SSZEFOGLALKZLEMNY

Neuropsychopharmacologia Hungarica 2008, X/1; 31-42 31

SSZEFOGLALS
Altiumterpis hatsnak felfedezse utn a bi-
polris zavar kezelsi lehetsgei jelentsen ja-
vultak. Noha a ltium rendkvl j eredmnyeket
mutatott az eufris mnia kezelsnek terle-
tn, valamint a bipolris betegek szuicidium pre-
vencijban, bipolris depresszi s rapid ciklu-
s tpus esetn ez a hatkonysg mr jval ki-
sebb. A ksbbiekben megjelen karbamazepin
s valprot mr valamivel eredmnyesebbnek
mutatkozott bipolris depresszi s a profilaxis
esetben, a heveny depresszv relapszus s a ra-
pid ciklus esetben mg mindig nem beszlhet-
tnk teljes sikerrl. A harmadik genercis la-
motrigin mr szignifiknsan jobb hatsfokkal
rendelkezik a fentebb emltett hiatusok terletn,
melynek segtsgvel a bipolris spektrumbl
epidemiolgiailag is klinikailag nagyobb szele-
tet kihast varinsok optimlis kezelsnek s
profilaxisnak a lehetsge jelent meg. Jelen sz-
szefoglal tanulmny a ma haznkban leggyak-
rabban alkalmazott ngy hangulatstabiliztor (l-
tium, karbamazepin, valprot s lamotrigin) szi-
naptikus, intracellulris, s profilaktikus mecha-
nizmusait s sajtossgait tekinti t.
KULCSSZAVAK: bipolris zavar, bipolris de-
presszi, rapid ciklus, ltium, karbamazepin, val-
prot, lamotrigin
MOODSTABILIZERS PAST, PRESENT
ANDFUTURE
Bipolar disorders are common, chronic, recur-
rent, and episodic mood disturbances, associated
with variable dysfunctions in sleep, appetite, li-
bido, activity, and cognition. These disorders are
typically so severe that they impair occupational
functioning. Until the discovery of lithium in the
treatment of bipolar disorders, only electrocon-
vulsive therapy was the available treatment of
mania. After discovering the therapeutic effect
of lithium in bipolar illness, the clinical outcome
of the disorder has changed dramatically. Lith-
ium has become the mainstay of the the treat-
ment for bipolar disorders, however, the man-
agement of the illness has historically focused on
the treatment of mania. Although the lifetime
prevalence of bipolar disorder was originally es-
timated to be about 1%, the recent decade has
brought more evidence, that the several clinical
manifestations of the bipolar spectrumaffects al-
most 5-6% of the general population. Lithium
was absolutely helpful in euphoric mania, but
with other types of disorder, escpecially bipolar
depression and rapid cycling form, this efficacy
significantly decreases. The newer mood stabi-
lizers, carbamazepine and valproate have brought
more possibilities to cover a broader zone of the
bipolar spectrum. Altough the new agents have
offered a bit more protection against bipolar de-
pression when used for prophylaxis, anyway,
lithium, carbamazepine and valproate all are rel-
atively ineffective against acute bipolar depres-
sion and rapid cycling. The third generation
mood stabilizer lamotrigine has a broader and
more effective efficacy in bipolar disorder, ex-
tending the therapeutic ranger escpecially in bi-
polar depression and in the difficult to treat rapid
cycling sybtype. This review provides a wide
overview about the four most important mood
stabilizers, lithium, carbamazepine, valproate
and lamotrigine at the level of their synaptic and
intracellular activites.
KEYWORDS: bipolar disorder, bipolar depres-
sion, rapid cycle, lithium, carbamazepine, val-
proate, lamotrigine
HANGULATSTABILIZTOROKMLT, JELENS
JV
SMEGI ANDRS
Vas Megyei Markusovszky Krhz, Pszichitriai Osztly
BEVEZETS
Az elmlt vek klinikai s epidemiolgiai vizsg-
latai azt mutattk, hogy a bipolris zavar az egyik
leggyakoribb pszichitriai megbetegeds. Mg a
klasszikus, I-es tpus forma lettartam pre-
valencija kb. 0,8-1,5% kztt vltozik, a bipol-
ris II-es tpust s a szubszindrmlis varinsokat is
figyelembe vve ez az rtk mr 5-6% azaz j
ngyszerese az egyes tpus krkpnek (Sz-
dczky s mtsai 1998; Rihmer s Angst 2005). A
vizsglatok sorn az is igazoldott, hogy az igen
veszlyes diszfris mnia arnya a betegek k-
ztt igen magas (38%) incidencival br (Cassidy
s Carroll, 2001). Mindezek mellett fontos megje-
gyezni azt is, hogy a betegsg az esetek nem kis
rszben aluldiagnosztizlt s alulkezelt, s nem
ritkn fordul el, hogy a pontos diagnzis tbb
vet, akr egy vtizedet is kshet. Agyakran fell-
p komorbid llapotok alkohol- s droghaszn-
lat, szemlyisgzavarok, szorongsos zavarok
tovbb nehezthetik s ksleltethetik a korrekt di-
agnzis megllaptst (Dunner, 2003). Radsul
a bipolris zavar igen gyakran depreszszis fzis-
sal indul, az esetleges mnis vagy kevert epizd
csak hnapokkal-vekkel ksbb jelentkezhet, s
gy a beteg klinikai szempontbl hossz ideig ott
ragadhat az unipolris spektrum tengelyn, mely
tarts tv kezels szempontjbl komoly vesz-
lyeket rejthet magban (Dunner, 2003; Rihmer s
Angst, 2005). Aklinikai s epidemiolgiai vizsg-
latok szerint a II-es tpus bipolris betegek j
20-30%-a kapja elszr az unipolris depresszi
krismjt (Dunner, 2003). A II-es tpus bipol-
ris zavar megfelel kezelse kiemelked fontoss-
g, mivel ennl a zavarnl igen magas a befejezett
ngyilkossgok arnya, msrszt ennl a tpusnl
depresszis fzis esetn az antidepresszvumok-
kal trtn kezels az esetek egy rszben a fzis
diszfris mniba fordulst, ngyilkossgi ve-
szlyt rejt magban (Rihmer s Kiss, 2002, Dun-
ner 2003; Rihmer s Akiskal 2006, Akiskal 2007).
A bipolris zavarban szenved betegek kz-
ponti idegrendszerben szignifikns vltozsok
szlelhetk az egszsges kontrollszemlyekhez
viszonytva. Tbb strukturlis kpalkot vizsglat
mutatta ki az amygdala trfogatnak nvekedst
(Strakowski s mtsai, 1999), cskkent prefrontlis
kortiklis volument s cerebellris atrfit (Sax s
mtsai, 1999). Funkcionlis kpalkot vizsglatok
prefrontlis s anterior paralimbikus eltrseket
szleltek bipolris depressziban, relatv cerebel-
lris hiperaktivits mellett. SPECT vizsglatok a
szubgenulis prefrontlis kreg terletn mutattak
ki jelentsen eltr vrtramlst mind mnis,
mind pedig depresszis s kevert fzis esetn.
1H-MRS (MRspketroszkpis) vizsglatok a hip-
pocampus s a prefrontlis kreg rgijban a
neuronlis integrits s metabolizmus egyik leg-
fontosabb markernek, az N-acetil-aszparttnak
(NAA) cskkent szintjt mutattk (Moore s mtsai,
2000). Post mortem neuropatolgiai vizsglatok
(Rajkowska s mtsai, 1999) tbb kortiklis s
limbikus reban talltak eltrseket, mind a neu-
ronlis mennyisg, mind pedig a neuronok trfo-
gata, valamint a neuron- s gliasrsg vonatko-
zsban. A multiplex neuronlis krosods a za-
varnl mind etiolgiai httrknt, mind pedig a za-
var kvetkezmnyeknt is rtelmezhet, a tnyle-
ges vlaszhoz mg nem kevs jvbeni vizsglat
szksges.
Amikor 1949-ben Jon Cade taln nmi sze-
rencsnek ksznheten is felfedezte a ltiumaf-
fektv zavarokban fellp hatst, a bipolris za-
var klinikai kimenete jelentsen megvltozott.
1949-ig a betegsg kezelsben rdemben csak az
elektrokonvulzv terpia jtszott szerepet. A k-
sbbi klinikai vizsglatok s kutatsok igazoltk,
hogy a ltium nemcsak antimnis s hangulatsta-
bilizl molekulaknt llja meg a helyt, hanem
augmentl szerknt is, mind az els genercis,
mind pedig a modern antidepresszvumok mellett.
Az vtizedek sorn az is bizonytst nyert, hogy a
ltiumjelents arnyban cskkenti az unipolris s
bipolris hangulatzavarokban a befejezett ngyil-
kossgok arnyt (Tondo s mtsai, 1998; Ahrens
s Mller-Oerlinghausen, 2001; Rihmer, 2007). A
neurobiolgiai kutatsok sorn igazoldott, hogy
a ltium tbbfle neurotrofikus s neuroprotektv
effektussal rendelkezik: javtja a hippokamplis,
cerebellris s kortiklis neuronok letkpessgt
(Nonaka s mtsai, 1998; Chuang s mtsai, 2002),
fokozza a sejt letkpessghez szksges fakto-
rok, a bcl-2 (neuroprotective B cell lymphoma
protein-2), a BDNF (brain-derived neurotrophic
factor) expresszijt, s cskkenti a sejthallt oko-
z molekulk (BAX, p53) aktivitst (Chen s
mtsai, 1999; Fukumoto s mtsai, 2001). MR spek-
troszkpis vizsglatokkal az is vilgoss vlt,
hogy klinikai krlmnyek kztt a ltium tarts
alkalmazsa az N-acetil-aszpartt szintjt is meg-
nveli (Moore s mtsai, 2000).
A pozitvumok mellett azonban tbb metaana-
lzis is azt mutatta, hogy a ltumcsak a heveny m-
nis betegek egy rsznl, kb. 60%-uknl mutat
SSZEFOGLALKZLEMNY SMEGIANDRS
32 Neuropsychopharmacologia Hungarica 2008, X/1; 31-42
rdemi antimnis hatst, s a profilaxis hatsfoka
mg ennl is gyengbb (Calabrese s mtsai, 1995;
Vestergaard, 1992). Mg a ltium antimnis hat-
konysga alapveten az eufris mnia esetben
szlelhet a leginkbb, ez a hatkonysg a disz-
fris mnia valamint a rapid ciklus zavar esetn
jelentsen cskken s ezen utbbi krkpek egy-
ltaln nem tartoznak az affektv zavarok fehr
holl kategrijba (Buergois s mtsai, 1997).
Komorbid addiktolgiai megbetegeds vagy szo-
rongsos zavarok meglte esetn a ltium effekti-
vitsa szintn markns cskkenst mutat (Fyre s
Alshuler, 1997). S emellett a ltium esetleges mel-
lkhatsai miatti kvetkezmnyes compliance
cskkensrl, valamint a terpis s toxikus plaz-
maszint kztti igen szk svrl sem szabad meg-
feledkeznnk.
A ksbbiekben megjelen jabb hangulatsta-
bilizl szerek, a karbamazepin s a valprot a lti-
umhoz viszonytva mr a betegsg szlesebb sv-
jban mutattak klinikailag relevns aktivitst.
Ezen kt szer a teljes bipolris spektrum terletn
kb. 50-60%-os effektivitst mutatott (Post s mtsai
1998), s viszonylag jobb eredmnyek voltak sz-
lelhetk a diszfris mnia s a rapid ciklus tpu-
soknl. Noha a karbamazepin s a valprot a bipo-
lris depresszi profilaxisban valamivel hatko-
nyabb volt, mint a ltium, mindhrom szerrl az
mondhat el, hogy a heveny depresszis relapszus
illetve a rapid fzisvlts kivdsben az effekti-
vitsuk viszonylag csekly.
A harmadik genercis hangulatstabilizl sze-
rek mint pl. a mr haznkban is elrhet lamo-
trigin a bipolris betegsg kezelsben igen fon-
tos mrfldkvet jelentenek. A korbbi hrom
szer f terpis hatsa mellett a lamotrigin egy ed-
dig igencsak hinyolt komponenssel bvlt: szig-
nifiknsan hatkonyabbnak mutatkozik a bipol-
ris depresszi (Calabrese s mtsai, 1999; Fyre s
mtsai, 2000) s a rapid ciklus zavar terletn
(Bowden s mtsai, 1999). Az 1. tblzat a haznk-
ban bipolris zavarban alkalmazhat antikonvul-
zvum tpus hangulatsabiliztorok s a ltium k-
ztti klnbsgeket mutatja a klinikai hats szem-
pontjbl.
Atblzatbl lthat, hogy mg a karbamazepin
s a valprot viszonylagos hasonlsgot mutat a
terpis effektus szempontjbl, addig a lamotri-
gin hatkonysga a depresszv fzisok sorn jval
kiemelkedbbnek minsl. Ennek okt a szer mo-
lekulris hatsmechanizmusban kell keresnnk.
1. tblzat
Mnia Depresszi
Akut Fenn-
tart
Akut Fenn-
tart
Karbam-
azepin
+++ ++ + ++
Valprot
+++ +++ + ++
Lamotrigin
+ ++ +++ +++
Ltium
++ ++ ++ +
sszessgben elmondhat, hogy mind a ltium-
nak, mind pedig az antikonvulzvumoknak a k-
zs f hatsa a GABA (-amino-vajsav) s a glu-
tamtrendszer kros mkdsnek valamilyen
szint stabilizcija, mind a szinaptikus mecha-
nizmusok befolysolsa, mind pedig az intracellu-
lris jeltvitel s a gnexpresszi mdostsa ltal.
Mindezek mellett a klnbz szerek tbbfle
egyedi aktivitssal is brnak, melyek magyarz-
zk-magyarzhatjk a bipolris zavar klinikai va-
rinsainak kezelsben betlttt szerepket. A
GABA s glutamt neurotranszmisszi vzlatos
folyamatt az 1. bra mutatja.
AHANGULATSTABILIZLK
SZINAPTIKUSMECHANIZMUSAI
Az excitatorikus aminosav
neurotranszmisszi szablyozsa
Noha a ltium hatsmechanizmusa leginkbb az
intracellulris jeltviv rendszereket s az azon-
nali korai gnexpresszit (intermediate early
genes, IEGs) rinti (Jope, 1999), az excitatorikus
neurotranszmitterek befolysolsban is van nmi
szerepe. Ltium adsakor viszonylag hamar meg-
emelkedik a szinaptikus glutamt koncentrci,
ez a hats tarts alkalmazskor pedig a glutamt
transzporterek srsgnek nvekedshez s ak-
tivitsuk fokozdshoz vezet (Hokin s mtsai,
1996). Atranszporter-aktivits fokozdsa gy hely-
rellthatja a krosan mkd glutamterg neuro-
transzmisszit.
llatksrletekben s neuronlis mintkon vg-
zett vizsglatok azt mutattk, hogy a valprot
megemelte a glutamt szintjt a mintkban s az
agyban, valsznleg a glutaminz s a glutamin-
szintetz enzimek befolysolsval (Collins s
mtsai, 1994). llatksrletekben a valprot szintn
stimullta a glutamt kibocstst a ksrleti egerek
frontlis kortexben (Dixon s Hokin, 1997), s
fokozta a glutamt kivltotta intracellulris kalci-
um aktivitst (Nilsson s mtsai, 1992). gy tnik,
HANGULATSTABILIZTOROKMLT,JELENSJV SSZEFOGLALKZLEMNY
Neuropsychopharmacologia Hungarica 2008, X/1; 31-42 33
tarts alkalmazs sorn a valprot hatsme-
chanizmusa a kvetkezmnyes negatv visz-
szacsatols rvn a szinapszis glutamt
egyenslynak javtshoz jrul hozz. Mind-
ezek mellett a valprot a glutamt receptorok
kivltotta vlaszfolyamatokat is befolysol-
ja, mind az NMDA (N-metil-D-aszpartt),
mind pedig a nem NMDA (AMPA, kaint=
KA) receptor altpusoknl (Zeise s mtsai,
1991; Kunig s mtsai 1998; Bolanos s mtsai,
1998). A klinikai hats teht nem magyarz-
hat nmagban a valprot preszinaptikus
aktivitsval, hanem a molekula nagy val-
sznsggel az intracellulris mechanizmu-
sokon keresztl is befolysolja a glutamt-
receptorok mkdst.
Karbamazepin esetn a szinaptikus me-
chanizmusok szintjn a glutamt neuro-
transzmisszira gyakorolt aktivitst tekin-
tik a hatsmechanizmus f elemnek. Glu-
tamt kibocstst serkent molekulk (vera-
tridin) alkalmazsa esetn a karbamazepin
ezt a folyamatot j hatsfokkal blokkolja
(Olpe s mtsai, 1985). Neuronlis mintkon
a karbamazepin gtolta az NMDA-aktivlt
transzmembrn aktivitst (Lampe s Bigalke,
1990), emellett jelentsen cskkentette az NMDA
kivltotta depolarizcis folyamatot (Lancaster
and Davies, 1992). Az NMDA s KA kivltotta
intracellulris kalciumszint emelkedst a karbam-
azepin szintn blokkolni kpes (Cai s McCaslin,
1992).
A lamotrigin legfbb jellemzje az excitatori-
kus aminosav neurotranszmisszi gtlsa. A la-
motrigin hatsmechanizmusnak kzponti eleme
a ntriumcsatorna blokd mellett a P s N tpus
kalciumcsatornk blokkolsa (Lesch s mtsai, 1991;
Wang s mtsai, 1996; Stefani s mtsai, 1996), ez pe-
dig az agyi glutamt koncentrci redukcijhoz
vezet. Lamotrigin tarts alkalmazsa sorn a glu-
tamterg excitatrikus posztszinaptikus potenci-
lok (glutamatergic excitatory postsynaptic poten-
tials, EPSPs) amplitdjnak cskkense mutat-
hat ki (Calabresi s mtsai, 1992). Mindezek mel-
lett a lamotrigin a valprothoz hasonlan szintn
befolysolja a glutamtreceptor medilt vlaszfo-
lyamatokat. Lamotrigin alkalmazsa sorn szigni-
fiknsan cskkent az intrastriatalis KA injekci
ltal okozott neurotoxicits mrtke, emellett a
molekula cskkentette a KA ltal okozott irrever-
zibilis CA1 elektromos vlaszok eltnsnek
mennyisgt ezen hatst ms antikonvulzvu-
moknl nem lehet megfigyelni (McGeer s Zhu,
1990; Longo s mtsai, 1995).
A GABAerg neurotranszmisszi
szablyozsa
Klinikai vizsglatok szerint a ltium tarts adsa
bipolris betegeknl megemeli a plazma s az
agy-gerincveli folyadk GABA-szintjt s fo-
kozza a hippokamplis GABA
B
receptorok sr-
sgt (Motohashi s mtsai, 1989). A ltium tarts
terpis hatsnak kialakulsban azonban ezen
komponensek szerepe mg viszonylag bizonyta-
lan (Berrettini s mtsai, 1983).
A karbamazepinnek viszonylag gyenge GABA-
erg hatsa van, s ez is csak bizonyos agyi rekban
nyilvnul meg (Motohashi, 1992). Azonban vi-
szonylag ers modultora a GABA
A
receptornak,
melynl karbamazepin hatsra a receptor medilt
klorid ramaktivitsnak fokozdsa jelentkezik.
Valprot esetben kezdetben a hangsly a mo-
lekula GABA facilitl hatsra helyezdtt, mi-
vel alkalmazsa sorn a GABAmedilt neuronlis
vlaszok fokozdsa volt megfigyelhet
(Macdonald s Bergey, 1979). Valprot alkalma-
zsakor az agy tbb terletn megemelkedik a
GABA-kibocsts intenzitsa (Patsalos s Las-
celles, 1981), emellett a plazma s az agy-gerinc-
SSZEFOGLALKZLEMNY SMEGIANDRS
34 Neuropsychopharmacologia Hungarica 2008, X/1, 31-42
1. bra. GABA s glutamt neurotranszmisszi
NMDA=NMDA receptor, AMPA=AMPA receptor, Mpr=preszinaptikus meta-
botropikus glutamt receptor, M=metabotropikus receptor, G-A=GABA-A re-
ceptor, G-B=GABA-B receptor, AC=adenilil ciklz, cAMP=ciklikus AMP, PI=
foszfoinozitid, PKC=protein kinz C, PLC=foszfolipz C, Ca=kalcium, Na=
ntrium, Cl=klorid.
veli folyadk GABA-szintje is nvekedst mutat
(Loscher s Schmidt, 1980; Loscher s Siemes,
1984), melyet a valprot a glutamt dekarboxilz
(Nau s Loscher, 1982) enzim indukcijval, va-
lamint a GABA aminotranszferz enzim gtls-
val r el (Loscher, 1993). Fontos klinikai szrev-
tel, hogy kezeletlen, magasabb GABA plazma-
szint bipolris betegeknl a valprot antimnis
hatsa jobban rvnyesl (Petty s mtsai, 1996).
Posztszinaptikusan a valprot megemeli a hippo-
kamplis GABAB receptorok srsgt (Moto-
hashi, 1992) s fokozza a GABA
A
agonista me-
chanizmusokat (Olpe s mtsai, 1988).
Korbban tbben feltteleztk, hogy a bipolris
zavar htterben alapveten a GABA rendszer
mkdszavara llhat (Emrich s mtsai 1980; Petty
s mtsai, 1995, 1998). gy tnik azonban, hogy a
kifejezett GABAerg hatssal br antikonvulz-
vumok (tiagabin, vigabatrin) klinikailag nem rik
el azt a hatkonysgot, mint a ms hatsmechaniz-
mussal is br ltium, valprot, karbamazepin
vagy lamotrigin. Tiagabinnal, ill. vigabatrinnal
vgzett vizsglatok nem tudtk igazolni ezen sze-
rek rdemi s tarts antimnis hatst (Post s
mtsai, 1998; Stanton s mtsai, 1997).
Lamotrigin esetn llatksrletes vizsglatok
azt tmasztottk al, hogy a molekula alkalmazsa
kb. 1 hetes peridus utn fokozza a GABA
A
recep-
tor 3 alegysgnek gnexpresszijt. A3 alegy-
sg igen nagy mennyisgben mutathat ki az agy-
ban a GABA
A
receptorokon. Az alegysg igen
fontos a GABA recptorhoz trtn kapcsoldsa
szempontjbl. 3 alegysg mutns egereknl a
vizsglatok sorn epilepszit, neurolgiai s akti-
vitsbeli zavarokat szleltek. A 3 alegysg
expresszijnak fokozsval, a lamotrigin az agy-
ban GABAerg augmentcis effektust tud kifejte-
ni a GABA
A
receptor regulcija rvn (Wang s
mtsai, 2002).
AHANGULATSTABILIZTOROK
MONOAMINRENDSZEREKRE
GYAKOROLT HATSA
llatksrletekben valprot s karbamazepin al-
kalmazsakor enyhe extracellulris szerotonin-
szint emelkedst figyeltek meg (Whitton s mtsai,
1985; Dailey s mtsai, 1997). Tovbbi llatksr-
letes s in vitro vizsglati adatok azt mutatjk,
hogy a lamotrigin gtolja a monoaminok (szero-
tonin, noradrenalin, dopamin) visszavtelt (Sou-
tham s mtsai, 1997). Patknyoknl kloramfet-
aminnal kivltott szerotonin szindrma esetn la-
motrigin adsa a folyamatot visszafordtotta, mely
alapjn gyanthat a lamotrigin molekula in vivo
szerotonin visszavtel gtl hatsa (Southam s
mtsai, 1998).
INTRACELLULRISMECHANIZMUSOK
SAKALCIUMSZEREPE
A receptoraktivci a sejtben tbblpcss kasz-
kdfolyamatot (2. bra s 2. tblzat) eredmnyez,
amely vgl az azonnali korai gnek (IEGs) ex-
presszijhoz vezet. Ezen gnek transzkripcija a
szignalizcis t aktivldsa s az ehhez kapcso-
ld amplifikcis folyamat utn percek alatt
megindul, mg akkor is, ha a sejt fehrjeszinteti-
zl rendszert elzleg ksrletesen blokkoltk.
A transzkriptumokrl kpzd fehrjk kztt
szmos tovbbi transzkripcis faktor szerepel,
amelyek jabb gncsoportot aktivlnak. Ehhez a
msodik hullmhoz viszont mr tbb id s ak-
tv (de novo) fehrjeszintzis szksges. Ahangu-
latstabilizlk tbb oldalrl is befolysolni kpe-
sek ezen folyamatot, egyrszt intracellulrisan,
msrszt a transzmembrn ionfluxusok befoly-
solsa rvn. A preszinaptikus terminlon, az in-
tracellulris kalciumraktrakbl trtn kalcium-
mobilizci, vagy pedig a feszltsgfgg kalci-
umcsatornkon beraml kalcium induklja a ne-
urotranszmitter vezikulk sejtmembrnba trtn
fzijt s exocitzist preszinaptikus facilitci
esetn. A posztszinaptikus oldalon a kalcium nl-
HANGULATSTABILIZTOROKMLT,JELENSJV SSZEFOGLALKZLEMNY
Neuropsychopharmacologia Hungarica 2008, X/1, 31-42 35
2. bra. A jeltovbbts
folyamatnak algoritmikus vzlata
Kls jel
(elsdleges messenger)
Plazma-
membrn
Receptor
Jeltalakt Elsdleges
vgrehajt
Msodlagos messenger
Msodlagos vgrehajt
klzhetetlen tbb, a jeltvitelben fontos szerepet
jtsz enzim (adenil ciklz, [AC]; proteinkinz C,
[PKC]) mkdshez, ill. ezek aktivlsa ltal a
korai gnexpresszihoz. Aposztszinaptikus gnak-
tivci tovbbi enzimek, receptorok s fehrjk
megjelenst eredmnyezi, amelyek szintn sze-
repet jtszanak a neurotranszmissziban a pre-
szinaptikus oldal mkdst is befolysolva.
Bipolris betegeknl mind mnis, mind pe-
dig depresszis fzisban a trombocitkban s a
limfocitkban emelkedett kalcium szinteket tall-
tak (Dubovsky s mtsai, 1994). Akalciumszint vi-
szonylag enyhbb mrtk kros emelkedse is
kpes a sejtet cscsra jratni, azaz a neuron me-
tabolizmust a maximumra emelni. Azonban ha
nemtrtnik ekzben sejthall visszacsatols r-
vn a magas kalciumszint egy ideig a Na/K ade-
nozin trifoszfatz (Na/K ATPz) (Yingst s mtsai,
1988) s az adenilciklz enzimek (Meltzer 1986)
kalciumkoncentrci-fgg automatikus gtls-
val, szerencss esetben visszakapcsolhatja a
sejtet az optimlis metabolizmus llapotba. Tbb
kutat is gyantja, hogy bipolris betegeknl a
Na/K ATPz enzim szenzitivits eltrse is fenn-
llhat kalciummal s calmodulinnal kapcsolatban,
mely augmentlhatja a fenti folyamatot (Kassir s
Meltzer, 1991). Mindezek mellett bipolris beteg-
nl, mind mnia, mind pedig depresszi ill. kevert
fzis esetn megfigyeltk a megvltozott Na/K
ATPz s adenilciklz mkdst, mg ez egszs-
ges kontrollszemlyek esetn nem volt szlelhet
(Antia s mtsai, 1995). Ezek a molekulris eltr-
sek a fent rszletezett, a sejt tllsre nzve po-
tencilisan veszlyes folyamatot tovbb ronthat-
jk. A tlsgosan magas kalciumszint vgl a sejt
hallt okozza, a kalciumfgg protezok s a
foszfolipz A aktivldsa ltal. A kalcium teht
nlklzhetetlen elem a jeltviv folyamatoknl,
de adott krlmnyek kztt pillanatok alatt toxi-
kuss vlhat (Schwartz s Kandel, 1991). Az
antikonvulzvumok profilaktikus hatsnak taln
legfontosabb eleme tulajdonkppen ebbl kvet-
kezik: a kzponti idegrendszer excitabilitsnak
cskkentse rvn jval kisebb az eslye a
GABA- s glutamterg neuronhlzatok domin-
szer funkcizavarnak, vagyis klinikai szem-
pontbl nzve az affektv relapszus megjelens-
nek.
AJELTVITELMODULCIJA
Tarts alkalmazs sorn a ltium a foszfoinozitid
(PI) jeltviteli utat mdostja, mely adott idtarta-
mot kveten az inozitol deplcijhoz, vgl pe-
dig az inozitolfoszft s a kalciumsecond messen-
gerek termeldsnek cskkenshez vezet (Ber-
ridge s mtsai, 1982). Altiuma PI utat a receptor-
kapcsolt G-proteinek (Gould s mtsai, 2002) s a
proteinkinz C (PKC) enzim blokkolsval is be-
folysolja, azaz a ltium alkalmazsa a szub-
sztrtok foszforillsnak aktivitst cskkenti
(Avissar s Schreiber,1992; Wang s Friedman,
1989). Mindennek a kvetkezmnye a PKC egy
igen fontos elsdleges szubsztrtjnak (myristo-
ylated alanine rich C-kinase substrate, MARCKS)
down regulcija. A hibs foszfoinozitoid jelto-
vbbt rendszer ilyetn trtn optimlis befo-
lysolsa mellett a ltiuma transzkripci szintjt is
szablyozza, a MARCKS promoteren tallhat
faktor (lithium responsive element) segtsgvel.
A dnten a pre- s posztszinaptikus terminlok-
SSZEFOGLALKZLEMNY SMEGIANDRS
36 Neuropsychopharmacologia Hungarica 2008, X/1, 31-42
2. tblzat
Second
messenger
Ca cAMP cGMP IP3 Diacilglicerol
Honnan? Plazmamembrn:
Feszltsgfgg Ca csatornk
Tbbfle, ligandfgg csatorna
Endoplazms retikulum:
IP3 receptorok
Rianodin receptorok
Adenil ciklz
aktivits ATP-n
Guanilil ciklz
aktivits GTP-n
Foszfolipz C
aktivits
foszfoinozitol
foszft 2-n
Foszfolipz C
aktivits
foszfoinozitol
foszft 2-n
Clpont? Calmodulin s egyb Ca-kt
fehrjk
Protein kinzok s foszfatzok
Szinaptotagmin
Protein kinz A
Ciklikus
nukleotid kapu-
zott csatornk
Protein kinz G
Ciklikus
nukleotid kapu-
zott csatornk
Endoplazms
retikulum
IP3 receptorok
Protein kinz C
Eliminci? Plazmamembrn:
Na/Ca csere
Ca-pumpa
Endoplazms reticulum:
Ca-pumpa
Mitochondriumok
cAMP foszfo-
diszterz
cGMP foszfo-
diszterz
Foszfatzok Tbbfle enzim
ban tallhat MARCKS fehrje alapvet fontos-
sg a sejt mkdse szempontjbl, mivel mind
a foszfoinozitid hidrolzis, a citoszkeleton plaszti-
citsa, a vezikulris aktivits s tbb neurotransz-
mitter kibocstsnak eredmnyessge ezen fe-
hrjemolekula optimlis mkdsnek a fggv-
nye. AMARCKS nlklzhetetlen az agy fejld-
se sorn, s felntt korban is nagy mennyisgben
jelen van tbb kortiklis, szubkortiklis s limbi-
kus terleten is. Tbb, a neuroplaszticits fenntar-
tsban szerepet jtsz kzponti idegrendszeri
adaptv folyamat komoly szenzitivitst mutat a
MARCKS expresszi vltozsaira. Tarts PKC
aktivits-vltozs, krnikus stressz, proinflamma-
torikus faktorok esetn a MARCKS expresszi
aktivitsa gy krosan megvltozhat. A ltium
hossz tv hangulatstabilizl hatsa (s a mel-
lkhatsknt nem ritkn megjelen memriaza-
var) htternek egyik kulcseleme htterben nagy
valsznsggel a ltium MARCKS expresszit/
foszforilcit befolysol hatsa llhat (Lenox s
mtsai, 1996).
Mindezek mellett a ltiumstabilizlja a ciklikus
AMP (cAMP) jeltviteli utat is, mind a serkent
(Gs), mind pedig a gtl (Gi) proteinek aktivits-
nak cskkentsvel (Jope, 1999), ill. az adenil-
ciklz enzim s annak expresszijnak szablyo-
zsa tjn (Mork s Geisler, 1989). Tarts alkal-
mazs sorn a ltium a glikognszintetz kinz-3
enzim (GSK-3) aktivitst kifejezetten gtolta
(Klein s Melton, 1996). AGSK-3 gtls a hats-
mechanizmus msik kulcseleme, mivel ez az en-
zimtbb fehrjt is foszforill, tbbek kzt transz-
kripcis faktorokat, s alapvet szerepet jtszik a
sejt apoptosisnak programozsban (Bijur s
mtsai, 2000).
A valprot a jeltvitelt a ltiumhoz hasonlan
mdostja (Manji s mtsai, 1999), azzal az eltrs-
sel, hogy a PI jeltovbbt rendszer a valprot ha-
tsban nem rintett, gy nem is befolysolja az
inozitolfoszft kivltotta intracellulris kalcium
felszabadulst (Sczekan s Strumwasser, 1996;
Wei s Wang, 1987). Neuronlis mintkon s l-
latksrletekben a valprot cskkentette a PKCen-
zim alfa s epszilon izoenzimjnek a mennyisgt
(Chen s mtsai, 1994), valamint a ltiumhoz ha-
sonl mdon befolysolta a MARCKS fehrje
mkdst (Lenox s mtsai, 1996). AGSK-3 ak-
tivitst a valprot is gtolja, igaz, a ltiumnl vala-
melyest enyhbb mrtkben (Li s mtsai, 2002).
Akarbamazepin mechanizmusa eltr. Amole-
kula mind az alapszint, mind pedig a stimullt
cAMP kpzdst gtolja (Myllyla, 1976; Levin
s Bleck, 1977), egyfell mint adenozin A1 recep-
tor antagonista (Marangos s mtsai, 1983), msfe-
ll pedig az adenilciklz enzim (AC) direkt gtl-
sa rvn (Chen s mtsai, 1996). Tarts (kb. 1 h-
nap) karbamazepin alkalmazs sorn a Gs s Gi
protein mennyisg cskken, a ciklikus AMP szint-
je pedig megemelkedik, leginkbb a frontlis
kortex terletn (Lesch s mtsai, 1991; Wiborg s
mtsai, 1999). A karbamazepin hatsa az inozitol-
foszft s kalcium jeltviteli rendszerre viszony-
lag gyenge (Dubovsky s mtsai, 1994).
A lamotrigin, mind fentebb mr emltsre ke-
rlt, nemcsak Na-csatorna (Cheung s mtsai 1992),
hanem igen ers N-tpus kalciumcsatorna blok-
kol hatssal br (Wang s mtsai, 1996; Stefani s
mtsai; 1996), emellett a tranziens kifel irnyul
kliumramot is marknsan blokkolja. Mindemel-
lett a lamotrigin GSK-3 aktivitst gtl hatsa a
ltiumnl s a valprotnl ersebbnek mutatkozik
(Li s mtsai, 2002). Noha az j antikonvulzvu-
mok intracellulris hatsa mg tovbbi vizsglato-
kat ignyel, gyanthat, hogy a multiplex csator-
nablokkol hats mellett a lamotrigin tbb intra-
cellulris jeltovbbt folyamatot is befolysol.
Egy friss llatksrletes vizsglat azt mutatta,
hogy lamotrigin alkalmazsa sorn a szerotonin-
1A receptorok srsge kb. 50%-kal cskkent a
frontlis kreg terletn (Vinod s Subbash,
2002). Az 5HT1 receptorok viszonylag heterogn
csoportot alkotnak, legalbb tfle altpussal
(A/B/D/E/F) (Humphrey s mtsai, 1993), s G-
proteineken valamint guanozin-trifoszfton ke-
resztl az adenilciklz-cAMP intracellulris jelto-
vbbtsi ttal llnak kapcsolatban. Az 5HT1Are-
ceptorok zavarnak lehetsge bipolris zavarban
mr korbban is felmerlt (Goodwin s Post,
1983). Tbb szerz gyantja, hogy a cskkent
cAMP szignlaktivits a bipolris zavar klinikai
manifesztcijnak egyik neurokmiai jele lehet
(Dowlatshahi s mtsai, 1999; Reiach s mtsai,
1999) bipolris zavarban tbb kutat is megvl-
tozott adenilciklz aktivitst tallt (Cowburn s
mtsai, 1994; Lowther s mtsai, 1996). gy tnik,
lamotrigin alkalmazsa sorn a receptorsrsg
down regulcija s a kvetkezmnyes frontlis
krgi cAMP szint emelkeds a lamotrigin bipol-
ris depresszikban nyjtott kiemelked hatsnak
egyik fontos eleme lehet.
HANGULATSTABILIZTOROKMLT,JELENSJV SSZEFOGLALKZLEMNY
Neuropsychopharmacologia Hungarica 2008, X/1, 31-42 37
AGNEXPRESSZISZABLYOZSA
Altiumfentebb vzolt jeltvitel mdost hats-
nak kvetkezmnye a transzkripcis faktorok ak-
tivitsnak cskkentsben nyilvnul meg. Br a
ltium megemeli az AP-1 (basal activator pro-
tein-1) transzkripcis fehrje aktivitst a GSK-
3 gtls rvn (de Groot s mtsai, 1983), a PI jel-
tviteli rendszeren egyidej, ltium ltal trtn
aktivitsvltozsa miatt ez az AP-1 stimulci
cskkenst mutathat. Azaz a ltium bipolris
mdon, karmesterknt (neurokmiai stabiliztor-
knt) szablyozza, egyenslyban tartja a jeltovb-
bt mechanizmusokat, az aktulis kmiai hely-
zettl fggen emelve azok bazlis ill. cskkentve
maximlis aktivitsuk fokt (Jope, 1999b). A lti-
umezek mellett egyb transzkripcis faktorokat is
szablyoz, mint pl. a CREB (cAMP response ele-
ment-binding protein) faktort (Ozaki s Chuang,
1997), amely tbb alapvet neuronlis fehrje
gnjnek expresszijrt (bcl-2, novel lithium re-
gulated gene, [NLRG]), melyek hinybn a sejt
gyakorlatilag hallra van tlve (Chen s mtsai,
1999; Chen and Chuang, 1999; Wang s mtsai,
1999b).
A valprot megemeli tbb azonnali korai gn
(c-fos, c-jun) expresszijt, valamint fokozza az
AP-1 fehrje DNS-hez trtn ktdsnek ers-
sgt (Chen s mtsai, 1997; Ashgari s mtsai,
1998). Tarts alkalmazs sorn egy msik, korai
gn-kapcsolt transzkripcis faktor, az Egr-1 (early
growth response-1) aktivitscskkense mutatko-
zott, amelynek aktivldsa, az AP-1 fehrjhez
hasonlan a PKC optimlis mkdstl fgg
(Grimes s Jope, 1999). A ltiumhoz hasonlan a
valprot is emeli a bcl-2 fehrje szintjt (Wlodar-
czyk s mtsai, 1996; Chen s mtsai, 1999). Egy
friss vizsglat azt mutatta, hogy a valprot hats-
ra egy, a sejt szempontjbl szintn kulcsfontos-
sg fehrje, a 78-kDa glkz-regullt endoplaz-
matikus (ER) stresszprotein (GRP78) szintje n-
vekedni kezd, mely mind a direkt fehrjeszint-
emelkedsben, mind pedig a gntranszkripci fo-
kozdsban s a GRP89 mRNS szintjnek foko-
zdsban megmutatkozott. A GRP78 a moleku-
lris chaperone (nem kovalens ktseket szab-
lyoz) aktivits egyik kulcseleme, mely megkti a
kalciumot s begyjti a sejt szmra aktulisan
kros egyb fehrjemolekulkat, emellett gtolni
kpes az oxidatv stresszt s az apoptzist (Wang
s Young, 2004). Mindezen hats ltium s kar-
bamazepin esetben is megfigyelhet volt, de a
valprotnl enyhbb mrtkben (Wang s mtsai,
1999).
A karbamazepin, eltren a tbbi hangulatsta-
bilizltl, blokkolta a CREB DNS-hez kapcsol-
dst (Manji s mtsai, 1996), s megemelte a c-fos
expresszi szintjt (Divish s mtsai, 1991). Ezek
alapjn valsznsthet, hogy f aktivitsi pontja
a cAMP jeltovbbt rendszer. Kiegszt hats-
knt a PI rendszer befolysolsnak a szerepe is
felmerlt, mivel astrocyta mintkban karbam-
azepin hatsra az adenozin A1 receptorok up re-
gulcija kvetkezett be, mely receptoroknak a PI
szignl mdostsban van szerepe (Biber s
mtsai, 1991).
A harmadik genercis ksztmnyek gnex-
presszira gyakorolt hatst jelenleg is intenzven
vizsgljk. A ltiummal s a msodik genercis
hangulatstabilizlkkal val hats-tfedsek miatt
viszonylag nyugodtan kijelenthetjk, hogy ezen
ksztmnyek szintn optimlis hatssal vannak a
bipolris zavarban krosan mkd transzkrip-
cis-gnexpresszis mechanizmusokra.
ABIPOLRISDEPRESSZISAJTOS
KRDSEI SAFELTTELEZETT
VLASZOK
A fentiek ismeretben feltehetjk a krdst: vajon
mirt bizonyul a klinikai vizsglatok szerint szig-
nifiknsan hatsosabbnak a bipolris depreszszi
s annak profilaxisa terletn a lamotrigin, mint a
korbbi szerek? A vlaszt egyrszt az unipol-
ris-bipolris depresszi kialakulsnak eltrsei-
ben, msrszt pedig a lamotrigin hatsmechaniz-
musnak egyedi komponenseiben kell keresnnk.
A bipolris zavar molekulris eltrsei (geneti-
kai varicik, kalciummkds zavara, Na/K
ATPz srlkenysg, szignalizcis, transzkrip-
cis s gnexpresszis eltrsek) elvileg mr a za-
var brminem klinikai megjelense eltt fennll-
nak a kzponti idegrendszerben. Ezen eltrsek
eredjeknt a GABA- s glutamterg neuronhl-
zatok vulnerbiliss vlnak, s a gyenge lbakon
ll, vulnerbilis, knyes egyensly jval kny-
nyebben felborulhat, klinikai oldalrl nzve elbb-
utbb affektv fzist eredmnyezve. Unipolris
depressziknl az esetek dnt tbbsgben a
maestro transzmitter rendszerek (szerotonin,
noradreanlin, dopamin) s a velk szoros kapcso-
latban ll stresszkezel rendszerek, valamint a
velk kapcsolatban ll msodlagos kiegszt-
szablyoz faktorok s rendszerek (neuropeptid
Y, galanin stb.) valamilyen szint egyenslyzava-
SSZEFOGLALKZLEMNY SMEGIANDRS
38 Neuropsychopharmacologia Hungarica 2008, X/1, 31-42
ra llhat leginkbb a megbetegeds htterben.
Unipolris depresszi esetn a GABA- s gluta-
mterg neuronhlzatok mkdszavara dnten
a maestro rendszerek szablyoz s sszehan-
gol funkcijnak hibs mkdsbl ered, azaz
gyanthatan kvetkezmnyes jelleg. gy megfe-
lel antidepresszv terpia esetn ezen kt rend-
szer stabilizcija is bekvetkezhet. Bipolris de-
presszi esetn viszont az affektv fzis f fkusza
valahol a mr eleve hibsan mkd GABA- s
glutamterg hlzatokba rejlik, melyek elbb-
utbb, a tbbszrs, rendkvl komplex neuron-
hlzati struktra mind slyosabb funkcizavara
miatt az addig viszonylag kielgten funkcionl
maestro rendszereket is dominszeren maguk-
kal rnthatjk, ami ezen rendszerek szablyozsi
hatsfokt nagymrtkben ronthatja. Mindezen
rendszerszint eltrsek klinikai szempontbl ma-
gyarzhatjk a viszonylag vratlan fzisvltst
(rapid ciklus) vagy pedig a depresszv fzis he-
veny megjelenst illetve diszfris mnia fellp-
tt.
Mint fentebb mr emltettk, a lamotrigin szig-
nifiknsan jobb hatssal br a bipolris depresszi
s a rapid ciklus varinsok esetn, mint a tbbi
hangulatstabiliztor, melyet tbb klinikai vizsg-
lat is igazolt. Felttelezhet, hogy egyik oldalrl
az erteljes ntrium- s kalciumcsatorna blokko-
ls, a kifel irnyul kliumram serkents, vala-
mint a GABA
A
3 receptor alegysg expresz-
szijnak fokozsa ltal a lamotrigin gy fogja
meg ezen rendszereket, hogy a molekula fentebb
emltett, monoaminokra gyakorolt hatsa sorn a
stabilizld szerotonin, noradrenalin s dopamin
transzmitter-rendszerek mr a kevsb srlkeny
GABA- s glutamtrendszerrel kerlnek kapcso-
latba, s gy elkerlhet a domineffektus; ennek
alapjn a lamotrigin szignifiknsan jobb hatsa bi-
polris depressziban s a betegsg rapid ciklus
varinsaiban nagy valsznsggel rtelmezhet.
Levelezsi cm:
Dr. Smegi Andrs
Vas Megyei Markusovszky Krhz
Pszichitriai Osztly
sumegia@gmail.com
HANGULATSTABILIZTOROKMLT,JELENSJV SSZEFOGLALKZLEMNY
Neuropsychopharmacologia Hungarica 2008, X/1, 31-42 39
IRODALOM
Ahrens B, Mller-Oerlinghausen B.
Does lithium excert an independent
antisuicidal effect ? Pharmacopsychi-
atry, 2001; 34: 132-136.
Akiskal HS Targeting suicide preven-
tion to modifiable risk factors: Ha bi-
polar II been overlooked? Acta Psy-
chiat Scand, 2007; 116: 395-402.
Antia IJ, Smith CE, Wood AJ, Aronson
JK. The upregulation of Na+/K+
ATPase pump numbers in lympho-
cytes from the first-degree unaffected
relatives of patients with manic de-
pressive psychosis in response to in
vitro lithium and sodium ethacrynate.
J Affect Disord. 1995;34:33-39.
Asghari,V.,Wang, J.F., Reiach, J.S.,
Young, L.T., 1998. Differential ef-
fects of mood stabilizers on Fos/Jun
proteins and AP-1 DNA binding ac-
tivity in human neuroblastoma
SH-SY5Y cells. Brain Res. Mol.
Brain Res. 58, 95102.
Avissar, S., Schreiber, G., 1992.
Ziskind-Somerfeld research Award.
The involvement of guanine nucleo-
tide binding proteins in the patho-
genesis and treatment of affective dis-
orders. Biol. Psychiatry 31, 435459.
Berrettini,W.H., Nurnberger, Jr. J.I.,
Hare, T.A., Simmons-Alling, S.,
Gershon, E.S., Post, R.M., 1983. Re-
duced plasma and CSF gamma-ami-
nobutyric acid in affective illness: ef-
fect of lithium carbonate. Biol. Psy-
chiatry 18, 185194.
Berridge, M.J., Downes, C.P., Hanley,
M.R., 1982. Lithium amplifies ago-
nist-dependent phosphatidylinositol
responses in brain and salivary glands.
Biochem. J. 206, 587595.
Biber, K., Fiebich, B.L., Gebicke-Har-
ter, P., van Calker, D., 1999. Carbam-
azepine-induced upregulation of ade-
nosine A1-receptors in astrocyte cul-
tures affects coupling to the phospho-
inositol signaling pathway. Neuro-
psychopharmacology 20, 271278.
Bijur, G.N., De Sarno, P., Jope, R.S.,
2000. Glycogen synthase kinase-3beta
facilitates staurosporine- and heat
shock-induced apoptosis. Protection
by lithium. J. Biol. Chem. 275,
75837590.
Bolanos, A.R., Sarkisian, M., Yang, Y.,
Hori, A., Helmers, S.L., Mikati, M.,
Tandon, P., Stafstrom, C.E., Holmes,
G.L., 1998. Comparison of valproate
and phenobarbital treatment after sta-
tus epilepticus in rats. Neurology 51,
4148.
Bourgeois M, Hantouche E, Akiskal H.
The EPIMAN and EPIDEP French
studies of bipolarity. J Bipolar Disor-
der. 1997;1:13-19.
Cai, Z., McCaslin, P.P., 1992. Amitrip-
tyline, desipramine, cyproheptadine
and carbamazepine, in concentrations
used therapeutically, reduce kainate-
and N-methyl-D-aspartate-induced
intracellular Ca21 levels in neuronal
culture. Eur. J. Pharmacol 219, 5357.
Calabrese JR, Bowden C, Woyshville
MJ. Lithium and the anticonvulsants
in the treatment of bipolar disorder.
In: Bloom F, Kupfer DJ, eds. Psycho-
pharmacology: The 4th Generation of
Progress. New York, NY: Raven
Press; 1995:1099-1112.
Calabrese, J.R., Bowden, C.L., Sachs,
G.S., Ascher, J.A., Monaghan, E.,
Rudd, G.D., 1999. A double-blind
placebo-controlled study of lamotri-
gine monotherapy in outpatients with
bipolar I depression. J. Clin. Psychia-
try 60, 7988.
Calabresi, P., Centonze, D., Marfia,
G.A., Pisani, A., Bernardi, G., 1999.
An in vitro electrophysiological study
on the effects of phenytoin, lamotri-
gine and gabapentin on striatal neu-
rons. Br. J. Pharmacol 126, 689696.
Cassidy F, Carroll BJ, The clinical epi-
demiology of pure and mixed manic
episodes. Bipol Disord, 2001; 3:
35-40.
Chen RW, Chuang DM. Long term
lithium treatment suppresses p53 and
Bax expression but increases Bcl-2
expression. A prominent role in
SSZEFOGLALKZLEMNY SMEGIANDRS
40 Neuropsychopharmacologia Hungarica 2008, X/1, 31-42
neuroprotection against excitotoxicity.
J Biol Chem 1999;274:60396042.
Chen, G., Manji, H.K., Hawver, D.B.,
Wright, C.B., Potter, W.Z., 1994.
Chronic sodium valproate selectively
decreases protein kinase C alpha and
epsilon in vitro. J. Neurochem. 63,
23612364.
Chen, G., Pan, B., Hawver, D.B.,
Wright, C.B., Potter, W.Z., Manji,
H.K., 1996. Attenuation of cyclic
AMP production by carbamazepine. J.
Neurochem. 67, 20792086.
Chen, G., Zeng,W.Z., Yuan, P.X.,
Huang, L.D., Jiang, Y.M., Zhao, Z.H.,
Manji, H.K., 1999b. The
mood-stabilizing agents lithium and
valproate robustly increase the levels
of the neuroprotective protein bcl-2 in
the CNS. J. Neurochem. 72, 879882.
Chen, G.,Yuan, P., Hawver, D.B., Pot-
ter,W.Z., Manji, H.K., 1997. Increase
in AP-1 transcription factor DNA
binding activity by valproic acid.
Neuropsychopharmacology 16,
238245.
Cheung, H., Kamp, D., Harris, E., 1992.
An in vitro investigation of the action
of lamotrigine on neuronal volt-
age-activated sodium channels. Epi-
lepsy Res. 13, 107112.
Chuang DM, Chen RW,
Chalecka-Franaszek E, s mtsai.
Neuroprotective effects of lithium in
cultured cells and animal models of
diseases. Bipolar Disord
2002;4:129136.
Collins, Jr. R.M., Zielke, H.R., Woody,
R.C., 1994. Valproate increases
glutaminase and decreases glutamine
synthetase activities in primary cul-
tures of rat brain astrocytes. J.
Neurochem. 62, 11371143.
de Groot, R.P., Auwerx, J., Bourouis,
M., Sassone-Corsi, P., 1993. Negative
regulation of Jun/AP-1: conserved
function of glycogen synthase kinase
3 and the Drosophila kinase shaggy.
Oncogene 8, 841847.
Divish, M.M., Sheftel, G., Boyle, A.,
Kalasapudi, V.D., Papolos, D.F.,
Lachman, H.M., 1991. Differential ef-
fect of lithium on fos protooncogene
expression mediated by receptor and
post-receptor activators of protein
kinase C and cyclic adenosine mono-
phosphate: model for its antimanic ac-
tion. J. Neurosci. Res. 28, 4048.
Dixon, J.F., Hokin, L.E., 1997. The
antibipolar drug valproatemimics lith-
ium in stimulating glutamate release
and inositol1,4,5-trisphosphate accu-
mulation in brain cortex slices but
notaccumulation of inositol
monophosphates and bisphosphates.
Pro. Natl. Acad. Sci. USA 94,
47574760.
Dubovsky SL, Franks RD. Intracellular
calcium ions in affective disorders: a
review and a hypothesis. Biol Psychi-
atry. 1983;18:781-797.
Dubovsky, S.L., Thomas, M., Hijazi,
A., Murphy, J., 1994. Intracellular cal-
cium signalling in peripheral cells of
patients with bipolar affective disor-
der. Eur. Arch. Psychiatry Clin.
Neurosci. 243, 229234.
Dunner DL, Clinical consequences of
under-recognized bipolar spectrum
disorder. Bipol Disord, 2003; 5:
456-463.
Emrich HM, von Zerssen D, Kissling
W, Mller HJ, Windorfer A. Effect of
sodium valproate on mania. The
GABA-hypothesis of affective disor-
ders. Arch Psychiatr Nervenkr.
1980;229:1-16.
Erfurth A, Kammerer C, Grunze H,
Normann C, Walden J. An open label
study of gabapentin in the treatment of
acute mania. J Psychiatr Res.
1998;32:261-264.
Frye, M.A., Altshuler, L.L., 1997. Se-
lection of initial treatment forbipolar
disorder, manic phase. Mod. Probl.
Pharmacopsychiatry25, 88113.
Frye, M.A., Ketter, T.A., Kimbrell,
T.A., Dunn, R.T., Speer, A.M.,
Osuch, E.A., Luckenbaugh, D.L.,
Cora-Locatelli, G., Leverich, G., Post,
R.M. A placebo controlled study of
lamotrigine and gabapentin
monotherpay in refractory mood dis-
orders. J. Clin. Psychopharmacol.,
20(6):607-614, December 2000.
Fukumoto T, Morinobu S, Okamoto Y,
Kagaya A, Yamawaki S. Chronic lith-
ium treatment increases the expression
of brain-derived neurotrophic factor in
the rat brain. Psychopharmacology
(Berl) 2001;158:100106.
Goodwin, F.K., Post, R.M., 1983. Sero-
tonin depression: a model for the in-
teraction of normal variance with pa-
thology. Br. J. Pharmacol. 15, 393S
405S.
Grimes, C.A., Jope, R.S., 1999.
Cholinergic stimulation of early
growth response-1 DNA binding ac-
tivity requires protein kinase C and
mitogen-activated protein kinase
kinase activation and is inhibited by
sodium valproate in SH-SY5Y cells.
J. Neurochem. 73, 13841392.
Grunze, H., Greene, R.W., Moller, H.J.,
Meyer, T., Walden, J., 1998. Lamo-
trigine may limit pathological excita-
tion in the hippocampus by modulat-
ing a transient potassium outward cur-
rent. Brain Res. 791, 330334.
Hokin, L.E., Dixon, J.F., Los, G.V.,
1996. A novel action of lithium: stim-
ulation of glutamate release and
inositol 1,4,5trisphosphate accumula-
tion via activation of the
N-methyl-D-aspartate receptor in
monkey and mouse cerebral cortex
slices. Adv. Enzyme Regul. 36,
229244.
Humphrey, P.P.A., Howlig, P., Hoyer,
D., 1993. A prepared new nomencla-
ture for 5-HT receptors. Trends
Pharmacol. Sci. 14, 233236.
Jope, R.S., 1999. Anti-bipolar therapy:
mechanism of action of lithium. Mol.
Psychiatry 4, 117128.
Jope, R.S., 1999b. A bimodal model of
the mechanism of action of lithium.
Mol. Psychiatry 4, 2125.
Kassir S, Meltzer HL. Abnmormal sen-
sitivity of erythrocyte membrane
Na/K ATPase of bipolar subjects to
inhibition by calmodulin and calcium.
Biol Psychiatry. 1991;30:631-634.
Klein, P.S., Melton, D.A., 1996. A mo-
lecular mechanism for the effect of
lithium on development. Pro. Natl.
Acad. Sci. USA 93, 84558459.
Kunig, G., Niedermeyer, B., Deckert,
J., Gsell,W., Ransmayr, G., Riederer,
P., 1998. Inhibition of [3H]al-
pha-amino-3-hydroxy-5-methyl-4-iso
xazole-propionic acid [AMPA] bind-
ing by theanticonvulsant valproate in
clinically relevant concentrations: an
autoradiographic investigation in hu-
man hippocampus. Epilepsy Res. 31,
153157.
Lampe, H., Bigalke, H., 1990. Carbam-
azepine blocks NMDA-activated cur-
rents in cultured spinal cord neurons.
Neuroreport 1, 2628.
Lenox, R.H., McNamara, R.K., Watter-
son, J.M., Watson, D.G., 1996. Myris-
toylated alanine-rich C kinase sub-
strate(MARCKS): a molecular target
for the therapeutic action of mood sta-
bilizers in the brain? J. Clin. Psychia-
try 57 (Suppl 13), 2331.
Lesch, K.P., Aulakh, C.S., Tolliver,
T.J., Hill, J.L.,Wolozin, B.L., Mur-
phy, D.L., 1991. Differential effects
of long-term lithium and carbamaze-
pine administration on Gs alpha and
Gi alpha protein in rat brain. Eur. J.
Pharmacol. 207, 355359.
Lewin, E., Bleck, V., 1977. Cyclic
AMP accumulation in cerebral corti-
cal slices: effect of carbamazepine,
phenobarbital, and phenytoin. Epilep-
sia 18, 237242.
HANGULATSTABILIZTOROKMLT,JELENSJV SSZEFOGLALKZLEMNY
Neuropsychopharmacologia Hungarica 2008, X/1, 31-42 41
Li, X., Bijur, G.N., Jope, R.S., 2002
Glycogen synthase kinase-3b, mood
stabilizers, and neuroprotection. Bipo-
lar Disorders, Volume 4, Issue 2,
137-144.
Loscher, W., 1993b. In vivo administra-
tion of valproate reduces the nerve ter-
minal (synaptosomal) activity of
GABA amino-transferase in discrete
brain areas of rats. Neurosci. Lett.
160, 177180.
Loscher, W., Schmidt, D., 1980. In-
crease of human plasma GABA by so-
dium valproate. Epilepsia 21, 611
615.
Loscher, W., Siemes, H., 1984. Val-
proic acid increases gamma-amino-
butyric acid in CSF of epileptic chil-
dren. Lancet 2, 225.
Macdonald, R.L., Bergey, G.K., 1979.
Valproic acid augments GABA-
mediated postsynaptic inhibition in
cultured mammalian neurons. Brain
Res. 170, 558562.
Manji, H.K., Bebchuk, J.M., Moore,
G.J., Glitz, D., Hasanat, K.A., Chen,
G., 1999. Modulation of CNS signal
transduction pathways and gene ex-
pression by mood-stabilizing agents:
therapeutic implications. J. Clin. Psy-
chiatry 60 (Suppl 2), 2739.
Manji, H.K., Chen, G., Hsiao, J.K.,
Risby, E.D., Masana, M.I., Potter,
W.Z., 1996. Regulation of signal
transduction pathways by mood-
stabilizing agents: implications for the
delayed onset of therapeutic efficacy.
J. Clin. Psychiatry 57 (Suppl 13),
3446.
Marangos, P.J., Post, R.M., Patel, J.,
Zander, K., Parma, A.,Weiss, S.,
1983. Specific and potent interactions
of carbamazepine with brain adeno-
sine receptors. Eur. J. Pharmacol. 93,
175182.
McGeer, E.G., Zhu, S.G., 1990. Lamo-
trigine protects against kainate but not
ibotenate lesions in rat striatum. Neu-
rosci. Lett. 112, 348351
Meltzer HL. Lithium mechanisms in bi-
polar illness and altered intracellular
calcium functions. Biol Psychiatry.
1986;21:492-510.
Moore GJ, Bebchuk JM, Hasanat K, s
mtsai. Lithium increases Nacetyl-
aspartate in the human brain: in vivo
evidence in support of bcl-2s neuro-
trophic effects? Biol Psychiatry 2000;
48:18.
Moore GJ, Bebchuk JM, Wilds IB,
Chen G, Manji HK. Lithium-induced
increase in human brain grey matter.
Lancet 2000;356:12411242.
Mork, A., Geisler, A., 1989. The effects
of lithium in vitro and ex vivo on
adenylate cyclase in brain are exerted
by distinct mechanisms.
Neuropharmacology 28, 307311.
Motohashi, N., 1992. GABA receptor
alterations after chronic lithium ad-
ministration. Comparison with
carbamazepine and sodium valproate.
Prog. Neuro-Psychopharmacol. Biol.
Psychiatry 16, 571579.
Motohashi, N., Ikawa, K., Kariya, T.,
1989. GABA
B
receptors are
up-regulated by chronic treatment
with lithium or carbamazepine.
GABA hypothesis of affective disor-
ders? Eur. J. Pharmacol. 166, 9599.
Myllyla,V.V., 1976. Effect of convul-
sions and anticonvulsive drugs on
cerebrospinal fluid cyclic AMP in rab-
bits. Eur. Neurol. 14, 97107.
Nau, H., Loscher,W., 1982.Valproic
acid: brain and plasma levelsof the
drug and its metabolites, anticonvul-
sant effects and gamma-aminobutyric
acid (GABA) metabolism in the
mouse. J. Pharmacol. Exp. Therapeut.
220, 654659.
Nilsson, M., Hansson, E., Ronnback,
L., 1992. Agonist-evokedCa21 tran-
sients in primary astroglial cultures
modulatory effects of valproic acid.
GLIA 5, 201209.
Nonaka S, Hough CJ, Chuang DM.
Chronic lithium treatment robustly
protects neurons in the central nervous
system against excitotoxicity by inhib-
iting N-methyl-D-aspartate recep-
tor-mediated calcium influx. Proc Natl
Acad Sci USA 1998;95:26422647.
Olpe, H.R., Baudry, M., Jones, R.S.,
1985. Electrophysiological and
neurochemical investigations on the
action of carbamazepine on the rat
hippocampus. Eur. J. Pharmacol. 110,
7180.
Ozaki, N., Chuang, D.M., 1997. Lith-
ium increases transcription factor
binding to AP-1 and cyclic AMP-
responsive element in cultured neu-
rons and rat brain. J. Neurochem. 69,
23362344.
Patsalos, P.N., Lascelles, P.T., 1981.
Changes in regional brain levels of
amino acid putative neurotransmitters
after prolonged treatment with the
anticonvulsant drugs diphenylhydan-
toin, phenobarbitone, sodium val-
proate, ethosuximide, and sulthiamein
the rat. J. Neurochem. 36, 688695.
Petty F, Kramer GL, Davis LL.
Gamma-Aminobutyric Acid. In:
Goodnick PJ, ed. Mania: Clinical and
Research Perspectives. Washington,
DC: American Psychiatric Press;
1998:157-169.
Petty F. GABA and mood disorders: a
brief review and hypothesis. J Affec-
tive Disord. 1995;34:275-281.
Post, R.M., Denicoff, K.D., Frye, M.A.,
Dunn, R.T., Leverich, G.S., Osuch,
E., Speer, A., 1998. A history of the
use ofanticonvulsants as mood stabi-
lizers in the last two decades ofthe
20th century. Neuropsychobiology 38,
152166.
Rajkowska, G., Miguel-Hidalgo, J.J.,
Wei, J., Dilley, G., Pittman, S.D.,
Meltzer, H.Y., Overholser, J.C., Roth,
B.L., Stockmeier, C.A., 1999. Mor-
phometric evidence for neuronal and
glialprefrontal cell pathology in major
depression. Biol. Psychiatry 45,
10851098.
Rihmer Z, Angst, J. Epidemiology of
bipolar disorders. In: Handbook of Bi-
polar Disorder, (Eds.: Kasper s,
Hirschfeld RMA), Taylor and Francis,
New york, 2005, pp.21-35.
Rihmer Z, Akiskal HS, J Do antide-
pressants t(h)reat(en) depressives? J
Affect Disord 2006; 94: 3-13.
Rihmer Z, Kiss K. Bipolar Disorders
and suicidal behaviour. Bipol Disord,
2002; 4(Suppl.1): 21-25.
Rihmer Z. Pharmacological prevention
of suicide in bipolar patients A
realizablec target. J affect Disord,
2007; 103: 1-3.
Sax, K.W., Strakowski, S.M.,
Zimmerman, M.E., DelBello, M.P.,
Keck, Jr. P.E., Hawkins, J.M., 1999.
Frontosubcortical neuroanatomy and
the continuous performance test in
mania. Am. J. Psychiatry 156,
139141.
Schwartz JH, Kandel ER. Synaptic
transmission mediated by second
messengers. In: Kandel ER, Schwartz
JH, Jessell TM, eds. Principles of
Neural Science.3rd ed. Norwalk,
Conn: Appleton & Lange; 1991:174.
Sczekan, S.R., Strumwasser, F., 1996.
Antipsychotic drugs block IP3-depen-
dent Ca(21)-release from rat brain
microsomes. Biol. Psychiatry 40,
497502.
Southam E, Kirkby D, Higgins GA,
Hagan RM, 1998. Lamotrigine inhib-
its monoamine uptake in vitro and
modulates 5-hydroxytryptamine up-
take in rats. Eur J Pharmacol. 358;
1:19-24.
Stanton SP, Keck PEJ, McElroy SL.
Treatment of acute mania with gaba-
pentin. Am J Psychiatry. 1997;154:
287.
SSZEFOGLALKZLEMNY SMEGIANDRS
42 Neuropsychopharmacologia Hungarica 2008, X/1, 31-42;
Stefani, A., Spadoni, F., Siniscalchi, A.,
Bernardi, G., 1996. Lamotrigine in-
hibits Ca21 currents in cortical neu-
rons: functional implications. Eur. J.
Pharmacol. 307, 113116.
Strakowski, S.M., DelBello, M.P., Sax,
K.W., Zimmerman, M.E., Shear, P.K.,
Hawkins, J.M., Larson, E.R., 1999.
Brain magneticresonance imaging of
structural abnormalities in bipolar dis-
order. Arch. Gen. Psychiatry 56,
254260
Szdczky E,. Papp Zs, Vitrai J, Rih-
mer Z, Fredi J. The prevalence of
major depressive and bipolar disorders
in Hungary. Results from a national
epidemiologic survey. J Affect
Disord, 1998; 50: 153-162.
Todd D. Gould, Guang Chen, Husseini
K. Manji, 2002. Mood stabilizer
psychopharmacology. Clinical Neuro-
science Research 2 (2002) 193212
Tondo L, Baldessarini RJ, Hennen J,
Floris G, Silvetti F, Tohen M. Lithium
treatment and risk of suicidal behavior
in bipolar disorder patients. J Clin
Psychiatry 1998;59:405414.
Vestergaard P. Treatment and preven-
tion of mania: A Scandinavian per-
spective. Neuropsychopharmacology.
1992;7:249-259.
Vinod KI, Subhash MN, 2002.
Lamotrigine induced selective
changes in 5-HT1A receptor mediated
response in rat brain. Neurochem Int
40:315319
Wang JF, Sun X, Chen B, Young T.,
2002. Lamotrigine Increases Gene Ex-
pression of GABA-A Receptor 3 Sub-
unit in Primary Cultured Rat Hippo-
campus Cells. Neuropsychopharma-
cology 26, 415-421
Wang, H.Y., Friedman, E., 1989. Lith-
ium inhibition of protein kinase C ac-
tivation-induced serotonin release.
Psychopharmacology 99, 213218.
Wang, J.F., Bown, C., Young, L.T.,
1999. Differential display PCR re-
veals novel targets for the mood-
stabilizing drug valproate including
the molecular chaperone GRP78. Mol.
Pharmacol. 55, 521527.
Wang, J.F., Chen, B.,Young, L.T.,
1999b. Identification of a novel lith-
ium regulated gene in rat brain. Brain
Res. Mol. Brain Res. 70, 6673.
Wang, .JF., Young LT, 2004. Regula-
tion of molecular chaperone GRP78
by mood stabilizing drugs. Clinical
Neuroscience Research 4 (2004)
281288.
Wang, S.J., Huang, C.C., Hsu, K.S.,
Tsai, J.J., Gean, P.W., 1996. Pre-
synaptic inhibition of excitatory
neurotransmission by lamotrigine in
the rat amygdalar neurons. Synapse
24, 248255.
Wei, J.W., Wang, E.K., 1987. Effects
of anticonvulsant drugs on calcium
transport and polyphosphoinositide
metabolism in rat cortical synapto-
somes. Int. J. Biochem. 19, 1113
1117.
Whitton PS, Oreskovic D, Jernej B,
Bulat M. Effect of valproic acid on
5-hydroxytryptamine turnover in
mouse brain. J Pharm Pharmacol.
1985;37:199-200.
Wiborg, O., Kruger, T., Jakobsen, S.N.,
1999. Region-selective effects of
long-term lithium and carbamazepine
administration on cyclic AMP levels
in rat brain. Pharmacol. Toxicol. 84,
8893.
Wlodarczyk, B.C., Craig, J.C., Bennett,
G.D., Calvin, J.A., Finnell, R.H.,
1996. Valproic acid-induced changes
in gene expression during neurulation
in a mouse model. Teratology 54,
284297.
Yingst DR. Modulation of the Na/K
ATPase by Ca and intracellular pro-
teins. Annu Rev Physiol. 1988;50:
291-303.
Zeise, M.L., Kasparow, S., Zieglgans-
berger, W., 1991. Valproate
suppresses N-methyl-D-aspartate-
evoked, transient depolarizations in
the rat neocortex in vitro. Brain Res.
544, 345348.
Felhvs
Tisztelt Olvasink!
Krjk, hogy postai cmvltozsaikat folyamatosan tudassk szerkesztsgnkkel. Krjk tovbb,
hogy pszichiter vagy pszichiter rezidens illetve neurolgus kollgk akik rdekldnek a neuro-
pszichofarmakolgia irnt s rendszeresen szeretnk olvasni a Neuropsychopharmacologia Hunga-
rica folyiratunkat cmt kldjk vagy kldessk el Szerkesztsgnkbe, hogy kldsi cmlistnk
llandan aktulis legyen.
Segtsgket tisztelettel ksznjk.
Szerkesztsgnk cme:
Neuropsychopharmacologia Hungarica
Budapest, V. Vitkovics u. 3-5.
1364 Budapest, Pf. 357