1

Kardiovaskulr farmakologi
Kap. 19
Rang & Dale, 6. ed., 2007
Ulf Simonsen
Farmakologisk Institut
Aarhus Universitet
Forr 2010
Kardiovaskulr farmakologi
Hypertension (forhjet blodtryk)
Hjerteinsufficiens (hjertesvigt)
Kronisk
Systolisk
Diastolisk
Akut
Pulmonal hypertension
Kardiovaskulr farmakologi
Hypertension (forhjet blodtryk)
Hjerteinsufficiens (hjertesvigt)
Kronisk
Systolisk
Diastolisk
Akut
Pulmonal hypertension
Hypertension
Blodtryk (BT) = hjertets minutvolumen (SV
x frekvens) x modstand
Modstanden er get
Definition:
Systolisk BT > 140 mm Hg
Diastolisk BT > 90 mm Hg
Hvorfor hypertension skal
behandles
Komplikationer til hypertension
Hypertensi ve
Malign hypertension (fundus hypertonicus IV)
Hjerneskade (encefalopati)
Hjernebldning (haemorragia cerebri)
Venstre ventrikelhypertrofi
Kongestiv hjerteinsufficiens/svigt
Nyreinsufficiens
Aortadissektion
Aterosklerotiske
Blodprop i hjernen (thrombosis cerebri)
Iskmisk hjertesygdom
Angina pectoris, myokardieinfarkt, rytmeforstyrrelser
Perifer arteriel insufficiens (claudicatio intermittens)
Behandlingsprincipper
Risikofaktorer:
Familir disposition til
Kardiovaskulr sygdom,
Hyperkolesterolmi (> 6,5
mM eller LDL > 4,0 mM,
Mnd > 55 r, kvinder >
65 r, abdominal fedme
Lav risiko:
Non farmakologisk
BT-kontrol hver 6.-12. mned
Middel risiko:
Nonfarmakologisk inter-
vention under BT-kontrol
i 3-6 mdr
Hj/meget hj risiko:
Farmakologisk intervention
2
Farmakologiske
behandlingmuligheder
Diuretika (fx bendroflumethiazid)
Calciumkanal blokkere (fx amlodipin)
ACE-hmmere (angiotensin converting
enzyme inhibitors) fx captopril
ARB (angiotensin II receptor type 1
antagonist) fx losartan
-adrenoceptor antagonister (fx atenolol)
DIURETIKA = farmaka, der ger
udskillelsen af Na
+
og dermed vand
Ascenderende ben:
35% reabsorption af Na+
Loop diuretika
Distale tubuli:
10% reabs
Tiazider
Samlerr:
3%
Kaliumbesparende
Kap. 24 og kommer senere
Diuretika; Virkningsmekanismer i
behandlingen af hypertension
Tiazider
Initiel nedsat volumen, p lngere sigt nedsat perifer modstand
Bivirkninger
Hypokalimi, forvrret lipidprofil, get serum-urat
Loop diuretika
Volumen nedsttelse
Bivirkninger
Hypokalimi, kraftig diurese
Kaliumbesparende
Svagt virkende
Anvendes isr som supplement til anden diuretisk behandling
Bivirkninger
Hyperkalimi
-adrenoceptor antagonister
Propranolol,metoprolol, atenolol, labetolol, pindolol, timolol,
sotalol, carvedilol
Blokerer
1/2
-receptorer
Selektivitet, egenstimulerende virkning, membranstabiliserende
Blodtrykreducerende virkningsmekanisme
Nedstter cardiac output samt (p sigt) perifer modstand
Initiel reduktion i minutvolumen autoregulation tendens til faldende
modstand
Reduktion i renin-sekretion reduceret [angiotensin-II]
Indikationer
Hypertensio arterialis, angina pectoris, arytmier, hjerteinsufficiens,
myokardieinfarkt, thyreotoksikose, migrne-profylakse, sofagus-
varicer, glaukom
Bi virkninger
Trthed, svimmelhed, svnforstyrrelser, mareridt, depression, GI-gener, bradykardi, AV-
blok, kolde hnder og fdder, bronkospasmer, ndrer lipidprofil, ger insulinresistens,
seponeringssyndrom
Verapamil/diltiazem + betaadrenoceptor-antagonist:
KONTRAINDICERET
Calcium kanalblokkere
-Nedstter BT og der-
med hjertets arbejde
-Dilatation af koronar-
arterier ger blodgen-
nemstrmningen til hjertet
-Verapamil og diltiazem
ogs negativ ino- og
kronotrop virkning
-En vis natriuretisk
effekt i lav dosering
Calcium kanalblokker
Nifedipin
Verapamil
Diltiazem
Dihydropyridin-derivater (nifedipin, nitrendipin,
nicardipin, felodipin)
Karselektive
Non-dihydropyridiner
Papaverin-derivat = verapamil
Benzodiazepin-derivat = diltiazem
Direkte kardiel effekt
3
Downloaded from: StudentConsult (on 4 March 2010 08:06 AM)
2005 Elsevier
Renin-angiotensin systemet
Angiotensinogen
Angiotensin I
Angiotensin II
Vaskulr
vkst
Vasokon-
striktion
renin
ACE
aldosteron
Bradykinin
Vaso-
dilatation
get Na+-
og vand reabsorption
ACE-hmmere
fx captopril
AT
1
-receptor
Antagonister
fx losartan
Renin hmmer
fx aliskiren
Captopril Enalapril
Indikation
Hypertension
Hjerteinsufficiens
Farmakokinetik
God absorption
Elimineres renal + hepatisk
(t=4h)
Bivirkninger
Hypotension
Hoste (20% af patienter)
Hyperkalimi
Sj. Angioneurotisk dem
Sj.Toksisk hepatitis
Kontraindikationer
Graviditet, nyrearteriestenose
(s-kreatinin br flges)
Indikation
Hypertension
Hjerteinsufficiens
Farmakokinetik
God absorption
Elimineres renal + hepatisk
(t=30-35h)
Bivirkninger og
kontraindikationer
Samme som captopril
Losartan
Indikation
Hypertension
Hjerteinsufficiens (ved intolerans for ACE hmmere)
Farmakokinetik
Metaboliseres (CYP3A4, CYP2C) i lever til aktive metabolit
t=2h og for aktive metabolit t=6-9h, renal udskillelse
Bivirkninger
Svimmelhed
Hyperkalimi
Hoste og angiodem sj. end hos ACE hmmere
Forhjede levertal
Angiotensin II-receptor antagonister/AT
1
-
receptor antagonister
Ligevrdigt frstevalg til behandling af
hypertension (SCOPE, LIFE, VALUE)
Fx losartan, candesartan
Srligt fordelagtig ved diabetisk nefropati
Til hjerteinsufficiens ved ACE-
hmmerintolerans
Ingen bivirkninger
Svimmelhed, ortostatisk hypotension, hyperkalimi
S-kreatinin br flges
Hypertensio arterialis;
Behandlingsprincipper
A
B
C
D
Kombinationsterapi med 2-3
prparater er ofte ndvendig
for at opn de rekomman-
derede ml
4
vrige prparater
Der er kun mangelfuld dokumentation for -
blokkere, central virkende antihypertensiva og
aldosteron-antagonisternes effekt p
kardiovaskulr morbiditet og mortalitet
I ALLHAT-undersgelsen blev doxazosin-armen
(-antagonist) lukket prmaturt pga get
forekomst af hjertesvigt
De hyppigst anvendt centraltvirkende
antihypertensiva i DK er;
Metyldopa =
2
-adrenoceptor agonist (ved graviditet)
(Monoxidin)
Kardiovaskulr farmakologi
Hypertension (forhjet blodtryk)
Pulmonal hypertension (forhjet tryk i
lungekredslbet)
Hjerteinsufficiens (hjertesvigt)
Kronisk
Systolisk
Diastolisk
Akut
Pulmonal hypertension
Karakter:
Tryk ofte > 30 mmHg i hvile
Symptomer
Funktionsdyspne,
Ortopne
Nrsynkoper
Synkoper
Tegn p hjresidig hjertesvigt
Ubehandlet: median overlevelse 2-3 r
Downloaded from: StudentConsult (on 4 March 2010 08:06 AM)
2005 Elsevier
Viden om endothelfunktion udnyttet
Pulmonal hypertension
Calciumkanalblokker fx nifedipin,
amlodipin virker ved 10-15%
Prostacyklinanaloger fx iloprost
Bosentan endothelinreceptor-antagonist
Sildenafil fosfodiesterase type 5
hmmer
Antikoagulantia
Kardiovaskulr farmakologi
Hypertension (forhjet blodtryk)
Pulmonal hypertension (forhjet tryk i
lungekredslbet)
Hjerteinsufficiens (hjertesvigt)
Kronisk
Systolisk
Diastolisk
Akut
5
Hjerteinsufficiens
Hjertet ikke i stand til at opretholde et
minutvolumen med bevaret fyldningstryk, der er
tilstrkkelig til at honorere de iltbehov, som
metaboliseringen krver
Definition indebrer minutvolumen kan vre
normalt, men med get fyldningstryk
Arytmier
Pumpesvigt
Dd
HJERTEINSUFFICIENS
AKUT
= lungedem eller
kardiogent
shock
KRONISK
KARDIELLE RSAGER:
-Iskmisk hjertesygdom
-Myokardit
-Kardiomyopati
-Klaplidelser
-Medfdt hjertefejl
EKSTRAKARDIELLE:
-Hypertension
-Anmi
-Infektion
-Endokrine lidelser
(myxdem, thyreotoksikose)
Takykardi, dyspn,
nedsat arbejdstolerance,
vskeretension, arytmier
Spektrum af hjerteinsufficiens
Normal tryk-volumen relation i hjerteventrikel
Ventriklens uddrivningsfraktion
Ejection fraction (EF)
EF
Slagvolumen
Slutdiastolisk volumen
EF
EDV ESV
EDV
=
=

.
100%
Overlevelseskurver for diastolisk versus
systolisk hjerteinsufficiens
Diastolisk HI
defineret som
EF>50%
Owan et al., NEJM, 2006
Bhatia et al., NEJM, 2006
6
Hjertets kompensationsmekanismer
Forward
failure
Backward failure
C
a
r
d
i
a
c
o
u
t
p
u
t
Venstre ventrikels slutdiastolisk tryk
Normal
Hjerteinsuff.
Ventrikeldilatation + hypertrofi
[T=(Pxr)/w]
ANP
Cardiac Cardiac output output
Blodtryk
Renal blodflow
Sympaticus
Renin
Ang. I
Vasokonstriktion Vasokonstriktion
1
2
Neurohumorale kompensationsmekanismer
Ang. II
Aldosteron
ADH
2
Na Na
+ +
+ H + H
2 2
0 0
retention retention
ACE ACE
afterload
preload
hypokalmi
Ang.

1 1
ADH
Behandling af kronisk
hjerteinsufficiens
Non-farmakologisk
Fysisk trning
Ernring (salt- og vskereduktion, rygestop,
alkohol)
Vgtkontrol
Influenza-vaccination
Farmakologisk
Kirurgisk/invasiv
Farmakologisk behandling af
systolisk kronisk hjerteinsufficiens
1. Diuretika + kaliumtilskud
2. ACE-hmmer/AT1 receptor
antagonist
3. -adrenoceptor antagonist
4. Spironolakton, eplerenon
5. Digoxin
6. Nitrovasodilator
7. Statiner/antikoagulantia/anti-
hypertensiva/antiarrytmika etc
Cardiac Cardiac output output
Blodtryk
Renal blodflow
Sympaticus
Renin
Ang. I
Vasokonstriktion Vasokonstriktion
1
2
Ang. II
Aldosteron
ADH
2
Na Na
+ +
+ H + H
2 2
0 0
retention retention
ACE ACE
afterload
preload
hypokalmi
Ang.

1 1
losartan
captopril
spironolakton
metoprolol
Hydralazin
Nitrat
Diuretika
? + Adjuverende ..Coenz. Q10
Atrieflimmer
Takykardi
?
?
+++
+++
Antiarytmika..Digoxin
..Amiodaron
Ved stabil
hjerteinsufficiens
++
++
++
++
-blokkere.Metroprolol
+-blokade.Carvedilol
v. sinusrytme
Kun indlggelse
-
?
+++
+++
Inotrop
behandlingDigoxin
.Dobutamin
Veldokumenteret
Afprvning
Veldokumenteret
Evt. amlodipin
+++
++
++
-
+++
+++
++
-
Vasodilatation
ACE-hmmere
AT II antagonister
Hydralazin/nitrat
Ca
2+
kanal blokkere
Veletableret
Post AMI
+
+++
++?
+++
++
++
Diuretika
.Spironolakton
.Eplerenon
Livsfor-
lngende
Symptom
lindring
Behandlingsprincip
7
3 Na
+
2 K
+
Digoxin
Ca
2+
2H
+
Ca
2+
Ca
2+
cAMP
2H
+
SR
3 Na
+
5AMP
PDE
Digoxin bevirker positiv inotropi ved hmning
af Na-K-ATPasen og get intracellulrt calciuum
Klinisk brug af digoxin
Indikationer
Hjerteinsufficiens
Supraventrikulre takyarytmier (AFLI/AFLA med hurtig
ventrikelaktion)
Bi virkninger/forgiftning
Hyppige! Lille terapeutisk index
Kardielle: Ventrikulre extrasystoler, takykardi, VF, forlnget
overledning stigende til 2. og 3. grads blok, sinusbradykardi,
pauser, atrial takykadi med vekslende AV-blok
Ekstrakardielle: GI-gener, svnighed, hukommelssvkkelse,
hovedpine, gynkomasti, muskeltrthed, rastlshed, eufori,
psykotiske symptomer, konfusion, depression, gulsyn, pletvis
tgesyn (snefnug), neuralgier, parastesier
Kronisk diastolisk hjerteinsufficiens
Langsom isovolumetrisk
afslapningsfase
-SERCA2a nedreguleret
-altered ADP:ATP
SERCA
Diastolisk hjerteinsufficiens
Titin
Nedsat eftergivelighed
af myokardium (fibrose)
Kollagen
RAS
AR
TGF
IGF
NO
ANP
Glucokorticoider
Diastolisk hjerteinsufficiens
Behandel rsag (hypertension/diabetes/iskmi)
ge diastolevarigheden:
-adrenoceptor-antagonister
Calcium-kanalblokkere (fx verapamil, diltiazem) obs. neg.
inotrope virkning
Regression af venstre ventrikelhypertrofi
ACE-hmmere/angiotensin-II-antagonister
Ingen effekt p overlevelse!
-Candesartan
-Perindopril
-Digoxin
Diuretika/nitrater ved lungestase/get hjresidig fyldningstryk
Kardiovaskulr farmakologi
Hypertension (forhjet blodtryk)
Hjerteinsufficiens (hjertesvigt)
Kronisk
Systolisk
Diastolisk
Akut
Pulmonal hypertension
8
Akut hjerteinsufficiens
Akut opstede symptomer sekundrt til
kardiel dysfunktion:
Hypertensivt lungedem
Kardiogent shock
Dekompenseret kronisk hjerteinsufficiens
Farmakologisk behandling af akut
hjerteinsufficiens
Systolisk BT>100 mmHg Systolisk BT 85-100 mmHg Systolisk BT<85 mmHg
Ilt, loop diuretika i.v. fx furosemid
Nitroglycerin/
nitroprussid
Oral furosemid/
ACE hmmer
Vasodilatation fx NTG
Pos. inotropi
-Dobutamin
-Milrinon
-Levosimendan
-Evt. digoxin
Pos. inotropi
-Dopamin i.v.
-V. septisk shock
noradrenalin
3 Na
+
2 K
+
Digoxin
Ca
2+
2H
+
Virkningsmekanismer for andre lgemidler med positiv inotropi
- hjertemuskelfiber
Ca
2+
cAMP
Ca
2+
cAMP
2H
+
SR
3 Na
+

1
Dopamin
dobutamin
AMP
Milrininon PDE
Levosimendan