基因表現對 Cetuximab 效力之影響

醫學四 B101094127 鄒儲蔭

參考文獻
1.期刊：Journal of Clinical Oncology
2.Impact Factor：15.484 (2007)
3.論文名：Molecular Determinants of Cetuximab Efficacy

Introduction
1.南加大/Norris Comprehensive Cancer Center
2.目的：
調查 Cyclin D1(CCND1)、Cyclooxygenase 2(Cox-2)、EGFR、IL-8、VEGF 等蛋白之 mRNA
表現量與以 Cetuximab 治療之表現 EGFR 轉移性大腸直腸癌(CRC)患者的臨床結果，是
否有相關。
3.受試者：
39 個 CRC 患者，21 位女性；18 位男性。平均年齡 64 歲(35~83)。
31 位白人；6 位亞洲人；兩位西班牙人。Irinotecan 與 Oxaliplatin 皆治療無效。

研究方法
1、顯微切片
2、RNA 分離 & cDNA 製備：
3、RT-PCR 量化 mRNA 表現量：
合成並量化 CCND1、Cox-2、EGFR、IL-8、VEGF、β-actin 等蛋白之 mRNA。
4、免疫組織化學染色：
以 EGFR pharmDx 標定。

結論
1、結果：
1.平均存活時間：5.5 月 (95% CI，2.7~8.7 月)
2.兩人(6%)部分反應，21 人(60%)狀況穩定，12 人腫瘤(34%)仍持續發展，沒有人有完全
反應。
3.85%病人有皮膚毒性反應。Grade 1：12 人 (31%) ；Grade 2：20 人 (51%) ；Grade 3：1 人
(3%)。

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2、基因表現：

3、腫瘤反應之相關性：
1.唯一有顯著統計相關性的只有 VEGF。
部分反應病人之 mRNA 表現量：4.63×10-3
病況穩定病人之 mRNA 表現量：3.76×10-3
病程進展病人之 mRNA 表現量：6.56×10-3 (P＝0.038，Kruskal-Wallis test)

4、存活時間之相關性：
1.EGFR 之 mRNA 表現量以 1.19×10-3 為閾值，21 人較低；9 人較高。
較低組平均存活時間：7.3 月(95% CI，4.4~13.5 月)
較高組平均存活時間：2.2 月(95% CI，1.7~4.5 月) (P＝0. 09，log-rank test)

2.CCND1、EGFR、IL-8、VEGF 均無顯著相關性。

3.Cox-2、EGFR、IL-8，三者的 mRNA 表現量：

較低組平均存活時間：13.5 月(95% CI，5.5~15.9 月)
較高組平均存活時間：2.3 月(95% CI，2.1~4.8 月) (P＝0. 028，log-rank test)

5、皮膚毒性之相關性：
1.皮膚毒性反應 Grade2~3 的病人比 Grade1~0 的病人有較低 EGFR 的 mRNA 表現量。(不顯
著)

2.高皮膚反應的病人有較低 Cox-2 的 mRNA 表現量。 (0.27 v 1.20，P＝009)

3.Grade2~3 的病人有較長平均存活時間：7.7 月(95% CI，4.4~15.0 月)

Grade1~0 的病人：2.2 月(95% CI，1.8~5.7 月) (P＝0. 049，log-rank test)

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討論
1.VEGF 表現量與腫瘤反應的相關性可能是因為，VEGF 位於 EGFR 訊號路徑的下游，且
兩者可透過 Neuropilin-1 receptor 連結。另外也有研究以裸鼠實驗證實這一點。
2.其他基因的表現量都沒有發現跟腫瘤反應有相關性。可能是因為過小的 Sample size 或是
腫瘤反應率本來就不高。
3.Cox-2、EGFR、IL-8，三者的 mRNA 表現量對存活時間的影響，可能是因為
(1) Cox-2 是一種轉換 arachidonic acid 成 prostaglandins E2 的酵素，而 prostaglandins
E2 會活化胃或直腸中的 EGFR 表現。
(2) IL-8 屬於 CXC chemokine family，具有促進血管新生與細胞分裂的性質。IL-8 的過
量表達與直腸癌的腫瘤分期、轉移潛力有關。另一研究顯示，以 Cetuximab 治療移植
人類轉移性直腸癌的裸鼠，可以抑制 IL-8 的 mRNA 表現量，同時伴隨血管的退化。