1

Prolekovi


1958


.


. 1959
(drug latentiation),

,
.
.

,
.
.
, ,
.


.
.





Prolekovite, neaktivnite derivati na aktivnite lekovi, se
dizajniraat so cel da se obezbedi maskimalno koli~estvo na lekovita
supstancija na mestoto na deluvawe, preku doteruvawe na fizi~ko-
hemiskite, biofarmacevtskite ili farmakokinetskite svojstva na lekot.
Nadvor od ovoj koncept, no vo tesna vrska so dizajniraweto na prolekovite
e enzimskata aktivacija i naso~uvaweto na lekovite.
Od toksikolo{ki i farmakolo{ki aspekt, po`elno e da se dizajnira
pobezbeden lek koj }e podle`i na predvidliva metaboli~ka inaktivacija
ili duri i nema da podle`i na enzimska transformacija. Konceptot na
nemetabolizira~ki lekovi ili tnr. tvrdi lekovi bil predlo`en od
strana na Ariens i Simons (1972-1982 g.). Ovie lekovi se mnogu privle~ni,
ne samo zaradi toa {to go re{avaat problemot povrzan so toksi~nosta,
tuku i zatoa {to farmakokinetikata e ednostavna, bidej}i nema reaktivni
2

intermedieri ili aktivni metaboliti, a lekot se eliminira glavno po
bilijaren ili renalen pat.
Na pr., bisfosfonatite, enalaprilatot i lizinoprilot ne se
metaboliziraat in vivo i edinstven pat na eliminacija e renalniot. Za
`al, zaradi niskata lipofilnost, istite poka`uvaat mala sistemska
bioraspolo`livost. Me|utoa, selektivnoto prezemawe na bisfosfonatite
od strana na celnoto tkivo (koskite) go opravduva postoeweto na oralna
formulacija, dodeka cviter jonskiot karakter na lizinoprilot mu
obezbeduva zadovolitelna bioraspolo`livost (pribl. 30%) koja dozvoluva
formulirawe na oralen preparat. Niskata lipofilnost na enalaprilatot
bara formulirawe na prolek koj }e obezbedi povisoka
bioraspolo`livost. Etil-esterskiot prolek (enalapril) gi zadovolil
ovie barawa.

enalapril

Nasproti konceptot na tvrdi lekovi, Bodor i sor. (1980-1984 g.) go
predlo`ile konceptot na meki lekovi. Ovie lekovi se farmakolo{ki
aktivni kako takvi, no podle`at na predvidliv i kontroliran
metabolizam do netoksi~ni i neaktivni metaboliti. Glavna cel na
vakviot dizajn e da se izbegne toksi~niot metabolizam, kolku {to e
mo`no, i da se iskoristat hidroliti~kite enzimi za da se postigne
predvidliv i kontroliran metabolizam na lekot. Pove}eto oksidativni
reakcii se posreduvani od hepatalnite citohrom R450 enzimi koi se od
druga strana definirani so vozrasta, polot, zaboluvaweto, faktorite na
`ivotnata sredina, rezultiraj}i so kompleksna biotransformacija i
farmakokinetska varijabilnost. Dopolnitelno, R450 oksidativnite
reakcii imaat potencijal za formirawe na reaktivni intermedieri i
aktivni metaboliti koi mo`at da bidat toksi~ni.
Na pr., atrakuriumot, nedepolarizira~ki muskulen relaksant, sodr`i
kvaternerni N-grupi i esterski grupi. In vivo se metabolizira so dva
neoksidativni procesi: neenzimatski metabolizam so Hofmanova
degradacija
1
do sozdavawe na tercieren amin i alken i hidroliza na
esterskata grupa so esterazi.


1
Dekarboksilacija na karboksilni kiseli amidi do amin vo prisustvo na NaOH i Br2
3

atrakurium

Iako dvata koncepta se od akademski interes, ima malku uspe{ni primeri
vo terapevtskata praktika. Mnogu godini, procesot na biotransformacija
se smetal za sinonim na procesot na inaktivacija na farmakolo{ki
aktivnite soedinenija. Me|utoa, postojat mnogu dokazi za postoewe na
aktivni metaboliti na lekovite. Brojni primeri na
aktivni metaboliti se koristeni kako izvor na novi
kandidati za lekovi, bidej}i ovie metaboliti ~esto podle`at na
reakciite od faza II i imaat podob bezbednos .
Najdobar pr. e acetaminofenot, koj e O-deetiliran metabolit na
fenacetinot. Poseduva zna~ajno podobra analgetska aktivnost sporedeno
so fenacetionot i ne predizvikuva methemoglobinemija i hemoliti~ka
anemija (koja se dol`i na hidroksilacijata na fenacetinot).
Dopolnitelno, acetaminofenot primarno podle`i na glukuronidacija i
sulfatacija i klini~ki e bezbeden vo prepora~anite dozi.

fenacetin
acetaminofen

Iako, farmakolo{ki aktivnite metaboliti, glavno, se sozdavaat so
oksidativnite reakcii vo fazata I, reakciite na kowugacija od fazata II
mo`at, isto taka, da rezultiraat so sozdavawe na aktivni metaboliti.
Na pr. morfin 6-glukoronidot e popotenten kako -opoiden receptoren
antagonist od samiot morfin.
Kako dopolnenie na prednostite koi gi poseduvaat aktivnite metaboliti
vo odnos na bezbednosta, istite mo`at da poseduvaat prednost i od
kineti~ki aspekti.
Na pr., oksazepamot e aktiven metabolit na hlordiazepoksidot,
halazepamot, hlorazepatot i diazepamot. Za razlika od ovie
benzodiazepini, oksazepamot podle`i na glukuronidacija i poseduva
4

pokratok poluperid na eliminacija od drugite perkursori. Ovaa kineti~ka
prednost ovozmo`uva formulacija na oksazepamot kako kratko-deluva~ki
benzodiazepin vo treman na naru{uvawata na spieweto.

oksazepam hlordiazepoksid


Sekoe soedinenie koe podle`i na biotransformacija (hemiska konverzija
po enzimski ili neenzimski pat) pred da go poka`e
efekt t.e. pred da pomine vo aktiven lek se narekuva prolek. Idealno,
prolekot treba da se konvertira vo originalniot lek {tom }e se dojde do
celta, prosledeno so brza eliminacija na oslobodenite derivatizira~ki
grupi.
Otkako Albert (1958 g.) go vovel ovoj koncept (za da gi ozna~i
neaktivnite hemiski derivati koi mo`at da se koristat
za da gi promenat privremeno fizi~ko-hemiskite svojstva na lekovite so
cel da ja zgolemat iskoristlivosta i namalat toksi~nosta) vakvite lekovi
u{te se narekuvale latentni lekovi, bioreverzibilni derivati, no
terminot prolekovi e naj~esto koristen.
Prolek dizajnot mo`e da bide mnogu efikasen vo sovladuvaweto na mnogu
problemi povrzani so stabilnosta, rastvorlivosta, permeabilnosta i
naso~uvaweto na lekot kon mestoto na deluvawe, koi se od klu~no zna~ewe
vo otkrivaweto i dizjaniraweto na lekovite. Postojat mnogu kriteriumi
koi mora da bidat pravilno oceneti dokolu se pristapuva kon
dizajniraweto na lekovite:
Dali navistina postoi problem koj treba da se re{i i dali negovoto
re{avawe navistina e vredno od terapevtski aspekt?
Dali prolekot e navistina privremen?
Dali komponentite na lekot predizvikuvaat dopolnitelna
toksi~nost?
Dali prolekot e eftin i ednostaven za sinteza?
Postojat mnogu pri~ini za dizajnirawe na lekot vo prolek oblik, me|u koi
ograni~enata bioraspolo`livost, otsustvoto na specifi~nost kon mestoto
na deluvawe i hemiska nestabilnost, toksi~nost, slaba prifatlivost
(lo{ vkus, miris, bolka na mestoto na inektirawe itn.).
Postojat niza mehanizmi so koi mo`e da se postigne konverzijata na
prolekot vo lek. Glavno, konverzijata se odviva so posredstvo na
metabolizira~kite enzimi vo teloto. No, dokolku e mo`no, konverzijata
mo`e da se odviva i po hemiski pat (hidroliza ili dekarboksilacija)
5

Hemiskata transformacija ne zavisi od relativnoto koli~estvo na
metabolizira~ki enzimi i od toj aspekt se zabele`uvaat pomalku
interindividualni razliki vo aktivacijata; me|utoa, bidej}i vakvite
soedinenija se hemiski nestabilni, ~uvaweto na istite mo`e da bide
problem.
Prolekovite mo`e da se klasificiraat kako lekovi povrzani so nosa~ i
bioprekursori. Lekovite povrzani so nosa~ se prolekovi kaj koi aktivnoto
soedinenie e vrzano preku metaboli labilna vrska so druga molekula,
koja ne e neophodna za aktivnosta, no mo`e da obezbedi odredeni sakani
svojstva na lekot, kako {to se podobruvawe na lipofilnosta ili
hidrofilnosta ili naso~uvawe, odnosno osloboduvawe na mestoto na
deluvawe. Ova nudi odredeni prednosti kako: zgolemena apsorpcija,
otsustvo na bolka pri injekciona primena na mestoto na injektirawe,
na neprijaten miris, vkus, namalena toksi~nost, namalena
metaboli~ka inaktivacija, zgolemena hemiska stabilnost i prodol`uvawe
ili skratuvawe na vremetraeweto na dejstvo.
Na pr., parenteralnata primena na hloramfenikolot mo`e da predizvika
bolka na mestoto na inektirawe, osobeno ako lekot po~ne da se talo`i i
da go o{tetuva okolnoto tkivo. Dokolku se zgolemi rastvorlivosta vo
rastvoruva~ot, ovie efekti mo`e da se izbegnat. Bidej}i
hloramfenikolot ima mala hidrosolubilnost, sintetiziran e sukcinaten
ester koj poseduva visoka hidrofilnost i ja olesnuva parenteralnata
primena. Sukcinatniot ester kako takov e neaktiven i mora da se
konvertira vo hloramfenikol. Esterskata hidroliza e katalizirana so
esterazite prisutni vo golemo koli~estvo vo plazmata (slika).

Prosoedinenieto mora da se otstranuva lesno i kompletno otkako }e ja
obavi svojata funkcija, treba da bide netoksi~no, kako {to e na pr.
sukcinatot. Mala varijacija vo pristapot koj vklu~uva povrzuvawe na
lekot so nosa~ e sintezata na tnr. vzaemni prolekovi, koga nosa~ot, isto
taka, poseduva odredena aktivnost. Vakov pr. e zabele`an kaj
antineoplasti~niot lek, estramustin koj se koristi za lekuvawe na rak na
prostata. Estramustinot se sostoi od fosforiliran steroid (17 -
estradiol) povrzan so normustard [HN(CH
2
CH
2
Cl)
2
] preku karbamatna vrska.
Steroidniot del na molekulata pomaga za koncentrirawe na lekot vo
prostatata, dodeka so hidroliza se dobiva normustardot i SO
2
. Toga{,
normustardot deluva kako alkilira~ko soedinenie i go poka`uva
citostoksi~niot efekt. 17 -estradiolot koj poseduva anti-androgen efekt
na prostatata go usporuva rastot na kancerogenite kletki. Dopolnitelno,
6

fosforilacijata na estradiolot ja zgolemuva hidrofilnosta i na toj
na~in ja vramnote`uva lipofilnosta so hidrofilnosta. Dvata tipa na
estri (karbamatniot i fosfatniot) se hidroliziraat hemiski ili
enzimski (slika)


Nasproti ovoj tip na prolekovi, bioperkursorite ne sodr`at
prosoedinenie, tuku se potpiraat na metabol procesi so koi se
voveduva neophodnata funkcionalna grupa za postignuvawe na
terapevtskiot efekt. Na pr., nesteroidniot antiinflamatoren lek,
sulindak e neaktiven kako sulfoksid i treba da se reducira metaboli~ki
do aktiven sulfid.
Iako poretko, odredeni prolekovi se potpiraat na hemiskiot mehanizam
na konverzija vo aktivna forma.
Na pr., hetacilinot e prolek forma na ampicilinot vo koja amidniot azot
i -amino funkcijata reagiraat so acetonot do dobivawe na
imidazolidinonski cikli~en sistem. Ova ima efekt vrz namaluvaweto na
bazi~nosta na -amino grupata i namaluvawe na protonizacijata vo gorniot
intestinum, taka {to soedinenieto e polipofilno. Na toj na~in se
zgolemuva apsorpcijata na lekot od gorniot intestinum posle oralna
primena, a hemiskata hidroliza posle apsorpcijata rezultira so dobivawe
na ampicilinot. Vo vakviot pristap, neophodno e prosoedinenieto t.e.
acetonot da bide netoksi~no i lesno da se otstranuva po obavuvaweto na
svojata funkcija.
Poznavawata na metabolizmot na lekovite i prolek ispituvawata mo`at
da bidat iskoristeni za naso~uvawe na lekot kon mestoto na deluvawe.
Hemiskite sistemi treba da bidat dizajnirani taka {to }e obezbedat
specifi~na isporaka/ osloboduvawe na aktivnata supstancija vo mestoto
na deluvawe i posledovatelna konverzija na prolekot vo lek so
posredstvo na enzimski ili hemiski proces na mestoto na
isporaka/deluvawe. Na toj na~in, istovremeno se postignuva povisoka
koncentracija na lekot na mestoto na deluvawe, {to sekako pretstavuva
prednost od aspekt na doziraweto na lekot (dozata i za~estenosta na
primena).
Mnogu faktori se vklu~eni vo relativniot uspeh na specifi~nata
isporaka na aktivnite supstanci, vklu~itelno i na
organite, brzinata na konverzija na prolekot vo lek kako vo celnite, taka
7

i vo necelnite mesta i vlez/izlez na prolekot, odnosno lekot od celnite
mesta. Za specifi~na isporaka na aktivnite supstanci se koristat mnogu,
naj~esto makromolekularni nosa~i so proteinski (antitela i
lipoproteini), polisahariden, lipiden karakter koi vo oblik na
nano~esti~ki, mikro~esti~ki, lipozomi, niozomi i (mikro)emulziski
sitemi specifi~no ja naso~uvaat i osloboduvaat aktivnata supstancija na
mestoto na deluvawe. Pokraj istite, se koristat i specifi~ni kleto~ni
nosa~i (eritrociti i leukociti), kako i magnetno kontrolirano
naso~uvawe, implantaciski mehani~ki pumpi itn. Vo site ovie prenosni
sistemi, lekot e dispergiran ili inkorporiran vo sistemot so interakcii
od tipot na jonski vrski, vodorodni vrski, van der Valsovi sili bez
formirawe na kovalentni vrski. Dizajnirawe na ovie tnr.
makromolekularni prolekovi obezbeduva mo`nost za prika~uvawe na
lokalizira~ki uredi ili upravuva~ki edinici, solubilizira~ki edinici i
upotreba na biostabilni i biodegradabilni skeleti.
Dizajnot i sintezata na prolekovite pretstavuva zna~ajna oblast vo
istra`uva~ka rabota vo farmacevtskata hemija, polimernata hemija,
biofarmacijata i farmacevtskata tehnologija. Od tehnolo{ki,
biofarmacevtski, farmakolo{ki i toksikolo{ki aspekt va`na e
prirodata na hemiskata vrska koja go povrzuva aktivniot del so negoviot
nosa~ i prirodata na nosa~ot. Poznavaweto na prirodata na hemiskata
vrska ovozmo`uva objasnuvawe na prirodata na biotransformaciskiot
proces i negovata lokacija vo specifi~ni tkiva ili kletki.
Prolek-lek konverzijata mo`e da se slu~i: pred apsorpcija (pr. vo
gastrointestinalniot sistem), za vreme na apsorpcija (pr. vo
gastrointesti-nalniot yid ili vo ko`ata), posle apsorpcija ili na
specifi~noto mesto na deluvawe na lekot. Potrebno e prolekot celosno
da se konvertira. Brzinata na konverzija se doteruva vo zavisnost od
specifi~nata cel na dizajnot na prolekot. Optimalnata brzina se
postignuva so soodveten izbor na nosa~ot i procesite na konverzija.
Na pr., prolekot dizajniran za da se nadmine niskata rastvorlivost na
intravenskata formulacija treba da bide konvertiran mnogu brzo vo
aktivniot del posle injekcionata primena. Ako celta na prolekot e da
sozdade kontinuirano/prodol`eno deluvawe na lekot preku konverzija so
ograni~ena brzina, toga{ brzinata na konverzijata se
modificira/namaluva so primena na specifi~ni nosa~i.
Naj~esti prolekovi se onie koi baraat hidroliti~ko kinewe so posredstvo
na enzimska kataliza. Puferiranata i relativno konstantna vrednost na
fiziolo{koto rN i prisustvoto na voda mo`at promoviraat osloboduvawe
na lekot od prolekot. Racionalniot dizajn na biolo{ki reverzibilni
derivati na lekovi e baziran na mo`nosta na tkivoto doma}in da go
regenerira aktivniot del pri {to regeneracijata se postignuva so
posredstvo na enzimski sistem (vo yidot na GIT, heparot, krvta). Za in
vivo regeneracijata na aktivniot del korisni se i reduktivnite i
oksidativnite reakcii.
8

Vo zavisnost od gorenavedenoto se primenuvaat razli~ni tehniki za
dizajnirawe na prolekovi.
Tehniki na formulirawe/dizajnirawe na prolekovi
Me|u naj~estite pristapi za namaluvawe na nesakanite svojstva na lekot
so so~uvuvawe na terapevtskiot efekt e hemiskiot pristap koj vklu~uva
derivatizacija na lekot.
Na pr., edna od naj~estite pri~ini, podobruvaweto na apsorpcijata,
uslovila formulirawe na esterski i amidni prolek formi, kako {to se
esterskite formi na ampicilinot (pivampicilin, talampicilin i
bakampicilin) so skoro kompletna (99%) apsorpcija vo odnos na
ampicilniot (50%).


Aktivacijata na prolekot vo specifi~noto mesto na deluvawe e, isto taka,
edna od posofisticiranite tehniki na formulirawe na prolek.
Na pr., fosforilacijata na aciklovirot so posredstvo na virusno
kodiranata timidin kinaza vo kletkite inficirani so Herpex simplex.
Interesno e da se napomene deka primenata na aciklovirot vo prolek
oblik dezoksiaciklovir rezultira so podobrena apsorpcija i
posledovatelen premin vo aciklovir vo intestinumot i heparot so
posredstvo na ksantin oksidazata.
Sulindakot, nesteroiden antiinflamatoren lek e drug interesen primer
kaj koj hemi~arite gi primenile metaboli~kite i kineti~kite principi vo
dizajniraweto na prolekovi. Stanuva zbor za indenski analog na
indometacinot. Zamenata na indolnoto jadro so inden ja namaluva
aktivnosta vo CNS, a dodavaweto na fluor ja zgolemuva analgeti~kata
potentnost. Ponatamu, voveduvaweto na sulfoksidna grupa ne samo {to ja
zgolemuva hidrosolubilnosta, tuku i obezbeduva centar za metabolizam in
vivo. Sulindakot, originalno e neaktiven; reverzibilno se reduira do
sulfiden metabolit, koj e potenten kako i indometacinot (slika).
idrofilniot sulindak ima tendencija da ostane ekstr, dodeka
ipofilniot sulfid se akumulira vo kletkite. Oralnata primena na
neaktivniot lek, isto taka, ja namaluva za~estenosta na pojava na GI lezii
ne samo preku namalenata akumulacija vo kletkite, tuku i zaradi
9

otsustvoto na enterohepatalna na aktivniot sulfiden
metabolit.

aciklovir


indometacin redukcija na sulindak


Druga vetuva~ka sfera vo dizajniraweto na prolekovi e nivnata primena
na specifi~noto mesto na deluvawe.
Na pr., -glutamil dopa e primer za prolek na lekot levodola (L-dopa) so
specifi~no mesto na deluvawe. L-dopa e perkursor na nevrotransmiterot
dopamin, koj ima va`na ulga vo CNS. Nadvor, od negovata aktivnost kako
nevrotransmiter, dopaminot, isto taka, poka`uva receptorski
posreduvana vazodilatacija vo bubrezite. Intraperitonealnata inekcija
na -glutamil dopa rezultira so selektivno akumulirawe na dopaminot vo
bubrezite kako posledica na aktivnosta na -glutamil transpeptidazata i
L-aromati~nata aminokiselinska dekarboksilaza, dva enzima koi se
nao|aat vo visoka koncentracija vo bubrezite. Soodvetno, ovoj prolek e
poefikasen vo tretmanot na naru{en renalen krvotek.



Prolek pristapot vklu~uva i naso~uvawe na prolekovite kon specifi~ni
enzimi i/ili nosa~i. Imeno, prolekovite mo`at da bidat dizajnirani taka
{to }e poseduvaat visoka specifi~nost za vrzuvawe so odredeni enzimi
10

ili nosa~i. Dizajniraweto na ovoj tip na naso~en prolek bara poznavawe
na odredenite enzimi i nosa~i, koi poka`uvaat visoka supstratna (lek)
specifi~nost, vklu~itelno i nivnite molekularni i funkcionalni
karakteristiki. voj dizajn mo`e da se razgleduva vo 2 kategorii:
naso~uvawe kon specifi~ni enzimi i naso~uvawe kon specifi~ni
membranski transporteri.


Prolekovi na funkcionalnite grupi
Kako {to e ve}e spomenato, postojat razli~ni tipovi prolekovi. Me|utoa,
glavnite tipovi se grupirani spored funkcionalnite grupi i vo slu~aj na
bioperkursorite, spored tipot na metaboli~ka aktivacija.
Esterski prolekovi
Prolekot treba da bide selektiran taka {to }e ja vramnote`i
lipofilnosta so hidrofilnosta , no zgolemuvaweto na lipofilnosta go
zgolemuva i rizikot od R-glikoproteinski posreduvaniot izlez.
Hidrolizata na prolekovite vo intestinumot mo`e da ja ograni~i oralnata
bioraspolo`livost na lekovite, dodeka neproduktivnata hepatalna
hidroliza i bilijarnata eliminacija mo`at da ja namali korista od
zgolemenata lipofilnost. Prolekovite od tip na ednostavni alkil estri,
cikli~ni jaglevodordni esteri i alicikli~ni dvojni estri poseduvaat i
prednosti i nedostatoci. Ednostavnite alkil estri ne se voobi~aeni
supstrati na humanite krvni esterazi i imaat tendencija da podle`at na
hepatalna hidroliza (pr. inhibitorite na AKE). Cikli~nite
jaglevodorodni estri i acikli~nite dvojni estri mo`at da bidat
aktivirani so humanite esterazi i se koristat uspe{no za dizajnirawe na
antibiotici, antivirusni lekovi i anatagonisti na angiotenzin II. No,
mo`e da ima problemi povrzani so nivnata hemiska stabilnost i
sozdavaweto na reaktivni aldehidni i ketonski metaboliti.
Estrite, naj~estiot tip na prolekovi, se konvertiraat nazad vo aktivniot
roditel so posredstvo na esterazite, prisutni sekade, vo krvta, tkivata
i organite. Poseduvaat {iroka i preklopuva~ka supstratna specifi~nost
kon estrite i amidite i nivnata aktivnost varira pome|u razli~nite
vidovi. Alifati~nite estri se hidroliziraat so brzina koja se namaluva
soodvetno: staorci>zajaci>ku~iwa>lu|e. Glodarite imaat odredeni
alifati~ni esterazi koi ne se prisutni kaj lu|eto i se veruva deka
pridonesuvaat za golemite razliki pome|u vidovite. Za in vivo korelacija
so humanata populacija, najdobro e da se koristat ku~iwa namesto glodari
i treba da se koristi cela krv, a ne samo serum.



Karboksilni kiselini i alkoholi-esterski prolekovi.

Prolekovite na soedinenijata koi sodr`at karboksilna kiselina ili
alkoholna grupa mo`at da se podgotvat so konverzija vo ester. Ova e
11

naj~estiot tip na prolek, zaradi lesnotijata so koja esterot se
hidrolizira vo aktiven lek (slika). Hidrolizata voobi~aeno se odviva so
esterazite prisutni vo plazmata i drugite tkiva koi imaat sposobnost da
hidroliziraat niza esterski vrski (esterska hidrolaza, lipaza,
holesterol esteraza, acetil holinesteraza, karboksipeptidaza,
holinesteraza) Dopolnitelno na ovie enzimi, mikroflorata na
intestinumot proizveduva niza enzimi koi se sposobni da gi
hidroliziraat estrite.

Vo odredena merka mo`na e i hemiska hidroliza. Ona {to go pravi
popularen ovoj tip na prolekovi e lesnotijata so koja tie mo`at da bidat
formirani. Dokolku lekot sodr`i alkoholna ili karboksilna grupa,
esterot mo`e lesno da se sintetizira. Karboksilnoto ili alkoholnoto
prosoedinenie mo`e da bide odbrano taka {to }e obezbeduva soodvetni
lipofilni, odnosno hidrofilni svojstva vo zavisnot od terapevtskata
cel. So doteruvawe na fizi~ko-hemiskite, odnosno steri~nite i
elektronskite svojstva na nosa~ot (prosoedinenieto) se obezbeduva
modifikacija na obemot, odnosno brzinata na hidroliza {to e va`no od
aspekt na naso~uvawe i kontrola vrz brzinata na osloboduvawe na
aktivnata supstancija.
Koga za cel se ima namaluvawe na hidrosolubilnosta, mo`e da se odbere
nepolaren alkohol ili karboksilna kiselina kako prosoedinenie. So
namaluvawe na hidrofilnosta na soedinenieto mo`e da se postignat niza
prednosti: zgolemuvawe na apsorpcijata, namaluvawe na rastvorlivosta
vo vodenite mediumi kako na pr. vo `eludnikot, prodol`uvawe na vremeto
na deluvawe itn.
Na pr., dipivefrin hidrohloridot e prolek forma na epinefrinot kaj koj
kateholnite hidrofilni grupi se iskoristeni za sozdavawe na esterska
vrska so pivalinskata kiselina (nepolarna karboksilna kiselina). Lekot
se koristi za tretman na glaukom. Zgolemenata lipofilnost relativno vo
odnos na epinefrinot ovozmo`uva lesen transfer na lekot niz
membranite vo okoto i postignuvawe na povisoki intraokolurani
koncentracii so pomal volumen na rastvorot ({to e osobeno zna~ajno pri
intraokularnata primena). Hidrolizata na esterskata vrska se odviva vo
korneata, kowuktivata i vodeniot humor. So primena na pivalinskata
kiselina, steri~noto natrupuvawe okolu esterskata vrska se zgolemuva,
{to ja upsoruva hidrolizata, no ne go spre~uva procesot. Kako dopolnenie,
kateholniot sistem koj e podlo`en na oksidacija, a so toa i na
inaktivacija, e za{titen so diesterifikacijata.
12


Namaluvaweto na hidrosolubilnosta na soedinenieto so sozdavawe na
prolekovi mo`e da ima i drugi efekti osven efektot vrz apsorpcijata.
Golem broj soedinenija imaat neprijaten vkus koga se primenuvaat oralno.
Ova se javuva koga lekot po~nuva da se rastvoruva vo ustata i intereagira
so receptorite za vkus. Ovoj problem e osobeno izrazen kaj pedijatriskata
populacija i vodi kon neredovna primena na lekot. Prolekot so namalena
hidrofilnost ne se rastvoruva vo ustata. Ovoj pristap e primenet kaj
hloramfenikolot koj ima gor~liv vkus. Hidrofobniot palmitaten ester ne
se rastvoruva vo zna~ajna merka vo ustata, taka {to ima mali mo`nosti za
interakcija so receptorite za vkus. So cel da se izbegne neprijatniot vkus
vo forma na prolekovi sintetizirani se niza lekovi kako: hloramfenikol
palmitat, N-acetil sulfioksazol, N-acetil sulfametoksipiridazin,
eritromicin estolat, klindamicin palmitat, troleandomicin.
Hloramfenikol podgotven kako palmitaten ester e interesen primer za
prou~uvawe i vo odnos na polimorfizmot. Ispituvawata poka`ale deka
istiot postoi vo 4 polimorfni formi, 3 kristalni i 1 amorfna forma.
Polimorfite A i B se nao|aat vo komercijalnite preparati, no samo B
dava zadovolitelni nivoa vo krvta. Ovoj efekt, vo po~etokot, bil
pripi{an na slabata rastvorlivost na inaktivnata forma A, no podocna
bilo doka`ano deka ovoj efekt, vsu{nost, se dol`i na povisokata
podlo`nost na formata B na dejstvotot na esterazite. Ottuka, so
varirawe na odnosot na polimorfite mo`e da se postignat soodvetni
varijacii vo brzinata na konverzija.

hloramfenikol palmitat

Treba da se spomene deka ne site karboksilni estri lesno se
hidroliziraat in vivo. Steri~nata inhibicija okolu estrite, vo odredeni
slu~ai, go za{tituva lekot od hidroliza. Ova mo`e da se prika`e na pr. na
-laktamite. Kaj niv mnogu ~esto e potrebno zgolemuvawe na
hidrofobnosta za da se podobri apsorpcijata ili spre~i rastvoruvaweto
vo `eludnikot kade mo`e da dojde do kisela degradacija. Me|utoa,
ednostavnite estri na karboksilnata kiselina ne se hidroliziraat in
vivo vo aktiven karboksilat. Pri~ina e visoko steri~ki podredenata
okolina okolu karboksilnata grupa koja go onevozmo`uva enzimskiot
napad. Re{enie na ovoj problem e dvojnata esterifikacija, kaj koja
13

dopolnitelen ester ili karbonatna funkcija se inkorporira kako R
2

susptituent koj ponatamu se eliminira od heterocikli~noto jadro.
Hidrolizata na ovaa funkcija se odviva lesno i soedinenieto se odbira
taka {to hidrolizata na vtoriot ester se odviva brzo.
Na pr., ovoj pristap e ~esto koristen za da se podobri apsoprcijata i
spre~i rastvoruvaweto vo `eludnikot i posledovatelnata kisela
razgradba na aminopenicilinite i vtorata i tretata generacija na
cefalosporinite. Ednostavnite alkil ili aril estri na penicilinite ne
hidroliziraat do aktivniot sloboden penicilin in vivo i zatoa nemaat
terapevtski potencijal. Dvojnata esterifikacija obezbeduva terminalno
estersko grupirawe so pomala steri~ka gustina, {to rezultira so
dobivawe na stabilno i nerastvorlivo soedinenie vo kisela sredina i
podobrena apsorpcija (slika).

So cel da se zgolemi hidrofilnosta na soedinenieto, koristeni se
nekolku tipovi na esterski prolekovi, vklu~itelno i sukcinati, fosfati
i sulfonati. Site se jonizirani vo fiziolo{ka rN i ja zgolemuvaat
hidrofilnosta na aktivnotot soedinenie, pravej}i gi posoodvetni za
parenteralna ili oralna primena koga e potrebna visoka hidrofilnost.
Sukcinatnite estri koi sodr`at jonizira~ki karboksilat se korisni koga
e potrebna brza in vivo hidroliza. Brzata hidroliza e povrzana so
intramolekularen napad na karboksilatot od esterskata vrska, koj ne bara
u~estvo na enzimi. Kako rezultat na ova, ovie lekovi se vo odredena merka
nestabilni vo rastvor i treba da se rastvorat neposredno pred primena
(slika). Fosfatnite estri na alkoholite nudat drug metod za zgolemuvawe
na hidrosolubilnosta. Fosfatite se kompletno jonizirani vo fiziolo{ka
rN i glavno hidroliziraat brzo in vivo vo prisustvo na fosfatazite
(enzimska hidroliza). Jonizacijata na fosfatnata funkcija pridonesuva
za visokata stabilnost na ovie derivati vo rastvor i rastvorite mo`at da
se ~uvaat podolgo vreme bez da hidroliziraat. Ovoj pristap e primenet za
sinteza na klindamicin fosfatot koj predizvikuva pomala bolka pri
inekciska primena vo odnos na klindamicinot.
14



klindamicin


fosfat fosfenitoin



Amini
Derivatizacijata na aminite do amidi rezultira so stabilna vrska za ~ije
kinewe se potrebni amidazi, {to gi pravi nepogodni kako prolekovi.
Po~est pristap e primenata na tnr. Manihovi (Mannich) bazi koi se
prolekovi koi se dobivat so reakcija na dva amina so aldehid ili keton.
Koga vo amidnata vrska e prisuten azot, pogodno e da se iskoristi
amidniot azot kako eden od aminite neophoden za sozdavawe na Manihova
baza.
Na pr., ovoj pristap e iskoristen vo sintezata na antibiotikot
tetraciklin, kaj koj, amidniot azot reagira so formaldehid i pirolidin
do dobivawe na Manihovata baza, rolitetraciklin. Vo ovoj slu~aj,
dodavaweto na bazi~niot pirolidinski azot doveduva do sozdavawe na
dopolnitelna jonizira~ka funkcionalna grupa so {to se zgolemuva
hidrosolubilnosta na lekot roditel. Hidrolizata na Manihovata baza se
15

odviva brzo i kompletno vo voden medium do dobivawe na aktiven
tetraciklin.
Poka`ano e deka Manihovite bazi/prolekovi ja podobruvaat
distribucijata na nivnite roditeli (lekovi) preku ko`ata zaradi
podobrenata hidrofilna/ lipofilna ramnote`a. Ovie popolarni
prolekovi se, isto taka, poefikasni vo podobruvaweto na lokalnata
distribucija na lekot vo odnos na prolekovite koi vklu~uvaat
inkorporirawe samo na lipofilni grupi vo strukturata na roditelskoto
soedinenie.



Azo vrska
Aminite ponekoga{ se inkorporiraat vo azo vrska so cel da se dobie
prolek. Fakti~ki, azo soedineneieto prontosil, dovelo do otkrivaweto na
sulfonamidite, koi se prvite antibakteriski lekovi koi bile koristeni
za tretman na sistemski infekcii. Dodeka prontosilot e neaktiven in
vitro, in vivo stanuva aktiven so posredstvo na azo reduktazite vo
intestinumot koi doveduvaat do sozdavawe na aktivniot lek t.e.
sulfanilamidot. Iako prontosilot ve}e ne se koristi ovoj koncept e
iskoristen kaj sulfasalazinot, koj se koristi za tretman na ulcerozniot
kolit.
Azo vrskata se kine vo intestinumot so posredstvo na azoreduktazite koi
se sozdavaat od mikroflorata. Ova rezultira so sozdavawe na aktivnite
soedinenija, 5-aminosalicilna kisleina, koja ima antiinflamatoren
efekt vo debeloto crevo i sulfapiridin koj ima antibakteriski efekt.
prednosta na ovoj prolek e toa {to raskinuvaweto na azo vrskata ja
spre~uva apsorpcijata na ova soedineneie i pomaga vo negovoto
koncentrirawe na mestoto na deluvawe (slika).
16



Karbonilni soedinenija
Golem broj funkcionalni grupi se oceneti kako prolek derivati na
karbonilnata grupa t.e. aldehidi i ketoni, iako ovoj pristap ne na{ol
{iroka klini~ka primena. Ovoj pristap, glavno, vklu~uva derivati kaj koi
sp
2
hibridniot karbonilen S atom se konvertira vo sp
3
hibriden S atom
vrzan za dva heteroatomi (O, N ili S). Vo uslovi na hidroliza, ovie
funkcionalni grupi se rekonvertiraat vo karbonilni soedinenija.
Na pr. metenaminot go osloboduva formaldehidot vo urinata.
Formaldehidot deluva kako antibakterisko soedinenie preku reakcijata
so nukleofilite prisutni vo bakteriite. Lekot se primenuva kako
enterooblo`ena kapsula koja ja spre~uva predvremenata hidroliza na
prolekot vo kiselata sredina na `eludnikot. Posle rastvoruvaweto na
enterosolventnata kapsula vo intestinumot, prolekot se apsorbira,
navleguva vo cirkulacijata i se eliminira preku urinata, kade kiselata
rN na urinata ja katalizira hidrolizata do dobivawe na formaldehidot.
Na ovoj na~in e spre~eno sistemskoto osloboduvawe i toksi~nosta na
formaldehidot.


Drugi prolek pristapi vklu~uvaat primena na oksimi, imini, enol estri,
iako ovoj tip na soedineneija ne se primenuvaat vo klini~kata praktika.
Golem broj cefalosporini od tretata generacija vklu~uvaat iminski i
oksimski vrski (pr. cefotaksim i ceftizoksim), no tie ne se prolekovi.
Bioprekursori
Kako {to e ve}e navedeno, bioprekursorite poseduvaat latentna
funkcionalna grupa koja se transformira enzimski/metaboli~ki ili
hemiski vo aktivna molekula. Mehanizmot na aktivacija naj~esto vklu~uva:
oksidativna aktivacija, reduktivna aktivacija ili fosforilacija. Od
niv, oksidativnata aktivacija e naj~esta, bidej}i postojat niza endogeni
enzimi so ~ie posredstvo se odvivaat transformaciite. Fosforilacijata
naj~esto se koristi vo razvojot na antivirusni lekovi i mnogu od
17

dene{nite lekovi za ovaa terapevtska cel se dizajnirani vrz osnova na
ovoj koncept. Izozimite na citohrom R450 imaa sposobnost da oksidiraat
niza funkcionalni grupi i da sozdadat popolarni soedinenija koi
direktno se eliminiraat ili pole`at na faza 2 metabolizam. Ova se
odviva na predvidliv na~in {to go pravi ovoj koncept na dizajnirawe na
lekovi u{te poprivle~en.
Na pr. nesteroidniot antiinflamatoren lek, namubeton, predizvikuv
ate{ka iritacija na `eludo~nata sluznica, {to e osobeno golem problem
koga lekot se koristi podolgo i kaj pacienti so predispozicija. Ovaa
iritacija delumno se dol`i na prisustvoto na kiselata funkcionalna
grupa t.e. karboksilnata grupa, koja e nejonizirana vo izrazeno kiselata
sredina na `eludnikot. Kako rezultat na ova, lekot e nejoniziran vo ovaa
sredina i preminuva vo kletkite na `eludo~nata mukoza.
Intracelularnata rN na ovie kletki e pobazi~na i lekot jonizira. Ova
rezultira so povraten tek na H
+
od lumenot vo ovie kletki so
posledovatelno o{tetuvawe na kletkite. Ova o{tetuvawe mo`e da bide
spre~eno, dokolku karboksilnata grupa se eliminira, me|uota istata e
neophodna za aktivnosta na lekot. Nabumetonot ne sodr`i kisela
funkcionalna grupa i pominuva vo `eludnikot bez da predizvika
iritacija. Posledovatelnata apsorpcija vo intestinumot i metabolizmot
vo heparot sozdavaat aktivno soedinenie (slika). Ovoj pristap, me|utoa, ne
ja eliminira kompletno `eludo~nata iritacija, bidej}i delumno istata se
dol`i i na direktniot fekt vrz `eludnikot. Inhibicijata na celniot
enzim, ciklooksigenaza, za da se predizvika antiinflamatorniot efekt
rezultira so zgolemeno osloboduvawe na hlorovodorodnata kiselina, koja
go iritira `eludnikot. Sli~ni efekti se postignuvaat i so NSAIL
sulindak.

Reduktivnata aktivacija se sretnuva kaj pomal broj slu~ai, zaradi
pomaliot broj na reduktivni enzimi.
Eden od najdobro prou~uvanite primeri e reduktivnata aktivacija na
mitomicin S (antineoplastik), koj se koristi kako antikancerogen lek kaj
rak na belite drobovi. Mitomicin S sodr`i hinonsko funkcionalno jadro
koe podle`i na redukcija do hidrohinon. Hinonot i hidrohinonot
poseduvaat razli~en efekt vrz elektronskiot par na azotot. Dodeka
hinonot predizvikuva elektronsko otfrlawe na ovoj elektronski par,
hidrohinonot se transformira vo reaktivni soedinenija koi mo`at da ja
alkiliraat DNK (slika). Kaskadata na reakcii koi vodat do alkilira~ko
aktivno soedinenie po~nuva so redukcija na hinonot (vo sostav na
18

mitomicin S) do hidrohinon. Lesnotijata so koja ovoj proces }e se odviva
zavisi od redukciskiot potencijal na hinonot koj mo`e da bide pod
vlijanie na supstituentite vrzani za prstenot. So cel da se dotera
redukciskiot potencijal na mitomicin S sintetizirani se niza analozi so
nade` deka potencijalot mo`e da se promeni taka {to nanalogot }e bide
aktiviran samo vo hipooksidativni uslovi, kakvi {to postojat vo
raste~kite cvrsti tumori koi se slabo vaskularizirani. Imeno, se o~ekuva
reduktivniot metabolizam da dominira vo ovoj vid tkiva i ottuka lekot da
bide selektivno aktiven, a so toa i selektivno toksi~en.


Fosforilacijata e voobi~aena metaboli~ka funkcija na teloto, koja ima
za cel sozdavawe na visoko energetski fosfodiesterski vrski kavi {to
se onie vo ATR i GTR. Teloto gi koristi ovie molekuli da fosforilira
drugi molekuli i vo ovoj proces, istite gi aktivira. Tipot na aktivacijata
zavisi od karakterot na fosforiliranata molekula, no vo mnogu slu~ai,
fosforilacijata vklu~uva voveduvawe na grupa koja mo`e da bide
zameneta so nukleofil.
Ova e na pr. zabele`ano vo sintezata na DNK i RNK, kaj koi nukleotidite
se nao|aat na 3' krajot na verigata na DNK, odnosno RNK. Fosforilacijata
e naj~esto potrebna za bioaktivacija na antivirusnite lekovi. Ovie
lekovi se naj~esto nukleozidi, koi za da ja poka`at aktivnosta treba da
bidat konvertirani vo nukleotidi. Naj~esto, antivirusnite lekovi ja
prekinuvaat sintezata ili funkcijata na DNK i RNK i ova se ostvaruva
preku konverzija vo trifosfat. Bidej}i normalnite kletki se, isto taka,
vklu~eni vo sintezata na DNK i RNK, soedinenijata bi bile konvertirani
vo trifosfati (aktivna forma) vo pogolemo koli~estvo vo inficiranite
kletki vo odnos na normalnite kletki. Ottuka, nukleozidite koi imaat
19

pogolem afinitet kon virusnata kinaza vo odnos na afinitetot kon
telesnata kinaza se poprivle~ni kako prolekovi i poseduvaat selektivna
toksi~nost. Na pr., prolekot jodoksuridin e prviot klini~ki efikasen
antivirusen prolek. Nukleozidot navleguva vo kletkata kade se
fosforilira. Vo inficiranata kletka, ovaa fosforilacija se ostvaruva
dominantno so virusnata timidin kinaza; jodoksuridinot e podobra
supstrat za ovoj enzim otkolku za telesniot. Ottuka, lekot se aktivira vo
pogolem stepen vo virusno inficiranata kletka i ostvaruva odredeno
nivo na selektivna toksi~nost, iako zna~ajna toksi~nost sepak postoi.
Otkako }e bide fosforiliran do trifosfat, mo`e da ja inhibira
sintezata na DNK na razli~ni na~ini, me|u koi: inhibicija na virusnata
DNK polimeraza i inkorporirawe vo DNK, {to }e rezultira so pogre{no
sparuvawe na bazite i so nemo`nost DNK da funkcionira vo sintezata na
RNK. Dopolnitelno, prolekot mo`e polesno da navleze vo kletkite so
aktiven transporten mehanizam, dodeka aktivnite nukleotidi nemaat
takva sposobost bidej}i s epremnogu polarni da pominat so pasivna
difuzija (slika).






20

Hemiski transportni sistem



,
(site specific) .


















Prolekovite aktivno se koristat vo postignuvaweto na precizen i
direkten efekt na mestoto na deluvawe so minimalen efekt vrz ostatokot
od teloto. Stela i Himel{tajn predlagaat najmalku tri faktori koi treba
da bidat optimizirani so cel da se postigne specifi~na isporaka na
mestoto na deluvawe: prolekot mora brzo da se transportira do mestoto
na deluvawe i prezemaweto, isto taka, treba da bide brzo i
determinirano so brzinata na perfuzija; otkako }e dojde na mestoto na
deluvawe, prolekot mora selektivno da bide transformiran vo aktiven
lek i otkako i ovoj proces }e bide zavr{en lekot mora da ostane podolgo
vreme vo tkivoto. Ovoj pristap vo naso~uvaweto na (pro)lekovite se sostoi
od dve fazi: navleguvawe na prolekot vo specifi~noto tkivo i konverzija
na prolekot vo aktiven lek vo tkivoto.

Peptidni prolek derivati
Glavna pre~ka za primena na peptidite kako klini~ki korisni lekovi se
nivnite slabi transporterski osobini. Pove}eto peptidi intenzivno se
metaboliziraat i imaat kratok biolo{ki polu`ivot. Voedno, istite se
nelipofilni soedinenija koi poka`uvaat slaba biomembranska
penetracija i ottuka mala apsorpcija, odnosno bioraspolo`livost na
potencijalni mesta na deluvawe. Mo`en pristap za re{avawe na ovie
problemi so prenosot e derivatizacijata na bioaktivnite peptidi do
21

dobivawe na prolekovi, odnosno transportni formi koi poseduvaat
podobreni fizi~ko-hemiski osobini. Na ovoj na~in, derivatizacijata
mo`e, od edna strana, da gi za{titi malite peptidi od enzimska
degradacija vo mukoznite barieri i od druga strana, da gi pretvori
hidrofilnite molekuli vo polipofilni i da ovozmo`i nivna apsorpcija.
Vakov pristap bil predlo`en za tirotropin osloboduva~kiot hormon
(THR), hipotalamusen tripeptid koj ja regulira sintezata i la~eweto na
tirotropin od predniot rezen na hipofizata. THR e potencijalen lek za
tretman na nevrolo{ki naru{uvawa. Negovata klini~ka upotreba e vo
golem stepen popre~ena od negoviot brz metabolizam posle parenteralna
primena (polu`ivotot od nekolku minuti). Ponatamu, negovata mnogu niska
lipofilnost ja ograni~uva negovata mo`nost da penetrira niz krvno-
mozo~nata bariera. Dizajniran e prolek pristap i utvrdeno e deka istiot e
potencijalno korisen za podobruvawe na farmakokineti~kite
karakteristiki na THR, osebeno zaradi za{titata od kinewe so
posredstvo na karboksipeptidaza A. Istiot pristap e upotreben za
za{tita na peptidite od kinewe so posredstvo na drug pankreati~en
proteoliti~ki enzim, -himotripsin .
THR

Peptidni estri na lekovite
Postoi razlika pome|u peptidnite prolekovi i peptidni estri na
lekovite. Kaj peptidnite estri na lekovite, -amino kiselinite ili
povrzanite alifati~ni amino kiselini so kratki verigi se koristat kako
dobra osnova za zgolemuvawe na hidrosolubilnosta na lekovite koi
sodr`at hidroksilni grupi, pred se so cel dizajnirawe/formulirawe na
preparati soodvetni za parenteralna primena. Vo idealni uslovi, vakvite
prolekovi bi trebalo da poseduvaat visoka hidrosolubilnost i
stabilnost vo vodeni rastvori so soodvetna pH, koja bi dozvolila
dolgotrajno ~uvawe (> od 2 godini) na gotovite rastvori. In vivo treba da
se konvertiraat kvantitativno i brzo vo aktivna forma. Zemaj}i gi
predvid ovie posakuvani osobini na prolekot, upotrebata na -amino
kiselini ili povrzani estri ne e vo celost bez problemi. Iako tie
generalno brzo se hidroliziraat so posredstvo na plazmatskite enzimi,
istite poka`uvaat slaba stabilnost vo vodeni rastvori, kako {to e
primerot so estrite na metronidazolot, aciklovirot, amprenavirot,
kortikosteroidite i paracetamolot. Edno od re{enijata za nadminuvawe
na vakvite problemi e upotrebata na soodvetna prostorna molekula.
22


amprenavir

Na pr., sintetiziran se prolekovi na amprenavirot, valin-valin
amprenavir i glicin-valin amprenavir. Postignati bile slednive efekti:
za{tita od enzimska degradacija vo mukoznite barieri,
,
CYP 3A4,
podobra rastvorlivost, zgolemena lipofilnost (apsorpcija).

Aminski prolekovi
Prisustvo na primarna amino grupa vo lekot mo`e da vlijae vrz negovite
fizi~ko-hemiski i biolo{ki osobini na razli~ni na~ini. Na pr., lekovite
koi sodr`at primarni amino grupi mo`at da podle`at na intra- ili inter-
molekularna aminoliza koja vodi do sozdavawe na reaktivni i/ili
potencijalno toksi~ni produkti. Koga primarnata amino grupa e prisutna
vo molekula so druga jonizira~ka grupa, kako na pr. karboksilna grupa,
molekulata mo`e da poka`e slaba hidro- i liposolubilnost zaradi cviter
jonskata priroda na molekulata vo fiziolo{ko rN, so toa potencijalno
ograni~uvaj}i ja nejzinata brzina na rastvoruvawe i/ili nejzinata pasivna
permeabilnost. Ova e poednostaveno so faktot {to posle oralna primena,
sistemskata raspolo`ivost na mnogu peptidi e mala, delumno i zaradi
nivnata enzimska labilnost. Sepak, terminalnite amino grupi, za
proteoliti~kite enzimi se mesta na prepoznavawe. Ovie enzimi, kako na
pr., aminopeptidazite i tripsinot se prisutni vo lumenot na GIT,
dopirniot grani~en region i citozolot na kletkite na intestinalnata
mukoza. Prolekot, na pr. e dizajniran da bide hemiski stabilen i
biolo{ki da se konvertira vo prolek. Ovoj prolek ponatamu hemiski se
aktivira preku supstancijata koja ja sodr`i aktivnata amino grupa. Ako
brzinata na hemiskata reakcija e dovolno golema, biolo{kata reakcija }e
bide taa koja }e ja determinira brzinata na sevkupnata aktivacija. Za eden
derivat so ovie osobini se veli deka poseduva enzimski povlekuva~.

Lipidni peptidi
-amino kiselinite so dolgi strani~ni jaglevodorodni verigi, tnr.
lipidni amino kiselini, i nivnite homo-oligomeri t.e. lipidnite peptidi
pretstavuvaat klasa na soedinenija koi gi kombiniraat strukturnite
karakteristiki na lipidite so onie na amino kiselinite. Od poseben
interes e nivnata potencijalna upotreba kako sistemi za prenos na lekovi.
Lipidnite amino kiselini i peptidi mo`at da bidat kovalentno
23

kowugirani za- ili inkorporirani vo peptidi i lekovi, koi slabo se
apsorbiraat za da se podobri preminot na farmakolo{ki aktivnoto
soedinenie preku biolo{kite membrani. Zaradi nivnata bifunkcionalna
priroda, lipidnite amino kiselini i peptidi imaat kapacitet da bidat
hemiski kowugirani so lekovi so razli~ni funkcionalni grupi.
Povrzuvaweto pome|u lekot i lipidnata edinica mo`e da bide biolo{ki
stabilno (pr., koga e formiran nov lek) ili da poseduva biolo{ka ili
hemiska nestabilnost (pr., koga kowugatot e prolek). Vo dvata slu~ai, od
kowugatite }e se o~ekuva da poseduvaat visok stepen na membransko
sli~ni karakteristiki koi }e bidat dovolni da ovomo`at premin preku
membranite. Dolgi alkilni strani~ni verigi, isto taka, mo`e da dadat
dopolnitelni za{titni efekti od enzimski napad na labilniot
roditelski lek, so toa podobruvaj}i ja nivnata metaboli~na stabilnost.

Polimerni prolekovi
Vo dizajniraweto na polimerni prolekovi se koristat niza strategii koi
pred se imaat cel da go naso~at osloboduvaweto/ apsorpcijata na
aktivnata supstancija i da ja zgolemat metaboli~kata stabilnost na
supstancijata. Vo ovoj pristap, osloboduvaweto na aktivnata supstancija
se odviva posle spontana ili enzimska transformacija na prolekot vo
biolo{kata sredina. Ovie strategii vklu~uvaat direktno ili indirektno
(so kupluvawe) vrzuvawe na lekot za nosa~-polimer.
Taka na pr., 5-aminosalicilnata kiselina, preku 5-NH2 gr. e kupluvana so
azo-vrska. Vakviot kowugat potoa kovalentno se vrzuva za poli(metil
vinil eter/ komaleinski anhidrid) i poli(1-vinil-2-pirolidon
komaleinski anhidrid). Osloboduvaweto na 5-ASK od polimerniot prolek
zavisi od strukturata na polimernata veriga (slika).
Oblo`uvaweto na lekovitite supstanci so prirodni i sinteti~ki
polimeri i inkorporiraweto vo polimerni matrici e predmet na interes
na farmacevtskata tehnologija i biofarmacijata. Oblikuvaweto na lekot
vo soodvetni lekoviti formi ima za cel da obezbedi
kontinuirano/prodol`eno i naso~eno osloboduvawe na lekovitata
supstancija koe mo`e da vklu~i i doteruvawe na metaboli~kata
stabilnosta na lekovitata supstancija.











24



, .



- 5 .



.
.
.

, ,
.














(.idoxuridine),
optimizacija na isporakata/ osloboduvaweto na
lekot na mestoto na deluvawe .
,
.

L-
CNS.
L , L-,
CNS. , L-
,
.
,
.

25