakori az dma s az jszlttek krlbe-
ll harmadban meggyelhet az intrauterin retardci
[2]. A praeeclampsia a terhessgek 210%-ban fordul
el. A fejlett orszgokban a terhessgi vezet hallokok
kz tartozik mind az anyknl, mind a magzatoknl. Az
idig ismert egyetlen sikeres kezelse a terhessg meg-
szaktsa. A praeeclampsia vizsglata mr rgta nagyon
intenzven folyik, ennek ellenre az elsdleges okt mg
nem sikerlt felderteni. Nehezti a megismerst, hogy
a praeeclampsia multifaktorilis betegsg. Praeeclampsia
kialakulhat foetus hinyban, molaterhessgben is, st,
gyakorisga magasabb, mint normlterhessgben. A pla-
centa eltvoltsa ebben az esetben is a tnetek meg-
sznshez vezet, ami arra utal, hogy a placenta kulcs-
szerepet jtszik a betegsg kialakulsban. Ismereteink
alapjn gy tnik, hogy a betegsg kialakulsban fon-
tos szerepe lehet az elgtelen NO-szintzisnek. Ennek
htterben genetikai, krnyezeti okok egyarnt llhat-
nak, s sszefggsben lehet ms betegsgekkel (diabe-
tes, metabolikus szindrma) is. A NO-hiny direkt vagy
indirekt sszefggsben van a megnvekedett vrnyo-
mssal, glomerulusltrcis rtval, proteinurival, vr-
lemezke-diszfunkcival. A NO-kpzds zavarnak sze-
rept llatksrletek is altmasztjk. A praeeclampsia a
femlsk betegsge, de NOS-gtl szerekkel rgcslk-
ban is kivlthat. Ilyen vegylet a nitro-arginin-metil-
szter [3], ami a NOS kompetitv gtlszere, gy alkal-
mazsval tanulmnyozhat a praeeclampsiban meg-
gyelt emelkedett szint endogn NOS-inhibitor, az
aszimmetrikus dimetil-arginin (ADMA) hatsa.
Nitrogn-monoxid-szintz
A NO egyike az anyagcserben szerepl legegyszerbb
molekulknak. Sokig mindssze a lgszennyez, mr-
gez gzok egyikeknt tartottk szmon, ziolgis sze-
repnek tisztzst instabilitsa rendkvl megnehez-
tette. Az 1980-as vek vgn derlt ki, hogy a vrnyoms
szablyozsban kulcsszerepl endotheleredet relax-
cis faktor (EDRF) nem ms, mint ez a kis molekula.
Karrierje innentl fogva meredeken emelkedett, 1992-
ben a Science az v molekuljv vlasztotta, s a felfede-
zsben elvlhetetlen rdemeket szerz ngy kutat
kzl hrom munkjt mr 1998-ban Nobel-djjal is-
mertk el. (L. Ignarro, R. Furchgott s F. Murad, a djat
S. Moncada nem kapta meg.) A NO-ot a szervezetben a
NO-szintz enzim hozza ltre, amelynek hrom izofor-
mja van, a neuralis (nNOS), az induklhat (iNOS) s
az endothelialis (eNOS). Az enzim arginint s molekul-
ris oxignt alakt t nitrogn-monoxidd s citrullinn.
Mindhrom izoenzimnek ugyanaz a koenzim- s kofak-
torszksglete (NADPH, FAD, FMN, BH4, hem, Ca-
kalmodulin). Ezek az enzimek dimer formban aktvak,
monomerknt, illetve arginin s BH4 hinyban szuper-
oxidot termelhetnek. Szablyozsuk jelentsen eltr.
A nNOS aktivitsa elssorban az NMDA-receptoron a
sejtbe kerl intracellulris Ca
2+
-koncentrcitl fgg.
Az iNOS aktivitst az enzim mennyisge hatrozza
meg, a NO-termels az indukcival arnyos. Gyullad-
sos meditorok induklhatjk az enzimet. Az eNOS az
nNOS-hoz hasonlan Ca-dependens forma, de aktivit-
st a BH4-koncentrci, a kaveolinhoz ktds s sz-
mos foszforilcis hely (Thr81, Ser114, Thr495, Ser617,
Ser635, Ser1177) is jelentsen befolysolja. A foszfo-
rilcis helyek kzl a Thr495 s Ser1177 a meghat-
rozak. A Thr495 foszforilcija cskkenti, a Ser1177
foszforilcija nveli az enzimaktivitst (1. bra).
A placentban elssorban az eNOS expresszldik
[4, 5], ezrt az eNOS-t rint vltozsok a placenta ter-
melte NO mennyisgt is befolysolhatjk. A NO-nak a
placentban fontos szerepe van a placenta s a magzat
vrelltsban, kzvetve a magzat tpanyagelltsban,
fejldsben is. Praeeclampsiban szmos eltrst rtak
mr le a normlterhessghez kpest, ezek jelents rsze
a NO-termelssel szorosan sszefgg. Lertk praeec-
lampsiban a NO koncentrcijnak cskkenst, nve-
kedst, vltozatlansgt normlterhessgekhez kpest.
Kezdetben a gyorsan metabolizld NO mennyisgt
a stabilabb NO
2

- s NO
3

-metabolitok mennyisgvel
jellemeztk, de ezek a vegyletek nem felttlenl ar-
nyosak a biolgiailag hasznosthat NO mennyisgvel.
A NO-szignl egyik eleme a cGMP, aminek mennyisge
cskken praeeclampsiban, ami arra utal, hogy a hatsos
NO mennyisge praeeclampsiban nem megfelel.
Az albbiakban azok a praeeclampsiban meggyelt
vltozsok kerlnek trgyalsra, amelyek kapcsoldnak a
NO termelshez.
Praeeclampsia s a NO-szintzis
zavarai
A praeeclampsihoz kthet NO-termelsi zavarokat a
2. bra foglalja ssze. Praeeclampsiban meggyelhet
az oxidatv stressz, markereinek a koncentrcija emel-
kedik a placentban, szrumban, vizeletben egyarnt.
Az oxidatv stressz kialakulsa mitokondriumkrosods-
hoz; plazma xantin-oxidz, NADPH-oxidz aktivits-
nak nvekedshez; szuperoxid-dizmutz s glutation-
SSZEFOGLAL REFERTUMOK
ORVOSI HETI LAP 2010 151. vfolyam, 52. szm
2127
1. bra Az eNOS szablyozsa. A) Az eNOS-t elssorban a Ca
2+
-szint emelkedse aktivlja. Az endogn BH4 dimer llapotban tartja egy BH4 ktsvel az
eNOS-t, a msodik BH4 az aktulis koncentrcitl fggen kapcsoldik, s tovbbi aktivlst okoz. B) Az eNOS szablyozsa foszforilcival.
Az brn az eNOS-szubsztrt s kofaktor kthelyei, valamint a foszforillhat aminosavai tanulmnyozhatak. Az aminosav melletti nyilak azt jellik,
hogy foszforillsuk nveli vagy cskkenti az enzimaktivitst. A praeeclampsiban rintett szablyozutak is fel vannak tntetve. A VEGF, IGF, inzu-
lin, nyrer az Akt kinzon keresztl aktivcit okoznak a Ser1177 foszforillsval s a PP2B foszfatz aktivlsn t a Thr495 defoszforillsval.
A PKC a Thr495-t foszforillja, gy gtolva az eNOS-t
VEGF = vascularis endothelialis nvekedsi faktor; IGF = inzulinszer nvekedsi faktor; PP2B = foszfoprotein-foszfatz 2B; PKC = proteinkinz C
per oxidz cskkent aktivitshoz kthet praeeclamp -
siban [6]. A NOS szuperoxid- (O
2

) termelsre is kpes,
ami hozzjrulhat az oxidatv stresszhez. A NO labilis
mo lekula, metabolizmusa extrm mdon felgyorsulhat
oxi datv krnyezetben. Oxidcija sorn peroxinitritt
(ONOO

), majd nitritt s a stabil vgtermkk, nitrtt

alakul. A ONOO

erteljes oxidlszer, a fehrjk nitr-

lsval zavarja funkcijukat.
A szrum-Ca
2+
szintje praeeclampsis terhessgekben
cskkenhet. Az eNOS Ca
2+
-dependens izoforma, ezrt a
Ca
2+
-hinyos tpllkozs cskkentheti az eNOS aktivi-
tst [7].
Praeeclampsis terhessgben meggyeltk a placenta
argininkoncentrcijnak emelkedst, s az anyai s
foetalis plazmban az emelkedst, cskkenst, vlto-
zatlan szintjt is [7]. A plazma argininkoncentrcij-
nak emelkedse nem felttlenl jelenti a NOS aktivits-
nak emelkedst, ez fgg az intracellulris argininszint-
tl s az endogn inhibitor ADMA-koncentrcijtl
is. Oxidatv stresszben a ONOO

nitrlja a plazma-
arginintranszportert (CAT1) is, ami az arginin sejtbl
trtn kiramlsnak nvekedst s kvetkezmnyes
intracellulris argininhinyt eredmnyez. Ezzel prhu-
zamosan az ADMA-szint n, ez pedig a NO-szintzis
cskkenshez vezet [8]. Praeeclampsiban fokozdhat
az arginintranszporterek expresszija, ami kompenzl-
hatja a cskkent NO-szintzist. Loklis argininszint-
cskkenshez vezethet az arginz fokozott expresszija
is. Az arginz elssorban a mjra jellemz, az ureacik-
lusban argininbl uret hoz ltre. Praeeclampsis terhes-
sgekben meggyeltk a placentban [9] s az anyai
vasculaturban az arginzexpresszi nvekedst. Az
arginz felhasznlva a placenta s az endothelsejtek
argininjt, cskkenti az eNOS szmra hozzfrhet
szubsztrt mennyisgt. Az arginz indukcija nemcsak
kompetcit eredmnyez az eNOS-sal, hanem az argi-
ninszint cskkensvel kzvetve nveli az eNOS O
2

-
produkcijt is. Argininszupplementcival paradox
mdon az oxidatv stressz fokozdik, s ezzel az ersen
oxidl tulajdonsg peroxinitrit szintje is n [10].
Nhny vizsglat beszmolt arrl, hogy praeec-
lampsis szrumban az ADMA szintje nvekszik s
egytt jr endotheldiszfunkcival [11]. Az ADMA
endogn kompetitv inhibitora a NOS-enzimeknek.
Kompetitv jellegnl fogva az IC
50
rtke az aktulis
argininkoncentrcitl fgg. Mrseink szerint az egsz-
sges primordialis placenta argininszintje magas (550
M), az eNOS K
M
-rtkt (3 M) nagysgrendekkel
meghaladja, az arginin elvileg nem limitlja az enzimak-
tivitst, az argininre nzve maximlis sebessggel mk-
dik. ADMA jelenltben a K
M
-rtk az ADMA s az
arginin kompetcija miatt n, ami magyarzza az gy-
nevezett argininparadoxon-t is. Eszerint hiba 3050-
szer nagyobb az arginin intracellulris szintje (100 M
krl) az in vitro mrhet K
M
-rtknek (az enzim 20-
szoros K
M
-rtk fltti szubsztrtkoncentrcinl maxi-
mlis sebessggel mkdik), arginin hozzadsakor a
reakcisebessg mgis n. A fentiek miatt nem elegend
az arginin szintjnek mrse, hasznos lenne praeeclamp-
SSZEFOGLAL REFERTUMOK
2010 151. vfolyam, 52. szm ORVOSI HETI LAP
2128
2. bra Az eNOS s a praeeclampsia kapcsolata. A Ca
2+
-elgtelensg az enzimaktivitst cskkenti. Az arginz indukcija, elgtelen argininbevitel a szubsztrt-
elltottsgot cskkenti. Az sVEGFR, FFA mennyisgnek emelkedse, az inzulinrezisztencia az aktivl Ser1177-foszforilcit gtolja, az inaktivl
Thr495-foszforilcit segti. A BH4-afnits cskkense, a GTPCH I degradcija BH4-elgtelensget okoz, s az enzim szuperoxidot termel.
Az ADMA kompetitv gtlszere az eNOS-nak, a DDAH elgtelen mkdse a szintjt emelheti. Az eNOS elgtelen mennyisge (FFA-szint-
emelkeds, mutci miatt) a potencilisan termelhet NO mennyisgt is cskkenti
ADMA = aszimmetrikus dimetil-arginin; BH4 = tetrahidro-biopterin; DDAH = dimetil-arginin dimetil-aminohidrolz; FFA = nem szterestett,
szabad zsrsav; GTPCH I = GTP ciklohidrolz I; PRMT = protein arginil-metiltranszferz; sVEGFR = szolubilis vascularis endothelialis nvekedsi
faktor receptor
sis placentk egyidej arginin- s ADMA-koncentrci-
jt meghatrozni, hogy tisztzzuk, az ADMA miknt
mdostja a placenta eNOS-aktivitst. Praeeclampsi-
ban a szrumarginin koncentrcija cskkenhet, az
ADMA- pedig n. A kt folyamat ersti egymst, az
eredmny hatkony NOS-gtls lehet. Az ADMA NOS-
sztkap csol szerknt mkdik, teht a NO-szintzis
gtlsa mellett O
2

termeldik. Az ADMA-fehrjben
lv ar ginin metillsval a protein arginil-metiltransz-
ferz (PRMT) hatsra alakul ki. Jelenlegi tudsunk alap-
jn a protein metillt argininszrmazkai stabilak, a fe-
hrjben demetillsuk nem ismert [12]. Az ADMA a
fehrje proteolzise sorn vlik szabadd. A plazma
ADMA-koncentrcijt a bontst vgz dimetil-arginin
dime til-aminohidrolz (DDAH) s a kirtst vgz
vese szablyozza. A DDAH1 gn nhny polimorzmu-
sa praeeclampsival asszocildik [13]. Nmely tanul-
mny szerint a terhessg korai szakaszban meggyelt
ADMA-szint sszefggsben van a terhessg ksbbi
szakaszban kialakul praeeclampsival. A korai terhes-
sgben mrt szrum-ADMA-szinttel teht potencilisan
elre lehet jelezni a kialakul praeeclampsit. Az ADMA
szintje a praeeclampsiban meggyelt oxidatv stressz
s hyperhomocysteinaemia miatt is nhet. Az oxidatv
stressz a PRMT expresszijt nvelheti. A homocisztein
a DDAH aktv ciszteinjeihez kapcsoldva cskkentheti
aktivitst, illetve metilldva a PRMT aktivitst n-
velheti [14]. A homocisztein az ADMA bontst g-
tolva, az intracellulris protezok aktivitst nvelve az
ADMA-szintet nveli, teht az eNOS aktivitst csk-
kenti.
A BH4-nek ziolgiai szerepe lehet a placenta eNOS-
aktivitsnak szablyozsban. A BH4 a NOS dimeri-
zcijt okozza, ezzel NO-szintzist tesz lehetv. Az
els BH4 ktdse az eNOS afnitst cskkenti, a m-
sodik BH4 ktdshez magasabb BH4-koncentrci
szksges (negatv kooperci). Az intracellulris BH4-
koncentrci mellett egy BH4 llandan ktdik az
eNOS-hoz, gy dimer llapotban tartja a NOS-t, s a
ktds lehe tv teszi az egyik monomer ltali NO-
szintzist (alapaktivits). Az endogn BH4-szinttl
fggen a msik monomer is kpes NO-termelsre
(BH4-szenzitv aktivits) [1. A) bra]. A placenta
BH4-koncentrcija a BH4-szenzitv eNOS BH4
irnti K
M
-rtkvel azonos nagysgrend (krlbell
100 nM), emiatt az eNOS-aktivitst a BH4-szint vl-
tozsa jelentsen m dosthatja. A terhessg els harma-
dban magasabb t lagos BH4-koncentrci jellemz
(tlagosan 200 nM), a harmadik trimeszterben cskken
a koncentrci (t lagosan 60 nM). Ennek szerepe mg
nem tisztzott, de azt jelenti, hogy a terhessg alatt a pla-
centa fajlagos NO-termel kpessge cskken. A praeec-
lampsis terhessgek egy rszben meggyelhet az
eNOS BH4-afni tsnak cskkense [15]. A kis esetsz-
m vizsglatunk eredmnyeit mg nem publiklt felm-
rsnkkel (Kecskemti A., Kukor Z., Valent S.) sikerlt
SSZEFOGLAL REFERTUMOK
ORVOSI HETI LAP 2010 151. vfolyam, 52. szm
2129
reproduklni. A BH4-afnits cskkenst az teszi gye-
lemre mltv, hogy az eNOS BH4-afnitsnak csk-
kense nem jr egytt a BH4-szint emelkedsvel, teht
relatv BH4-hinyt okoz. A BH4-afnits cskkense
nem pusztn a NO-termelst cskkenti, hanem lehets-
get nyjt az eNOS O
2

-termelsre is, ami hozzjrulhat

a praeeclampsira jellemz oxidatv stresszes llapot ki-
alakulshoz [16]. A cskkent BH4-afnits oka nem
ismert, mutci vagy az enzimszablyozs vltozsa egy-
arnt llhat a httrben.
A trofoblaszt apoptzisa emelkedik praeeclampsis
placentkban. A NO-nak antiapoptotikus hatsa van,
ezrt az elgtelen NO-termels az apoptotikus folyama-
tokat erstheti. A BH4 s arginin hinya cskkentheti
a NO s nvelheti a O
2

termelst. A NO s O
2

extrm
gyorsan, mindssze a diffzi sebessgtl fggen
peroxinitritt alakul. A peroxinitrit nagyon ers oxidl-
szer s nitrlreagens. Az ONOO

s szrmazkai gtol-
jk a mitokondrilis elektrontranszportlncot, s ez a
mitokondrium emelkedett szuperoxid-termelshez ve-
zet. Ez pozitv visszacsatolssal tovbbi mitokondrilis
krosodst s ONOO

-produkcit eredmnyez. Az
elektrontranszportlnc krosodsa membrnpotencil-
cskkenshez vezet, az tmeneti permeabilitsi prus
(permeability transition pore) kinylik, s az apoptotikus
faktorok kijutnak a mitokondriumbl. A BH4 relatv
vagy tnyleges hinya sszekapcsolja a cskkent NO-
szintzist a megnvekedett apoptotikus aktivitssal.
A placenta normlis kifejldshez s funkcijhoz
nlklzhetetlen a vascularis endothelialis nvekedsi
faktor (VEGF) s receptora (VEGFR-1). A VEGF n-
veli az eNOS aktivitst, mert a Ser1177 foszforilcijt
s a Thr495 defoszforilcijt eredmnyezi. Oxidatv
stresszben HIF (hypoxiainduklt transzkripcis faktor)
kzvettsvel a VEGFR egy rsze alternatv splicing
eredmnyeknt nem tartalmaz membrnkt s cito-
szolikus rgit, ezrt vzoldkonny vlik, megjelenik
a szrumban. Ezt a formt szolubilis VEGFR-nek
(sVEGFR) nevezik. Az sVEGFR kti a plazmban a
VEGF-et, de szignltranszdukci nem indul rla, az
sVEGFR ezrt cskkenti a hatsos VEGF-szintet. Az
sVEGFR endotheldiszfunkcit eredmnyez, kvetkez-
mnyes oxidatv stressz alakul ki. Az oxidatv stressz jel-
lemzje, hogy antioxidns kezels nem hatsos ellene,
ami magyarzhatja a praeeclampsiban meggyelt hats-
talan antioxidns kezelst. Az utbbi idben fedeztk
fel, hogy az sVEGFR szintje praeeclampticus terhessg-
ben emelkedik. Az sVEGFR emelkedse a NO szintzi-
st cskkenti, mert elgtelenn vlik az eNOS Ser1177
foszforilcija s a Thr495 defoszforilcija. Az oxidatv
stressz a NO-hinyt a NO talaktsval tovbb fokoz-
hatja.
vek ta folynak munkk praeeclampsihoz kthet
polimorzmusok azonostsra. Nhny gnnl mr ta-
lltak asszocicit. Tbbek kztt az epithelialis Na-csa-
torna R563Q-mutcija [17], metiln-tetrahidrofolt-
reduktz C677T; a protrombin G20210A; V faktor
Leiden-mutci [18], hemochromatosis gn C282Y
[19], tumornekrzis-faktor-alfa G308A, interleukin-6
G174C; interleukin-10 G1082A [20] s a mr emltett
DDAH- [13] polimorzmus kthet a praeeclampsi-
hoz.
A NOS vrnyomst szablyoz szerepe miatt mr rg-
ta a kandidns gnek kz tartozik. Az eNOS praeec-
lampsihoz kthet mutcija az E298D, 786TC.
rdekes, hogy a praeeclampsia ellen vd hosszsgpoli-
morzmust is talltak mr az eNOS-gnben. Rekom-
binns eNOS E298D-mutns fehrjvel mr funkcion-
lis vizsglatot is vgeztek. Eszerint az eNOS Asp298 s
Glu298 nem mutatott klnbsget sem a K
m
, sem a V
max

rtkben, s a K
i
is azonosnak bizonyult ADMA-ra.
A vizsglat szerint az E298D mutns eNOS gyorsabban
degradldik, mint a vad tpus, de ms vizsglat szerint
ez az eredmny mtermk. A msik eNOS-mutci,
a 786TC a promoterszakaszt rinti s valsznleg
az eNOS cskkent expresszijt okozza [21, 22, 23].
Az eNOS mellett megvizsgltk egy msik izoforma,
az iNOS gnjt is, amiben a G300A- s a G274T-poli-
morzmust rtk le praeeclampsival sszefggsben
[24]. Az iNOS vizsglatra azrt kerlt sor, mert indu-
kldik praeeclampsiban, ami a gyulladsos folyamatok
eltrbe kerlsvel rthet kvetkezmnye a praeec-
lampsinak.
Praeeclampsival trsult betegsgek
A praeeclampsia elfordulsa gyakoribb diabeteses s
metabolikus szindrms terhesek krben. Terhessg
alatt 2-es tpus diabetessel kell elssorban szmolni.
Diabeteses betegeknl nhet a szrum glkzszintje,
s magas glkzszintnl a BH4-szint cskkenhet. Ez a
BH4-szintzis gtlsn keresztl trtnik gy, hogy a
BH4-szintzis sebessgmeghatroz enzimnek, a GTP-
ciklohidrolz I-nek a proteaszmadependens degrad-
cis sebessge n, emiatt elgtelenn vlhat az enzim-
mennyisg. A BH4-szint cskkensvel a NO-szintzis
cskken, a O
2

-termels pedig nvekedhet. A hypergly-

kaemia fokozott fehrjegliklst okoz, aminek eredm-
nyeknt arginineredet glikcis vgtermkek is kp-
zdnek: N

-karboximetil-arginin, N

-karboxietil-arginin
s N

-(5-hidro-5-metil-4-imidazolon-2-il)-ornitin. Ezek
az argininszrmazkok a NO szintzisben rintett en-
zimek; a NOS, DDAH s arginz inhibitorai. Az IC
50
-
rtkk nagyon magas, mM nagysgrend, ezrt ziol-
gis krlmnyek kztt valsznleg nincs szerepk
[25]. A 2-es tpus s a terhessgi diabetes inzulinrezisz-
tencival jr, s az inzulinrezisztencia hypertonit okoz-
hat. Az inzulininzulinreceptor-szubsztrt 1PI3-ki-
nzAkt-kinz szignlton az eNOS Ser1177 foszfori-
lldik, az aktivits fokozdik. Inzulinrezisztencinl ez
az tvonal nem mkdik megfelelen, a NO-szintzis
cskkenhet [26].
A praeeclampsia kialakulsban szerepe lehet az FFA-
nak is. A plazma FFA-szintje a ksi terhessg alatt zio-
SSZEFOGLAL REFERTUMOK
2010 151. vfolyam, 52. szm ORVOSI HETI LAP
2130
3. bra A dohnyzs s az eNOS kapcsolata. A dohnyzs mind az aktivlst okoz Ser1177, mind az inaktivlst okoz Thr495 foszforilcijt eredmnyezi.
A dohnyzs reaktv oxigngykket termel, amik reaglnak a NO-dal, s peroxinitrit termeldik. Az oxidatv stressz miatt a BH4 oxidldik, ami az
eNOS sztkapcsolshoz, szuperoxid-szintzishez vezet. A CO az sVEGFR s sEndoglin szintjt cskkenti, ami az eNOS aktivlst eredmnyezi.
Nikotin hatsra az inaktivlst eredmnyez Thr495 foszforilldik. A dohnyzs AMPK-aktivlst eredmnyez, aminek hatsait lsd a 4. brn
BH4 = tetrahidro-biopterin; sVEGFR = szolubilis vascularis endothelialis nvekedsi faktor receptor
lgisan emelkedik, ami minden terhes nnl inzulin-
rezisztencit okoz. Az inzulinrezisztencival sszefgg
krkpekben (praeeclampsia, metabolikus szindrma,
diabetes) magasabb plazma-FFA-szint gyelhet meg,
mint egszsges terhessgekben. A diabetes mellett a
metabolikus szindrma is gyakoribb a praeeclampsis ter-
hessgekben, s metabolikus szindrmban jellemzen
emelkedik az FFA-koncentrci. A FFA-szint emelke-
dse tbb NO-dal kapcsolatos patolgiai folyamatban is
szerepet jtszik. A magas FFA-szint mitokondrilis ere-
det oxidatv stresszt eredmnyez, emiatt a NO egy r-
sze talakul peroxinitritt. Az oxidatv stressz a PRMT
aktivitst nveli, aminek kvetkezmnye az ADMA-
szint emelkedse lesz. Az FFA gtolja az Akt-ot, az
eNOS aktivlst a Ser1177 foszforilcijval vgz ki-
nzt. A magas FFA-szint anyagcsereutakat is mdost.
A palmitinsavszint emelkedse a ceramidszintzis fo-
kozdshoz vezet. A fokozottan keletkez ceramid
cskkentheti az eNOS transzkripcijt s apoptotikus
induktorknt is mkdhet. Humn kldkzsinrvna-
endothelsejtekkel vgzett ksrletek szerint a palmitt
ceramidd alakulva gtolja az AkteNOS tvonalat, gy
a ceramid az eNOS aktivcijt is gtolja. Figyelemre
mlt, hogy a kzs lpseket is tartalmaz szignl-
transzdukcis tvonal miatt a ceramid blokkolja az in-
zulin okozta eNOS-aktivlst is, hozzjrulva az inzu-
linrezisztencihoz [27]. rnyalja a kpet, hogy a FFA
bepl a sejtmembrnlipidekbe is, s minsgtl fg-
gen befolysolja a kaveolkban elhelyezked eNOS
aktivitst. A linolnsav az eNOS alapaktivitst csk-
kenti, mg a palmitinsav nveli azt [28]. Metabolikus
szindrmban a plazma FFA-szintje emelkedik. A praeec-
lampsia asszocildik a metabolikus szindrmhoz,
lehetsges, hogy az FFA az sszekt kapocs kettejk
kztt. Felmerl a lehetsge annak, hogy az FFA az
eNOS aktivitst kzvetlenl is befolysolhatja. Placen-
tamikroszmval vgzett ksrleteink alapjn a palmi-
tinsav s arachidonsav nem befolysolja az eNOS aktivi-
tst (Kukor Z., Kecskemti A., Valent S. nem publiklt
eredmny).
Dohnyzs s PE: a fstparadoxon
Praeeclampsia ellen ismert, egyrtelmen prediktv ha-
tssal rendelkezik a dohnyzs, elfordulst krlbell
harmadval cskkenti. Hatsa dzisfgg, az ersebb
dohnyosok krben kisebb a praeeclampsia elfordul-
snak valsznsge, mint a ritkbban dohnyzk, illetve
a nemdohnyzk kztt. A vdelem kialakul akkor is, ha
a dohnyzs a terhessg alatt kezddik. Megsznik a v-
SSZEFOGLAL REFERTUMOK
ORVOSI HETI LAP 2010 151. vfolyam, 52. szm
2131
delem, ha a dohnyzst felfggeszti a terhes n. A do-
hnyzs vdhatsa tlslyos terheseknl sem gyelhet
meg [29]. A jtkony hats nem sszehasonlthat a do-
hnyzs okozta krosodsokkal (foetusretardci, csk-
kent fejtrfogat, cskkent Apgar, anaemia stb.), meg-
elzsre semmikppen nem alkalmazhat. A dohnyzs
radsul a megjelen praeeclampsia kimenetelt slyos-
btja (kisebb szletsi sly, koraszls, nagyon korai sz-
ls, vetls, halvaszls) [30], s az eclampsia ellen sem
vd. A bagrgs jtkony hatst a praeeclampsia ellen
egy tbb mint 600 000 ft rint tanulmny sorn nem
sikerlt igazolni [31], st, van, aki a kockzat nveked-
srl szmolt be [32], teht a vdhatst okoz anyag
valsznleg a dohnyzs alatt kpzdik, nem a dohny
alkotrsze. A hatsmechanizmus nem ismert minden
rszletben, megrtse kzelebb vinne minket a pato-
mechanizmus feldertshez.
A dohnyzs paradox jellegt az adja, hogy a praeec-
lampsia elleni vdelmet gy biztostja, hogy a praeec-
lampsia ok-okozati tnyezi egytt jrnak a dohnyzs-
sal. A dohnyfstnek jl ismert a magas szabadgyk- s
prooxidnskpz hatsa, ami cskkenti az endothelsej-
tekben a hatsos NO mennyisgt. Hosszabb tvon
endothel- s vascularis krosodst, hypertonit okozhat.
Ennek alapjn a praeeclampsia kialakulsa, slyosbo-
dsa vrhat, de mgis vdelmet okoz.
A dohnyzs hatst gyakorol a NOS-ra is, ezt a 3. bra
foglalja ssze. Eredmnyeknt a NO termeldse s
hozzfrhetsge egyarnt cskken. A dohnyzs tbb
ton is tmadja a NO kpzdst. Az oxidatv stressz
kvetkezmnyeknt a mr ismertetett mdon a NO
peroxinitritt alakul, gy a kpzdtt NO mennyisge
cskken. Dohnyzs hatsra az eNOS dimer monome-
rekre disszocil, az eNOS monomer O
2

-t termel, a reak-
tv oxigngykk mennyisgt tovbb emelve. A NOS
dimerizcijrt az oxidcira igen rzkeny BH4 felel.
Munknk sorn mi is tapasztaltuk, hogy a BH4 oxid-
cijt megakadlyozva (glutationnal, aszkorbttal) vagy
az oxidlt termk (dihidrobiopterin) reduklsval az
eNOS mkdse normalizldik [33, 34]. Mg nem bi-
zonytott, de valszn, hogy a dimer sztesshez a
BH4 oxidcija is hozzjrul. Ezt tmasztja al, hogy a
dohnyzs BH4-oxidcit okoz, valamint kimutattk,
hogy a dohnyfst okozta dimersztess glutationnal
megakadlyozhat [35]. Dohnyzs hatsra az eNOS-
aktivits szablyozsban fontos foszforilcik is meg-
vltoznak. In vitro egrendothelioma-sejtvonalon vg-
zett ksrletben mind az aktivlst jelent Ser1177, mind
az inaktivlst okoz Thr495 foszforilltsga ntt. A gt-
lst okoz Thr495 foszforilltsga kifejezettebb, ez az
eNOS aktivitsnak cskkenst eredmnyezi [36].
A dohnyzs alatt a termeld NO mennyisge cskken.
A dohnyzssal egytt jr oxidatv stressz az ADMA-
szintet emeli, a CAT1 gtlsval az intracellulris argi-
nin koncentrcija cskken. Ezek a szubsztrtfelhaszn-
ls hatkonysgt cskkent vltozsok a NO-szintzis
cskkenshez vezetnek.
A dohnyzs szertegaz hatshoz tartozik, hogy
cskkenti a szrum FFA-szintjt, ami az eNOS aktivit-
snak fokozdshoz vezet. A vizsglatok azt mutatjk,
hogy egymssal ellenttes folyamatok zajlanak dohny-
zsra, s ezek intenzitsa hatrozhatja meg, hogy melyik
vlik meghatrozv.
Dohnyzs alatt CO is kpzdik, ez a fsttel egytt a
szervezetbe kerlhet. Az sszegylt adatok arra utalnak,
hogy a CO-nak fontos szerepe lehet a praeeclampsia el-
leni vdelemben. Ismert, hogy a dohnyzs kezdeti id-
szakban nemhogy emelkedne, hanem cskkenhet is a
vrnyoms. Ezt a CO-dal magyarzzk, mert a CO ut-
nozza a NO hatst, a cGMP-szintet nveli, ezrt csk-
kentheti a vrnyomst. A CO a NO-hoz val hasonls-
ga ellenre sokkal stabilabb vegylet (a NO fl letideje
30 msodperc, a CO- 26 ra) [37, 38], ezrt a td-
bl eljuthat brhova a szervezetbe. A dohnyfst, ezen
bell a CO nmagban is cskkenti az sVEGFR, szolu-
bilis endoglin termelst, mrskelve hatsukat. A CO-
kezels emeli a hem-oxigenz-1 s a szuperoxid dizmutz
expresszijt. A hem-oxigenz CO-t termel, gy a CO
hatsait ersti, a szuperoxid-dizmutz-expresszi nve-
lse pedig az oxidatv stresszt csillaptja. A hem-oxigenz
msik termke, a biliverdin s az ebbl keletkez biliru-
bin antioxidns tulajdonsgak, ezzel szintn az oxidatv
stressz ellen hatnak. A CO gyulladsellenes s antiapop-
totikus hatsai egyarnt hozzjrulhatnak a vdelem-
hez [39].
A praeeclampsia ellen vd hatssal nem rendelkez
tubkols szerepe is ellentmondsos. A tubkols kt-
rny s gstermkek kpzdsvel nem jr egytt, de
nikotin kerl a szervezetbe. Praeeclampsiban a placenta
vascularisatija elgtelen. A nikotin viszont serkenti az
angiogenezist, a hatst kzvett nikotinreceptort kl-
dkzsinrvna-endothelsejtekben s placentban egy-
arnt kimutattk [40], a nikotin teht potencilisan
nvelheti a placentban a vascularisatit. A nikotinkeze-
ls in vitro viszont cskkenti az arteria uterina eNOS-
aktivitst, mert cskken a Ser1177 foszforilltsga is.
A nikotin s a dohnyzssal egytt jr reaktv oxign-
gykk aktivljk a sejt ltalnos energiaszintjt rz-
kel (energiaszenzitv) AMP-aktivlt proteinkinzt
(AMPK). Az AMPK sejt- s szervezetszinten is ener-
giaszenzor-funkcit tlt be, aktivlsval az energiaig-
nyes folyamatok redukldnak, mg az energiatermel
folyamatok intenzvebb vlnak (4. bra). Az AMPK
tbb kedvez hatssal rendelkezik, ami mrskelheti a
praeeclampsiban meggyelt kros vltozsokat. Foko-
zott glikolzist, zsrsav--oxidcit gyelhetnk meg,
IRS1- s eNOS-aktivcit, valamint gtolt zsrszvet-
lipolzist [41]. A zsrszvetben az AMPK foszforillja a
hormonszenzitv lipzt s ezzel megakadlyozza a m-
kdshez elengedhetetlen transzlokcit a zsrcseppek-
hez. A trigliceridek lipolzise s a zsrsavak szintzise
gtolt, az oxidcijuk nvekszik. Az AMPK aktivls-
val az FFA felhasznlsa az oxidci serkentsvel ha-
tkonyabb vlik. Ezt az FFA-cskkent hatst az utn-
SSZEFOGLAL REFERTUMOK
2010 151. vfolyam, 52. szm ORVOSI HETI LAP
2132
ptlsrt felels lipolzis gtlsa ersti, emiatt ezek a
folyamatok a szrum-FFA-szint mrsklst eredm-
nyezik. Az AMPK aktivlsa a zsrszvet TNF- s inter-
leukin-6 szekrcijt cskkenti, gy a gyulladsos folya-
matokat az AMPK reduklja.
Az AMPK aktivlsa az eNOS mkdst tbb ton
keresztl is mdostja. Az AMPK gtlsa humn kl-
dkzsinrvnaendothelsejt-tenyszetben a NAD(P)
H- oxidz szintjt emelte, gy nvekedett az oxidatv
stressz is. Az AMPK aktivlsval ellenttes hatst rtek
el [42]. A reaktv oxigngykk a NO hozzfrhetsgt
gtoljk, gy az AMPK aktivlsa ezen az ton is nveli
az aktv NO mennyisgt. Az AMPK az arginin transz-
portjt vgz CAT- (y+) transzporter aktivlsval nve-
li az intracellulris argininkoncentrcit, de ez nem elg-
sges a dohnyzs okozta cskkens kivdshez, csak a
hatst mrskli. Az AMPK overexpresszija, illetve akti-
vlsa humn kldkzsinrvna-endothelsejtekben ma-
gas, 30 mM glkz okozta GTPCH I proteaszma l tali
degradcijt gtolja, gy a BH4-szintzis emelkedik
[43]. Emiatt a diabeteshez trsul praeeclampsia kock-
zata cskkenthet. A glkz- s az FFA-szint cskke-
nse, az IRS1 s eNOS aktivlsa egyarnt nveli a NO
szintzist. Az AMPK ismert sejtproliferci-gtl ha-
tst p53-aktivlson s a hidroxi-metil-glutaril-KoA-
reduktz (HMG-KoA-reduktz) gtlsn keresztl fejti
ki. A HMG-KoA-reduktz, a koleszterin szintzisn
kvl, a proliferciban fontos szerepet betlt gliko-
proteinek, geranillt s farnezillt fehrjk szintzis-
hez is hozzjrul. A terhessg alatt igen intenzv sejt-
proliferci zajlik, ezrt az AMPK aktivcijnak szerepe
lehet a praeeclampsira jellemz intrauterin s placenta-
retardciban. Az AMPK s praeeclampsia kapcsolatt
sajnos mg nem vizsgltk, ha sor kerl r, valsznleg
nem lesz eredmnytelen.
Megbeszls
A praeeclampsia az egyik legveszlyesebb terhessg
okozta betegsg, amelynek kroktanban az elgtelen
NO-szintzisnek jelents szerepe van. A betegsg pla-
centhoz kthet, a placentban elssorban az eNOS
4. bra Az AMPK-aktivls hatsai. A NO-szintzist befolysol vltozsok vastag szaggatott keretezssel ( ) kiemelve. Az brzolt folyamatok tbb
sejttpusban mennek vgbe. Az AMPK aktivlsa a glkz- s zsrsavlebontst elsegti, szintzisket gtolja. Az eNOS-aktivls kzvetlenl a Ser1117
foszforil cijval, kzvetetten az FFA-szint cskkensvel trtnik. A NAD(P)H-oxidz-degradci serkentsvel a NO hozzfrhetsge n.
A GTPCH I-degradci gtlsval a BH4 szint zise n, ami az eNOS aktivlst okozza. A glikolzis serkentse s a glkoneogenezis gtlsa a
glkzszintet cskkenti, ami a GTPCH I stabilitst, a BH4 szintzist nveli
AMPK = AMP-aktivlt kinz; CREB = cAMP reszponzv elemet kt protein; CRTC2 = regullt CREB-transzducer (TORC-nak is ismert); EC =
extracellulris; eEF2 = eukaryota elongcis faktor 2; FFAs = szrum-szabadzsrsav; FFK1 = foszfofruktokinz 1; FFK2 = foszfofruktokinz 2; G6P-z
= glkz-6-foszfatz; HMG-KoA-reduktz = hidroxi-metil-glutaril-KoA-reduktz; HSL = hormonszenzitv lipz; IC = intracellulris; PEPCK =
foszfoenol-piruvt-karboxi-kinz; PGC-1 = peroxiszma prolifertor aktivlt receptor koaktivtor 1 ; PS = proteaszma; SREBP = szterol regullt
elemet kt protein; y+ = kationos aminosav transzporter
SSZEFOGLAL REFERTUMOK
ORVOSI HETI LAP 2010 151. vfolyam, 52. szm
2133
izoenzim expresszldik. A praeeclampsia kialakuls-
hoz tbb eNOS-diszfunkci kthet. Az eNOS csk-
kent expresszija, a mkdshez szksges kofaktor s
szubsztrt hinya, a BH4-afnits cskkense, az enzim
mkdst szablyoz foszforilci zavara egyarnt
cskkent NO-szintzist okoz. A praeeclampsia jelenleg
biztosan mg nem jelezhet elre. A magas rizikfak-
tor terhes nk minl korbbi azonostsa lehetv ten-
n a veszlyeztetettek szorosabb kontrolljt. A praeec-
lampsia s a NO kapcsolatnak tanulmnyozsa tbb
lehetsges markerre is felhvta a gyelmet. Sajnos, mind
mellett ll pr s kontra rv is. A praeeclampsiaasszocilt
polimorzmusok elfordulnak egszsges terhesekben
is, ugyanakkor csak a praeeclampsis terhessgek egy
rszben fordulnak el. Mg nem azonostottak olyan
polimorzmust, ami egyrtelmen a praeeclampsihoz
kthet. Lehetsges, hogy nem ismert krnyezeti fakto-
roknak is szerepe van a betegsg manifesztcijban a
polimorzmus hordozinl. A mutcik s a krnyezeti
faktorok klcsnhatsnak vizsglatt megalapozhatja,
hogy cardiovascularis betegsgek tanulmnyozsakor azt
tapasztaltk, hogy az eNOS E298D-polimorzmus
dohnyzssal, magas BMI-vel, trigliceridszinttel, LDL-
koleszterinnel prostva nveli a cardiovascularis koc-
kzatot [44]. Jelents szerepe lehet az FFA-nak is.
Egszsges terhessg alatt n az FFA-szint, s ehhez k-
pest tovbb emelkedik praeeclampsiban. Az egszsges
terhesekhez viszonytva a betegekben legalbb 70%-kal
magasabb a szrum-FFA-szint [45]. Fontos szerepe van
az FFA sszettelnek is. Praeeclampsis mintkban a
teltett zsrsavak arnya n, ami fokozott hypertensio-
kockzattal jr egytt. A teltetlen zsrsavsszettel is
vltozik, szigniknsan cskken az -3-zsrsav, emel-
kedik az -6/-3 zsrsav arny [46]. Az emelkedett
ADMA-szint j markernek tnik, mert szintje nem fgg
a vizsglt szemly pillanatnyi llapottl, mg az FFA
szintjt az tkezshezs is befolysolja. Az ADMA-
szint kompetitv gtlszer jellege miatt az arginin
koncentrcijnak ismeretben szolgltathat hasznl-
hat informcit. Az arginin intracellulris szintje lok-
lisan is cskkenhet, pldul az arginz expresszija vagy
CAT1-diszfunkci miatt. Ezrt nem a szrumban, ha-
nem a szvetben lenne clszer a szintjt mrni, de ez
termszetesen kivitelezhetetlen. Az emltett potencilis
markerek hasznlhatsga ellen szl, hogy mrsk
drga, specilis felszerelst ignyelnek, szrsre emiatt
nem alkalmasak.
Ha a dohnyzs hatsmechanizmust megismerjk,
idejtmltt vlhatnak egyes praeeclampsit magyarz
elmletek. Az sem valszntlen, hogy tnyeken alapul,
hatsos prediktv mdszert sikerl kidolgozni, a dohny-
zssal egytt jr kros mellkhatsok nlkl.
Kezels s prevenci
Annak ellenre, hogy a NO-ot antihipertenzvumknt
alig tbb mint 20 ve azonostottk, vrnyomscsk-
kent hatsa miatt a medicinban mr j vszzada
hasznlnak NO-donor vegyleteket (nitroglicerin, Nit-
romint) angina pectoris megszntetsre. A praeeclamp-
sia ellen kiprblt preventv s kezelsi cl szerek tbb-
sge (C- s E-vitamin, kalcium, magnzium, arginin,
-metildopa, nifedipin stb.) kedvezen befolysoljk az
eNOS mkdst, vagy a kies NO hatst ptolhat-
jk. Megjegyzend, hogy egyes vrnyomscskkentk,
mint pldul a NO-donor Na-nitroprusszid kontrain-
dikltak, mert ronthatjk a placenta keringst s mag-
zati krosodst okozhatnak. Az eNOS mkdst
befolysol szerek kzl a Ca
2+
s a Mg
2+
az enzim m-
kdshez szksges. A Ca
2+
-szupplementci akkor ha-
tsos, ha a napi bevitel nem haladja meg a 600 mg-ot.
Nagy adag Mg
2+
-mal a slyos praeeclampsia hatsait le-
het mrskelni, Ca
2+
-antagonistaknt az erek simaizom-
zatnak sszehzdst gtolja, gy a NO-hoz hason-
lan vrnyomscskkenst okoz. Az aszkorbinsav s
E-vitamin antioxidns hatsak, vdik az oxidcitl a
BH4-et, st, visszaredukljk oxidlt formit is, gy az
enzim aktv dimerformjnak a stabilizlshoz jrulnak
hozz Az antioxidnsok a hatsos NO-szintet is segte-
nek emelni, mert megakadlyozzk a NO talakulst
peroxinitritt. Az aszkorbt hatst a NO-donor vegy-
leteken keresztl is kifejti. Az albumin krlbell 50%-a
nitrozillt, a nitrozoalbumin a plazma jelents felsza-
badthat NO-kszlett jelenti. Az aszkorbt Cu
2+
jelen-
ltben segti nitrozoalbuminbl a NO felszabadulst
[47]. Praeeclampsis plazmban a nitrozoalbumin ar-
nya emelkedik, ami esetleges aszkorbthinnyal magya-
rzhat. Az arginin az eNOS szubsztrtelltottsgt
javtja, az emelkedett ADMA-szint hatst is mrskli.
Az arginin tbb anyagcseretban vesz rszt, tbbek
kztt a glutation szintzishez is szksges. A glutation
a kros oxidatv hatsok ellen vdi a szervezetet, s
praeeclampsiban jellemz a glutationszint cskkense.
Argininnel a glutation ptolhat, ezzel az oxidatv stressz
mrskelhet. A ptlshoz kvlrl bevitt arginin szk-
sges, mert szemiesszencilis aminosav. A terhessg alatt
az argininszintzis nem fedezi a szksgletet, ezrt a
tpllknak tartalmaznia kell arginint. Argininszupple-
mentci (3 g/nap) cskkenti a praeeclampsia gyakori-
sgt, de a vizsglatok kis esetszmmal trtntek, ezrt
nagyobb populcin is meg kell ersteni, hogy a gya-
korlatban rutinszeren is hasznlhat legyen [48]. A ve-
sefunkcik visszalltst post partum argininkezels
nem segti, a normalizlshoz krlbell tz nap szk-
sges kezelssel s a nlkl is. Praeeclampsiban meg-
gyelhet a hyperhomocysteinaemia, ami megjelenhet
B
12
-vitamin- s folthinyban is. A terhessg alatt rutin-
szeren adott vitaminksztmnyek elegend mennyi-
sgben tartalmaznak B
12
-vitamint s foltot, hinyukkal
a praeeclampsia gyakorisga nem n szigniknsan [49],
ezrt tovbbi adsuk nem javasolt. Az elgtelen NO-
termels hatsainak kivdse az eNOS-aktivits emelse
mellett NO adsval is megoldhat. A NO gz halmazl-
lapot, gyorsan metabolizldik, emiatt kzvetlen NO-
SSZEFOGLAL REFERTUMOK
2010 151. vfolyam, 52. szm ORVOSI HETI LAP
2134
inhalci helyett idben elhzd hats NO-donor
vegyleteket alkalmaznak. A NO-ptls egyik lehets-
gt a nitroglicerin biztostja, ami tddma esetn a
vlasztand gygyszer. A NO-donor nitroglicerinnel
vgzett munkk nmelyike praeeclampsia elleni vd-
hatsrl szmolt be. Nitroglicerininfzi a praeeclamp-
sia mellett eclampsia s HELLP-szindrma esetn is
hatsos lehet [50]. A fentiek ellenre nem vgzdtek a
prbk teljes mrtkben elfogadhat eredmnnyel, mert
a nitroglicerinhasznlat mellkhatsaknt fejfjs lphet
fel, ami egyes esetekben a kezels megszaktsval jrt.
Preventv s terpis cllal a statinokkal val keze-
lsnek is lehet jvje. Statinokkal nvelhet az eNOS
aktivitsa is. A hats nem csak indirekt (pldul FFA-
szint cskkentsvel, az inzulinrzkenysg nvels-
vel), statinnal az eNOS kzvetlenl is aktivlhat. Nem
publiklt mrseink (Kecskemti A., Kukor Z., Valent S.)
szerint statinnal a placenta eNOS-aktivitsa enyhn, k-
rlbell 25%-kal emelhet. Simvastatinnal s lovastatin-
nal a hem-oxigenz expresszija is n, emiatt tbb CO
kpzdik, a CO pedig preventv hatssal rendelkezik.
A dohnyzs s a praeeclampsia kapcsolatnak ta-
nulmnyozsa a lehetsges preventv s kezelsi mdok
kidolgozsban is segtsget nyjthat. Az AMPK do-
hnyzsban aktivldik. Br az AMPK szerept mg nem
vizsgltk praeeclampsiban, a ksrletek arra utalnak,
hogy aktivlsa tbb praeeclampticus folyamat ellen v-
delmet jelenthet. Szmos hatsa kzl kiemeljk, hogy
az eNOS aktivlsval (FFA- s glkzszint cskken-
tse, BH4 mennyisgnek s az intracellulris argi-
ninszint emelse, Ser1177-foszforilci) a vrnyoms
normalizcija is a lehetsgek kztt szerepel. A praeec-
lampsira jellemz a hypoxia-reoxigenizci, s az
AMPK segthet a placenta adaptcijban hypoxis lla-
potban. Az oxignhinyos llapot elviselst a glikolzis
ami egy nem oxignignyes energiatermel folyamat
serkentse elsegti. Az AMPK specikusan serkenti a
glikolzist a placentlis FFK2 aktivlsval a placent-
ban. A dohnyzs hatsmechanizmusban fontos sze-
repet tlt be a CO. Az elgtelen NO-mennyisget
rszben helyettestssel ptolja, rszben a szintzist is
elsegti. A CO mint NO-ptl vegylet, tbb szem-
pont miatt is gyelemre mlt. Hossz a fl letideje,
valamint rezisztens az oxidatv stresszel szemben, nem
keletkezik a ONOO

-hez hasonl kros, reaktv anyag.

Az elnyk mellett fel kell hvni a gyelmet arra is, hogy
a CO ers mreg. A CO inhallhat, de veszlyessge
miatt szoros kontrollt, lland orvosi felgyeletet kvn
az alkalmazsa. CO-donor vegyletet nem alkalmaznak
terpis clra, de a CO-szintzisrt felels hem-oxigenz
induklsa s ezzel a CO-szintzis nvelse relis, meg-
valsthat cl lehet.
Ksznetnyilvnts
A cikk rst a Semmelweis Egyetem (2008) s a Magyar Hypertonia
Trsasg (2008) kutatsi tmogatsa tette lehetv.
Irodalom
Stella, C. L [1] ., Sibai, B. M.: Preeclampsia: Diagnosis and manage-
ment of the atypical presentation. J. Matern. Fetal. Neonatal.
Med., 2006, 19, 381386.
Roberts, J. M., Cooper D. W.: [2] Pathogenesis and genetics of preec-
lampsia. Lancet, 2001, 357, 5356.
Molnr, M [3] ., St, T., Tth, T. s mtsa: Prolonged blockade of ni-
tric oxide synthesis in gravid rats produces sustained hyperten-
sion, proteinuria, thrombocytopenia, and intrauterine growth
retardation. Am. J. Obstet. Gynecol., 1994, 170, 14581466.
Kukor, Z [4] ., Tth, M.: Ca(2+)-dependent and Ca(2+)-independent
NO-synthesizing activities of human primordial placenta. Acta
Physiol. Hung., 1994, 82, 313319.
Kukor, Z [5] ., Mszros, G., Hertelendy, F. s mtsa: Calcium-de-
pendent nitric oxide synthesis is potently stimulated by tetrahyd-
robiopterin in human primordial placenta.

Placenta, 1996, 17,
6973.
Yildirim, A [6] ., Altinkaynak, K., Aksoy, H. s mtsai: Plasma xan-
thine oxidase, superoxide dismutase and glutathione peroxidase
activities and uric acid levels in severe and mild pre-eclampsia.
Cell. Biochem. Funct., 2004, 22, 213217.
Lpez-Jaramillo, P [7] ., Arenas, W. D., Garca, R. G. s mtsai: The
role of the L-arginine-nitric oxide pathway in preeclampsia. Ther.
Adv. Cardiovasc. Dis., 2008, 2, 261275.
Venardos, K [8] ., Zhang, W. Z., Lang, C. s mtsa: Effect of peroxyni-
trite on endothelial L-arginine transport and metabolism. Int. J.
Biochem. Cell. Biol., 2009, 41, 25222527.
Noris, M [9] ., Todeschini, M., Cassis, P. s mtsai: L-arginine depletion
in preeclampsia orients nitric oxide synthase toward oxidant spe-
cies. Hypertension, 2004, 43, 614622.
Sankaralingam, S [10] ., Xu, H., Davidge, S. T.: Arginase contributes
to endothelial cell oxidative stress in response to plasma from
women with preeclampsia. Cardiovasc. Res., 2010, 85, 194
203.
Savvidou, M. D [11] ., Hingorani, A. D., Tsikas, D. s mtsai: Endothe-
lial dysfunction and raised plasma concentrations of asymmetric
dimethylarginine in pregnant women who subsequently develop
pre-eclampsia. Lancet, 2003, 361, 15111517.
McBride, A. E [12] ., Silver, P. A.: State of the arg: protein methylation
at arginine comes of age. Cell, 2001, 106, 58.
Bger, R. H [13] ., Diemert, A., Schwedhelm, E. s mtsai: The role of
nitric oxide synthase inhibition by asymmetric dimethylarginine
in the pathophysiology of preeclampsia. Gynecol. Obstet. In-
vest., 2010, 69, 113.
Maas, R [14] .: Pharmacotherapies and their inuence on asymmetric
dimethylargine (ADMA). Vasc. Med., 2005, 10, S49S57.
Kukor, Z., Valent, S., Tth, M. [15] : Regulation of nitric oxide synthase
activity by tetrahydrobiopterin in human placentae from normal
and pre-eclamptic pregnancies. Placenta, 2000, 21, 763772.
Gao, Y. T., Roman, L. J., Martsek, P. s mtsai: [16] Oxygen metabo-
lism by endothelial nitric-oxide synthase. J. Biol. Chem., 2007,
282, 2855728565.
Dhanjal, M. K [17] ., Owen, E. P., Anthony, J. A. s mtsai: Association
of pre-eclampsia with the R563Q mutation of the beta-subunit
of the epithelial sodium channel. BJOG, 2006, 113, 595598.
Camilleri, R. S [18] ., Peebles, D., Portmann, C.: 455G/A beta--
brinogen gene polymorphism, factor V Leiden, prothrombin
G20210A mutation and MTHFR C677T, and placental vascular
complications. Blood Coagul Fibrinolysis, 2004, 15, 139147.
Senden, I. P [19] ., de Groot, C. J., Steegers, E. A. s mtsai: Preeclampsia
and the C282Y mutation in the hemochromatosis (HFE) gene.
Clin. Chem., 2004, 50, 973974.
Stonek, F [20] ., Hafner, E., Metzenbauer, M. s mtsai: Absence of an
association of tumor necrosis factor (TNF)-alpha G308A, inter-
leukin-6 (IL-6) G174C and interleukin-10 (IL-10) G1082A
polymorphism in women with preeclampsia. J. Reprod. Immu-
nol., 2008, 77, 8590.
SSZEFOGLAL REFERTUMOK
ORVOSI HETI LAP 2010 151. vfolyam, 52. szm
2135
Chen, L. K [21] ., Huang, C. H., Yeh, H. M.: Polymorphisms in the
endothelial nitric oxide synthase gene may be protective against
preeclampsia in a Chinese population. Reprod. Sci., 2007, 14,
175181.
Fairchild, T. A [22] ., Fulton, D., Fontana, J. T. s mtsai: Acidic hy-
drolysis as a mechanism for the cleavage of the Glu(298) Asp
variant of human endothelial nitric-oxide synthase. J. Biol.
Chem., 2001, 276, 2667426679.
Doshi, A. A [23] ., Ziolo, M. T., Wang, H. s mtsai: A promoter poly-
morphism of the endothelial nitric oxide synthase gene is associ-
ated with reduced mRNA and protein expression in failing hu-
man myocardium. J. Card. Fail., 2010, 16, 314319.
Bhatnagar, S [24] ., Bhattacharjee, J., Vaid, M. s mtsai: Inducible ni-
tric oxide synthase (iNOS) gene polymorphism in pre-eclampsia:
a pilot study in North India. Aust. N. Z. J. Obstet. Gynaecol.,
2007, 47, 477482.
Lai, Y. L., Aoyama, S., Nagai, R. s mtsai: [25] Inhibition of L-ar-
ginine metabolizing enzymes by L-arginine-derived advanced
glycation end products. J. Clin. Biochem. Nutr., 2010, 46, 177
185.
Huang, P. L [26] .: eNOS, metabolic syndrome and cardiovascular
disease. Trends Endocrinol. Metab., 2009, 20, 295302.
Xiao-Yun, X [27] ., Zhuo-Xiong, C., Min-Xiang, L. s mtsai: Ceramide
mediates inhibition of the AKT/eNOS signaling pathway by
palmitate in human vascular endothelial cells. Med. Sci. Monit.,
2009, 15, BR254BR261.
Couloubaly, S [28] ., Delomnie, C., Rousseau, D. s mtsai: Fatty acid
incorporation in endothelial cells and effects on endothelial ni-
tric oxide synthase. Eur. J. Clin. Invest., 2007, 37, 692699.
Ness, R. B [29] ., Zhang, J., Bass, D. s mtsa: Interactions between
smoking and weight in pregnancies complicated by preeclamp-
sia and small-for-gestational-age birth. Am. J. Epidemiol., 2008,
15, 427433.
Miller, E. C., Cao, H., Wen, S. W. s mtsai: [30] The risk of adverse
pregnancy outcomes is increased in preeclamptic women who
smoke compared with nonpreeclamptic women who do not
smoke. Am. J. Obstet. Gynecol., 2010, 203, 334.e1334.e8.
Wikstrm, A. K [31] ., Stephansson, O., Cnattingius, S.: Tobacco use
during pregnancy and preeclampsia risk: effects of cigarette
smoking and snuff. Hypertension, 2010, 55, 12541259.
England, L. J., Levine, R. J., Mills, J. L. s mtsai: [32] Adverse preg-
nancy outcomes in snuff users. Am. J. Obstet. Gynecol., 2003,
189, 939943.
Tth, M., Kukor, Z., Valent, S.: [33] Chemical stabilization of tetrahy-
drobiopterin by L-ascorbic acid: contribution to placental en-
dothelial nitric oxide synthase activity. Mol. Hum. Reprod.,
2002, 8, 271280.
Valent, S., Tth, M.: [34] Activation energy determinations suggest
that thiols reverse autooxidation of tetrahydrobiopterin by a dif-
ferent mechanism than ascorbate. Int. J. Biochem. Cell. Biol.,
2006, 38, 17861793.
Lowe, E. R [35] ., Everett, A. C., Lee, A. J. s mtsai: Time-dependent
inhibition and tetrahydrobiopterin depletion of endothelial ni-
tric-oxide synthase caused by cigarettes. Drug Metab. Dispos.,
2005, 33, 131138.
Wagner L., Laczy B., Cseh J. s mtsai: [36] Cigarettafst okozta elvl-
tozsok az endothelsejtekben. Hypertonia s Nephrologia, 2010,
14, 117164.
Chung, H. T [37] ., Choi, B. M., Kwon, Y. G. s mtsa: Interactive rela-
tions between nitric oxide (NO) and carbon monoxide (CO):
heme oxygenase-1/CO pathway is a key modulator in NO-me-
diated antiapoptosis and anti-inammation. Methods Enzymol.,
2008, 441, 329338.
Underner, M [38] ., Peiffer, G.: Interpretation of exhaled CO levels in
studies on smoking. Rev. Mal. Respir., 2010, 27, 293300.
Ahmed, A., Cudmore, M. J.: [39] Can the biology of VEGF and haem
oxygenases help solve pre-eclampsia? Biochem. Soc. Trans.,
2009, 37, 12371242.
Arias, H. R., Richards, N. D., Ghafoori, M. E. s mtsai: [40] Role of
non-neuronal nicotinic acetylcholine receptors in angiogenesis.
Int. J. Biochem. Cell Biol., 2009, 41, 14411451.
Hwang, J. T [41] ., Kwon, D. Y,, Yoon, S. H.: AMP-activated protein
kinase: a potential target for the diseases prevention by natural
occurring polyphenols. N. Biotechnol., 2009, 26, 1722.
Wang, S [42] ., Zhang, M., Liang, B. s mtsai: AMPKalpha2 deletion
causes aberrant expression and activation of NAD(P)H oxidase
and consequent endothelial dysfunction in vivo: role of 26S
proteasomes. Circ. Res., 2010, 106, 11171128.
Wang, S [43] ., Xu, J., Song, P. s mtsai: In vivo activation of AMP-
activated protein kinase attenuates diabetes-enhanced degrada-
tion of GTP cyclohydrolase I. Diabetes, 2009, 58, 1893901.
Rios, D. L. S., DOnofrio, L. O., Souza, J. K. s mtsai: [44] Smoking-
dependent and haplotype-specic effects of endothelial nitric
oxide synthase gene polymorphisms on angiographically assessed
coronary artery disease in Caucasian- and African-Brazilians.
J. Hum. Hypertens., 2005, 19, 233240.
Villa, P. M [45] ., Laivuori, H., Kajantie, E. s mtsa: Free fatty acid
proles in preeclampsia. Prostaglandins Leukot. Essent. Fatty
Acids, 2009, 81, 1721.
Mehendale, S [46] ., Kilari, A., Dangat, K. s mtsai: Fatty acids, anti-
oxidants, and oxidative stress in pre-eclampsia. Int. J. Gynaecol.
Obstet., 2008, 100, 234238.
Gandley, R. E [47] ., Tyurin, V. A., Huang, W. s mtsai: S-nitrosoalbu-
min-mediated relaxation is enhanced by ascorbate and copper:
effects in pregnancy and preeclampsia plasma. Hypertension,
2005, 45, 2127.
Rytlewski, K [48] ., Olszanecki, R., Korbut, R. s mtsa: Effects of pro-
longed oral supplementation with l-arginine on blood pressure
and nitric oxide synthesis in preeclampsia. Eur. J. Clin. Invest.,
2005, 35, 3237.
Ray, J. G [49] ., Laskin, C. A.: Folic acid and homocyst(e)ine meta-
bolic defects and the risk of placental abruption, pre-eclampsia
and spontaneous pregnancy loss: A systematic review. Placenta,
1999, 20, 519529.
Cetin, A [50] ., Yurtcu, N., Guvenal, T. s mtsai: The effect of glyceryl
trinitrate on hypertension in women with severe preeclampsia,
HELLP syndrome, and eclampsia. Hypertens. Pregnancy, 2004,
23, 3746.
(Kukor Zoltn dr.,
Budapest, Tzolt u. 3747., 1094
e-mail: zoltan.kukor@eok.sote.hu)