Copyright 2010 by the Regulatory Affairs Professionals Society.

All rights reserved.

ISBN: 0-9787006-5-1
Every precaution is taken to ensure accuracy of content; however,
the publisher cannot accept responsibility for the correctness of the information supplied.
Cover Design by Karol A. Keane Design & Communications, keanedesign.org
Regulatory Affairs Professionals Society
5635 Fishers Lane
Suite 550
Rockville, MD 20852
USA
RAPS.org
Washington, DC Brussels Tokyo
Regulatory Affairs Professionals Society iii
Foreword
Te global regulatory environment is changing at an ever-increasing speed to address scientifc and technological
developments. Competent Authorities are struggling to keep pace with the continually changing demands of the life
sciences industry. At the same time, numerous eforts have been made to deregulate, streamline and harmonize regula-
tory processes across regions as the industry continues to move toward globalization.
Varying registration regulations mean duplication of efort for each country or region to obtain marketing approval
that is time-consuming and expensive. According to the International Conference of Harmonisation (ICH), the move
to rationalize and harmonize regulations has been driven by concerns over rising costs of healthcare and R&D, the
need to meet public expectations and the push to have life-saving medicines reach patients with minimum delay.
Other international initiatives include the Global Harmonization Task Force (GHTF) for medical device regulations,
the Pharmaceutical Inspection Convention and Pharmaceutical Inspection Cooperation Scheme (jointly referred to
as PIC/S) for Good Manufacturing Practice compliance, the International Organization for Standardization (ISO) and
the International Cooperation on Harmonisation of Technical Requirements for Registration of Veterinary Medicinal
Products (VICH).
Tis trend makes now the right time to explore the international dimension to regulatory afairs. Tis book discusses
regulatory topics related to human and veterinary medicinal products, medical devices, food supplements and cosmetics.
In addition, it reviews specifc selected topics such as generic medicinal products and biosimilars, biotech products,
orphan drugs, advertising and promotion and enforcement.
Although regulations are enacted at the national or regional level, companies working in a fast-moving global
environment may fnd this book a good source of information that highlights harmonization eforts and provides useful
information about specifc regulatory requirements.
Chapter content is complemented by a comparative matrix of guidelines and regulations, a glossary and a compre-
hensive index. I hope this will be an excellent reference book for regulatory professionals working in multiple markets
and a useful study tool for the Regulatory Afairs Certifcation General Scope exam.
I would like to extend special thanks to the Regulatory Afairs Professionals Society (RAPS) for its excellent work
in helping and guiding the regulatory profession and for giving me the opportunity to write this book. In addition I
would like to thank all contributing authors for their time and efort.
Salma Michor, MBA, PhD, CMgr, RAC
Principal Author and Editor
Michor Consulting e.U.
Vienna, Austria
iv Regulatory Affairs Professionals Society
Acknowledgements

Principal Author and Editor
Salma Michor, MBA, PhD, CMgr, RAC
Michor Consulting e.U.
Vienna, Austria
Contributing Authors
Matthias Dormeyer, PhD
MDC RegAfffairs GmbH
Cologne, Germany
Heidi Feik, MSc, RAC
Baxter Innovations GmbH
Vienne, Austria
Ulrich Granzer, PhD
Granzer Regulatory Consulting & Services
Munich, Germany
Walter Simanko, PhD, RAC
Intercell AG
Vienna, Austria

The Regulatory Affairs Professionals Society expresses its gratitude to the volunteers who devoted their time and
professional expertise to advance the regulatory profession by contributing to this essential reference text for regula-
tory professionals.
Regulatory Affairs Professionals Society v
Table of Contents
Chapter 1: Introduction to Regulatory Affairs ............................................................................................................. 1
Chapter 2: Premarket Requirements/Dossier Requirements......................................................................................... 7
Chapter 3: Authorization Procedures for Medicinal Products .....................................................................................15
Chapter 4: Quality Systems and Inspectorate ProcessPharmaceuticals ....................................................................31
Chapter 5: Pharmaceutical Postmarketing and Compliance ........................................................................................43
Chapter 6: High-Risk Products Derived From Biotechnology ....................................................................................55
Chapter 7: Generic Drug Products and Biosimilars ....................................................................................................69
Chapter 8: Principles of Orphan Drugs ......................................................................................................................81
Chapter 9: Food Supplements and Cosmetic Products ...............................................................................................87
Chapter 10: Veterinary Medicinal Products ..................................................................................................................97
Chapter 11: Over-the-Counter Products (OTCs) .......................................................................................................111
Chapter 12: Medical Device Premarket Requirements ................................................................................................117
Chapter 13: Technical and Regulatory Requirements for Medical Devices .................................................................137
Chapter 14: Postmarket Requirements for Medical Devices........................................................................................147
Chapter 15: In Vitro Diagnostic Medical Devices ......................................................................................................153
Chapter 16: Advertising and Promotion .....................................................................................................................161
Chapter 17: Compliance and Enforcement ................................................................................................................167
Figures and Tables
Figure 2-1. Diagrammatic Representation of the Organization of the ICH CTD ........................................................ 9
Figure 3-1. Overview of a Typical Quality Risk Management Process .........................................................................20
Figure 3-2. Procedure for Drug Registration ...............................................................................................................25
Figure 3-3. Mutual Recognition Procedure in the EU .................................................................................................25
Figure 3-4. Decentralised Procedure (DP) in the EU ..................................................................................................26
Figure 3-5. Centralised Procedure (CP) in the EU ......................................................................................................27
Table 4-1. Application of ICH Q7 to API Manufacturing .........................................................................................36
Table 5-1. Application of Process Performance and Product Quality Monitoring System Throughout the Product
Lifecycle ...................................................................................................................................................45
Table 5-2. Application of a CAPA System Throughout the Product Lifecycle ............................................................46
Table 5-3. Application of Change Management System Throughout the Product Lifecycle .......................................47
Table 5-4. Application of a Management Review of Process Performance and Product Quality Throughout the ........
Product Lifecycle ......................................................................................................................................48
Table 5-5. Differences Between Old and New EU Variations Regulations .................................................................50
Table 5-6. FDA Postapproval Change Reporting .......................................................................................................51
Table 5-7. Summary of Australian Guidelines on Drug Sponsor Reporting of Adverse Drug Reactions .....................52
Table 7-1. Biosimilars Authorized for Marketing by the European Commission ........................................................75
Table 7-2. Some FOBs Approved by FDA as 505(b)(2) Generic Drugs ...................................................................76
Table 8-1. Epidemiologic Thresholds of Orphan Diseases in Various Countries/Regions ...........................................84
Table 8-2. Overview of Different Orphan Drug Legislation ......................................................................................85
Table 9-1. RDAs of Vitamins and Minerals ...............................................................................................................89
vi Regulatory Affairs Professionals Society
Table 9-2. Dietary Reference Intakes (DRIs): Recommended Intakes for Individual, Vitamins ..................................90
Table 9-3. Dietary Reference Intakes (DRIs): Recommended Intakes for Individuals, Elements ................................91
Table 9-4. Dietary Reference Intakes (DRIs): Tolerable Upper Intake Levels (UL) Vitamins ......................................92
Table 9-5. Dietary Reference Intakes (DRIs): Tolerable Upper Intake Levels (UL), Elements ....................................93
Figure 10-1. VICH Steering Committee .....................................................................................................................101
Figure 10-2. Information Flow in the Pharmacovigilance System ................................................................................106
Table 12-1. Class A Device ........................................................................................................................................121
Table 12-2. Class B Device ........................................................................................................................................122
Table 12-3. Class C Device ........................................................................................................................................122
Table 12-4. Class D Device .......................................................................................................................................123
Table 12-5. Noninvasive Devices ...............................................................................................................................124
Table 12-6. Invasive Devices ......................................................................................................................................126
Table 12-7. Active Devices ........................................................................................................................................128
Table 12-8. Additional Rules .....................................................................................................................................130
Figure 12-1. Decision Tree Noninvasive Devices .........................................................................................................131
Figure 12-2. Decision Tree Invasive Devices ................................................................................................................132
Figure 12-3. Decision Tree Invasive Devices ................................................................................................................133
Figure 12-4. Decision Tree Active Devices ...................................................................................................................134
Figure 12-5. Decision Tree Active Devices ...................................................................................................................135
Figure 12-6. Decision Tree Additional Rules................................................................................................................136
Figure 13-1. Premarket Use of the STED ....................................................................................................................139
Figure 13-2. Postmarket Use of the STED ..................................................................................................................141
Figure 13-3. Postmarket Use of the STED ..................................................................................................................143
Figure 13-4. Key Activities for Supplier Control ..........................................................................................................144
Figure 14-1. CAs Reporting Flowchart .......................................................................................................................149
Figure 15-1. General GHTF Classication System for IVD Medical Devices .............................................................154
Figure 15-2. Regulatory Requirements Related to the Device Risk Class .....................................................................154
Table 15-1. Classication Rules for IVDs ..................................................................................................................155
Table 15-2. Classication Rules for IVD ...................................................................................................................156
Table 15-3. Class A Device ........................................................................................................................................157
Table 15-4. Class B Device .......................................................................................................................................158
Table 15-5. Class C Device .......................................................................................................................................158
Table 15-6. Class D Device .......................................................................................................................................159
Figure 17-1. Flow ChartOverview of Typical Audit Process .....................................................................................173
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