Apakah hiperemesis gravidarum berhubungan dengan berat plasenta dan rasio berat

plasenta berat badan lahir? Studi Kohort Berbasis Populasi Norwegia

Pengantar: Penelitian telah menyatakan adanya hubungan antara berat plasenta, rasio berat
plasenta /
Berat lahir (Placental weight/Birth Weight; PW/BW) dan kesehatan pada masa dewasa.
Hiperemesis gravidarum (HG) juga mungkin memiliki implikasi terhadap kesehatan di
masa dewasa. Tidak ada studi tentang HG dan karakteristik plasenta yang telah
diidentifikasi. Oleh karena itu kami menjelajahi hubungan antara HG, berat plasenta dan
rasio PW/BW dalam studi kohort berbasis populasi.
Metode: Kelahiran tunggal pada wanita primipara antara tahun 1999 dan 2009 dengan data
pada HG, berat plasenta dan berat badan lahir di Medical Birth Registry of Norway
(MBRN) menjadi dasar studi ini
(n=200.390). HG didefinisikan melalui ICD-10 kode 021.0, 021.1 dan 021.9. Kurva
persentil berdasarkan jenis kelamin dan usia kehamilan untuk berat plasenta dan rasio
PW/BW digunakan untuk menentukan pasien yang berada di bawah persentil 10 dan di
atas persentil 90 dari kedua hasil. Asosiasi antara HG dan hasil dikotomis dinilai dengan
regresi logistik ganda. Regresi linier berganda diterapkan untuk menilai berat plasenta dan
berat badan sebagai variabel kontinu. Keturunan pria dan wanita dianalisis secara terpisah.
Hasil: Prevalensi HG adalah 1,2%. Wanita dengan HG dan keturunan wanita memiliki
risiko PW/BW di atas persentil ke-90 yang lebih tinggi (OR=1,17, 95% CI: 1.031.34).
HG dan rasio PW/BW di bawah persentil ke-10 berhubungan terbalik (OR=0.70, 95% CI:
0.560.89). Untuk keturunan laki-laki tidak ada hubungan yang diamati untuk HG dan
rasio dan rasio PW/BW di bawah persentil 10 atau di atas 90.
Diskusi/kesimpulan: Kami mengamati hubungan positif antara HG dan tingginya rasio
PW/BW yang terbatas hanya pada anak perempuan saja. Tingginya rasio PW/BW
menunjukkan bahwa mungkin ada hubungan antara HG dan kesehatan di masa dewasa.



1. Pendahuluan
Hiperemesis gravidarum (HG) ditandai dengan mual dan muntah berat selama kehamilan.
HG mempengaruhi 0.83.2% dari seluruh wanita hamil dan menyebabkan penurunan
berat badan ibu, dehidrasi dan kekurangan gizi. Anak-anak yang terkena HG selama
kehidupan intrauterin dilaporkan memiliki risiko penurunan berat lahir lebih tinggi, tetapi
perbedaan yang dijelaskan ringan dan tidak konsisten. Penelitian sebelumnya telah
menunjukkan bahwa paparan buruk dalam rahim dapat mempengaruhi kesehatan di masa
depan, meskipun berat lahir berada dalam kisaran normal. Pertumbuhan janin tergantung,
bagaimanapun, pada fungsi plasenta serta lingkungan yang intrauterine yang baik. HG
mungkin mengancam kondisi pertumbuhan optimal yang menyebabkan pasokan nutrisi
bagi ibu dan bayi terbatas, dan kemungkinan meningkatkan stres dan memicu respon fight-
or-flight. Sedikit yang diketahui tentang hubungan antara fungsi plasenta dan HG. Berat
plasenta telah dijelaskan mencerminkan fungsi plasenta, di mana berat badan di kedua
ujung spektrum berhubungan dengan hasil yang merugikan bagi keturunan.
Berat plasenta relatif terhadap berat lahir anak (rasio PW/BW) telah diperkenalkan untuk
mewakili pengukuran efisiensi plasenta. Rasio PW/BW tinggi mungkin menunjukkan
ketidak seimbangan berat plasenta dibandingkan dengan berat badan anak dan telah
dikaitkan dengan peningkatan risiko penyakit jantung dan diabetes di kemudian hari.
Sebuah tinjauan di Norwegia melaporkan hubungan antara tinggi rendahnya rasio PW/BW
dan kematian janin. Penelitian di Swedia pada HG dan gangguan disfungsi plasenta,
menemukan risiko preeklamsia meningkat dua kali lipat dan risiko placental abruption
meningkat tiga kali lipat pada wanita dengan HG dibandingkan dengan wanita tanpa HG.
Studi lain juga melaporkan hubungan sederhana antara HG dan preeklamsia. Karena fungsi
plasenta juga diyakini mempengaruhi risiko perkembangan penyakit saraf pada
keturunannya, perhatian mengenai fungsi plasenta telah mengalami peningkatan perhatian
selama bertahun-tahun.
Hubungan antara HG dan fungsi plasenta tidak jelas dan penelitian terbatas.
Sepengetahuan kami, tidak ada studi tentang hubungan antara HG dan berat plasenta atau
HG dan rasio PW/BW. Studi tersebut mungkin memberikan pengetahuan baru tentang efek
jangka panjang dari HG, menjelaskan mengapa ada kebutuhan untuk melakukan sebuah
studi kohort prospektif besar pada topik ini.
Tujuan dari penelitian ini adalah untuk mengeksplorasi hubungan antara HG dan berat
plasenta dan rasio PW/BW menggunakan data yang diperoleh dari Medical Birth Registry
of Norway (MBRN).

2 Bahan dan metode
Ini adalah sebuah studi kohort berbasis populasi. Kohort MBRN didirikan pada tahun 1967
dan didasarkan pada pelaporan wajib semua kelahiran setelah minggu ke-12 kehamilan.
Kami mencantumkan semua kelahiran tunggal wanita primipara, bayi yang lahir antara
kehamilan minggu 23-
44, di mana berat plasenta dilaporkan antara 100 dan 2.500 g, dan berat lahir anak adalah
antara 500 dan 6000 g, total 212.653 kelahiran. Kami hanya memasukkan wanita primipara
karena berat lahir dan berat plasenta dapat meningkat dengan semakin meningkatnya
paritas. Selain itu kami ingin menghindari ketergantungan pada data karena seperti yang
kita tahu bahwa risiko HG berulang tinggi, dan potensi konsekuensi paparan HG berulang
tidak diketahui. Kami mengeluarkan data yang hilang hilang atau gender tidak diketahui
(n=1). Kami juga mengeluarkan data yang hilang pada
berat plasenta (n=6274) dan kebiasaan merokok (n = 10,642). Wanita yang terdaftar
memiliki kondisi klinis yang berkaitan dengan plasenta, yang dapat mempengaruhi
pengukuran berat, juga dikeluarkan. Ini termasuk plasenta previa (n=422), solusio plasenta
(n=724) dan lahir mati (n=612), dan ini sejalan dengan penelitian sebelumnya tentang rasio
PW/BW berdasarkan MBRN. Sampel akhir terdiri dari 200.390 kelahiran atau 94.2% dari
total sampel.
HG didefinisikan dan terdaftar melalui ICD-10 kode 021.0, 021.1 dan 021.9. Variabel hasil
adalah berat plasenta dan berat lahir. Informasi tentang berat plasenta mulai tersedia pada
tahun 1999. Kami menggunakan kurva persentil berat plasenta dan kurva persentil untuk
rasio BW/PW yang dikembangkan menggunakan data MBRN dari tahun 1999-2002.
Kurva persentil untuk berat plasenta dihitung menurut usia kehamilan dan jenis kelamin
tertentu, seperti kurva rasio berat plasenta dan berat badan. Agar sesuai dengan literatur
yang relevan, kami membalikkan rasio, memungkinkan kami untuk menjelajahi rasio
PW/BW.
Untuk menyesuaikan analisis kami, kami mengumpulkan informasi tentang pendidikan ibu
dan etnis dari statistik Norwegia. Pendidikan dikategorikan dalam beberapa tahun sebagai
<13, 13, 14-17 dan> 17 atau hilang. Negara kelahiran Ibu dibagi menjadi kelompok
budaya dan geografis seperti yang dijelaskan dalam penelitian kami sebelumnya dan
dikendalikan dalam analisis .Semua juga mengendalikan usia ibu, dikategorikan sebagai
<20, 20-24, 25-29, 30-34 dan 35 tahun. Merokok dikategorikan dengan perokok atau
bukan perokok, di mana perokok melaporkan merokok pada akhir kehamilan. Kami juga
mengendalikan berat plasenta dari berat lahir agar dapat dibandingkan dengan penelitian
lain. Selain itu, kami mengendalikan semua analisa dengan kelahiran prematur, yang
didefinisikan sebagai kelahiran sebelum minggu ke-37 kehamilan. Karena HG dapat terjadi
lebih sering pada keturunan perempuan, dan
berat plasenta berbeda-beda menurut jenis kelamin, kami melakukan analisis bertingkat
berdasarkan jenis kelamin janin.
Analisis bivariat antara HG dan berat plasenta dan rasio PW/BW yang berada di bawah
atau di atas persentil ke-10 dilakukan dengan menggunakan uji Pearson Chi Square.
Analisis serupa dilakukan untuk persentil ke-90. P-value <0,05 ditetapkan sebagai cut-off
untuk signifikansi statistik. Variabel hasil dianalisis sebagai variabel kontinyu (gram) dan
dikotomis menggunakan analisis regresi logistik linear. Dalam analisis regresi logistic
kami mengkategorikan berat plasenta dan rasio PW/BW baik di bawah-10
persentil atau di atas persentil ke-90. Rasio odds mentah dan odds yang disesuaikan
dihitung sebagai perkiraan risiko relatif dengan interval kepercayaan 95% (CI). SPSS for
Windows v.20.0 (SPSS Inc, Chicago, IL) digunakan untuk semua perhitungan.

3. Hasil
Secara keseluruhan, 1,2% wanita terdaftar memiliki HG (2589). Dibandingkan dengan
wanita tanpa HG, wanita tanpa HG lebih sering bukan perokok. Menurut usia dan tingkat
pendidikan, tidak ada perbedaan
yang diamati antara kelompok. Di antara wanita dengan HG, proporsi wanita keturunan
non-Barat lebih besar dibandingkan dengan wanita tanpa HG (Tabel 1). Berat plasenta
rata-rata sedikit lebih tinggi untuk anak laki-laki dibandingkan perempuan.
Dalam analisis bivariat, tidak ada perbedaan yang diamati sesuai dengan status hiperemesis
untuk plasenta ringan atau berat (di bawah Persentil 10 atau di atas persentil ke-90). Selain
itu, hasil tidak berbeda secara signifikan menurut jenis kelamin keturunan. Memiliki rasio
PW/BW di bawah persentil ke-10 lebih sering diamati pada wanita tanpa HG. Wanita
dengan HG dengan janin perempuan kurang mungkin untuk memiliki rasio PW/BW di
bawah persentil 10 dibandingkan wanita dengan janin laki - laki. Lebih banyak wanita
dengan HG memiliki rasio PW/BW di atas persentil ke-90, dan risiko tertinggi ketika
mengandung anak perempuan (Tabel 2).
Tidak ada hubungan antara HG dan berat plasenta di bawah persentil ke-10, terlepas dari
jenis kelamin janin (Tabel 3). Pengendalian berat lahir dan kelahiran prematur tidak
mengubah perkiraan ini. Namun, ketika janin perempuan, HG dan plasenta berat di bawah
persentil ke-10 berhubungan terbalik. Sebaliknya, HG tidak berhubungan dengan berat
plasenta di atas persentil ke-90.
Untuk rasio PW/BW, HG berhubungan terbalik dikaitkan rasio PW/BW pada kelompok
persentil terendah, meskipun jenis kelamin janin perempuan. Sebaliknya, rasio HG dan
PW/BW di atas persentil ke-90 berhubungan positif, namun terbatas hanya pada janin
perempuan. Hubungan ini tetap tidak berubah setelah pengendalian pembaur potensial.
Anehnya tidak ada hubungan antara HG dan rasio PW/BW untuk keturunan laki-laki.
Untuk mempelajari apakah jenis kelamin janin adalah faktor yang memodifikasi asosiasi
diamati, kami melakukan analisis interaksi yang mengkonfirmasi adanya interaksi yang
signifikan antara rasio PW/BW berkaitan dengan persentil 10 dan persentil ke-90.
Berat plasenta meningkat 5-7 g jika ibu memiliki HG, hanya sedikit meningkat ketika
pembaur potensial dikendalikan (Tabel 4). Ini terlepas dari jenis kelamin janin.

4. Diskusi
Sepengetahuan kami, ini adalah studi pertama mengenai HG dan berat plasenta dan rasio
PW/BW. Temuan utama kami adalah bahwa wanita dengan HG dengan janin perempuan
secara signifikan memiliki rasio PW/BW lebih tinggi dibandingkan dengan wanita tanpa
HG. Wanita tersebut memiliki peningkatan risiko memiliki rasio PW/BW dibawah
persentil 10 sebesar 20%. Demikian pula, HG berhubungan terbalik dengan memiliki rasio
PW/BW di bawah persentil ke-10 dibandingkan dengan wanita tanpa HG. Hal ini juga
terbatas pada keturunan perempuan. Ketika menjelajahi berat plasenta, wanita yang
terpapar HG memiliki plasenta yang sedikit lebih berat, terlepas dari jenis kelamin janin,
yang mungkin menunjukkan bahwa pengukuran ini harus mempertimbnagkan hubungan
dengan berat lahir anak. Temuan kami menunjukkan bahwa HG mungkin berhubungan
dengan pola penyakit keturunan dalam kehidupan dewasa.
Kekuatan utama penelitian ini adalah ukuran sampel dan studi berbasis populasi.
Pendaftaran di MBRN seragam dan wajib, dan disesuaikan dengan Central Person Registry
untuk memastikan kehadiran lengkap. Pedoman standar digunakan untuk semua variabel
hasil yang diukur. Untuk mengurangi risiko kesalahan sistematis, semua analisis telah
mengendalikan pembaur potensial. Studi validitas HG dari data MBRN baru-baru ini
dilakukan. Disimpulkan bahwa bahwa validitas data HG dapat diterima untuk studi
epidemiologi skala besar. Mengingat banyak kasus HG yang tidak dilaporkan dan mungkin
ada kesalahan klasifikasi, mungkin ada efek HG yang di underestimasi dalam penelitian
kami.
Keterbatasan lain studi kami adalah perbedaan dalam cara dan kapan plasenta ditimbang di
rumah sakit yang berbeda. Waktu penjepitan tali pusat dapat mempengaruhi volume darah
dan juga mempengaruhi berat plasenta. Sayangnya kami tidak memiliki data yang
memungkinkan kami untuk mengendalikan persiapan plasenta seperti ditunjukkan oleh
penulis lain. Namun, jika bias tersebut ada, maka kemungkinan besar akan non-diferensial
dan tidak mempengaruhi hasil pengukuran kami. Informasi mengetahui cara konsepsi lain
seperti teknik reproduksi terbantu, dapat mempengaruhi berat lahir, berat plasenta dan
prevalensi HG, sayangnya tidak tersedia di MBRN. Artikel acuan oleh Thompson et al.,
yang kami gunakan untuk menghitung kurva persentil untuk berat plasenta dan rasio
PW/BW, memiliki kriteria eksklusi sedikit berbeda daripada yang tersedia dalam MBRN
(ekstraksi manual plasenta, plasenta tidak lengkap dan kuretase plasenta tidak tersedia).
Namun, tidak mungkin bahwa variabel-variabel ini akan berbeda sesuai dengan status HG.
Selain itu, mengingat insidennya yang rendah, dampak pada kurva persentil diyakini
minimal. Penggunaan rasio PW/BW sebagai penanda untuk pertumbuhan janin telah
menerima beberapa skeptisisme. Perhatian utama adalah bahwa rasio tinggi hanya
menggambarkan faktor ibu dan lingkungan, seperti obesitas, etnis dan merokok, yang
dapat mempengaruhi risiko hasil kesehatan yang merugikan. Kami telah mengendalikan
analisis kami, sesuai dengan merokok dan etnis. Informasi tentang berat badan ibu pra-
kehamilan dan BMI tidak tersedia di MBRN. Rasio PW/BW telah diidentifikasi sebagai
faktor risiko untuk intoleransi glukosa dan mortalitas kardiovaskular jangka panjang. Hal
ini juga dikaitkan dengan peningkatan risiko kecil untuk usia kehamilan (SGA) dan
pertumbuhan janin terhambat. Rasio PW/BW mencerminkan hubungan antara berat
plasenta dan berat lahir anak. Rasio yang tinggi bisa menjadi hasil dari besar plasenta
dibandingkan dengan berat lahir anak atau disebabkan oleh bayi besar dengan berat
plasenta yang sesuai. Oleh karena itu kami juga mengeksplorasi berat lahir (hasil tidak
ditampilkan). Bayi-bayi dengan rasio PW/BW (>persentil ke-90) memiliki rata-rata berat
lahir di bawah 4000 g. Ini berarti bahwa tinggi rasio PW/BW tinggi yang kami amati,
kemungkinan besar disebabkan oleh berat plasenta yang tidak proporsional.
Jenis kelamin janin ditemukan menjadi faktor yang memodifikasi hubungan antara HG dan
rasio PW/BW. Mengapa hubungan antara HG dan rasio PW/BW tinggi terbatas pada
keturunan perempuan, tidak diketahui. Temuan serupa belum pernah dilaporkan dalam
penelitian sebelumnya. HG ditemukan lebih sering terjadi jika keturunan perempuan, dan
meningkatkan risiko dirawat di rumah sakit karena HG. Berat lahir diketahui bervariasi
menurut jenis kelamin, seperti berat plasenta, di mana perempuan memiliki berat lahir serta
berat plasenta rendah. Berat plasenta rendah juga tercermin dalam hasil penelitian kami,
meskipun perbedaan ini kecil. Ini berarti bahwa rasio PW/BW yang diamati antara
keturunan perempuan, lebih mungkin karena berat plasenta tidak proporsional
dibandingkan dengan
berat lahir anak. Namun, hipotesis sebelumnya mengenai etiologi HG telah menyarankan
bahwa tingkat sirkulasi estrogen yang lebih tinggi dan hCG yang sebagian besar
diproduksi oleh plasenta, bertanggung jawab untuk penyakit ini. Anak perempuan
dikaitkan dengan peningkatan hormon serta peningkatan prevalensi dan keparahan HG.
Apakah rasio PW/BW mencerminkan peningkatan produksi hormon karena berat plasenta
tidak diketahui. Selain itu, jika HG mempengaruhi plasentasi atau jika hubungannya adalah
sebaliknya, plasentasi yang memicu HG, belum diketahui. Desain penelitian ini tidak
memungkinkan kami untuk membedakan antara keduanya.
Pemahaman mekanisme yang mendasari menjelaskan kejanggalan antara berat plasenta
dan berat lahir masih rendah. Penelitian sebelumnya telah menunjukkan bahwa
keterbatasan diet maternal selama kehamilan dapat mempengaruhi ukuran dan efisiensi
plasenta. Sebuah studi yang dilakukan tentang efek Ramadan pada berat plasenta dan rasio
PW/BW; menemukan bahwa wanita di trimester kedua atau ketiga yang berpuasa selama
bulan Ramadhan memiliki rasio PW/BW lebih rendah dan berat plasenta lebih rendah
dibandingkan dengan wanita lain. Hal ini ditafsirkan sebagai upaya untuk mempertahankan
pertumbuhan janin melalui pengurangan pertumbuhan plasenta dan meningkatkan efisiensi
plasenta. Tampaknya bahwa pertumbuhan plasenta merespon fluktuasi asupan makanan
ibu. Namun, kurang gizi ibu terutama yang dikaitkan dengan bayi yang memiliki berat
lebih rendah, meskipun hal yang sebaliknya telah diamati untuk berat plasenta. Berat
plasenta yang lebih tinggi dapat dijelaskan oleh adanya kompensasi hipertrofi, sebagai
upaya fisiologis untuk mempertahankan transfer nutrisi yang optimal meskipun akses
terbatas. Dapat dibuat hipotesis bahwa pola pertumbuhan akhirnya bisa mengakibatkan
plasenta tidak efektif.
HG dapat dianggap sebagai periode kelaparan selama awal kehamilan. Menurut "hipotesis
pemrograman janin", janin "kelaparan dalam uterus" selama ibu mengalami kelaparan, dan
karena itu stimulus negatif selama periode kritis perkembangan dapat mempengaruhi
kondisi kesehatan jangka panjang. Studi yang dilakukan setelah masa kelaparan di Belanda
menunjukkan bahwa anak-anak yang berada di rahim selama periode tersebut ini memiliki
risiko mengalami berbagai penyakit di kemudian hari bahkan meskipun berat lahir berada
dalam kisaran normal. Obesitas, intoleransi glukosa, hipertensi dan penyakit jantung
koroner adalah beberapa hubungan yang diamati. Dalam studi ini, titik waktu pemaparan
terhadap kelaparan ditekankan sebagai faktor yang paling penting dalam kaitannya dengan
penyakit tersebut, bukan berat badan lahir. HG paling umum terjadi di trimester pertama
kehamilan sehingga efek pada berat lahir bisa menjadi sederhana, seperti yang ditunjukkan
dalam kajian sistematis di tahun 2011.
Plasenta diyakini memainkan peran kunci dalam pemrograman janin. Telah diusulkan
bahwa mekanisme epigenetik berperan ketika lingkungan di dalam rahim tidak
memungkinkan, sebagai upaya untuk mempertahankan kelangsungan hidup awal. Adaptasi
jaringan pembuluh darah plasenta dan terganggunya metabolisme mungkin akibat dari
upaya janin untuk mengamankan pasokan gizi yang optimal bagi janin. Hal ini membuat
seolah-olah mekanisme adaptasi memiliki implikasi yang merugikan bagi kesehatan jangka
panjang.
Beberapa studi telah menunjukkan peningkatan tingkat sirkulasi glukokortikoid sebagai
stimulus utama dalam pemrograman penyakit dewasa, bukan kurang gizi ibu. Peningkatan
kadar glukokortikoid terlihat pada periode stres ibu dan obesitas ibu. HG telah dikaitkan
dengan peningkatan tingkat ACTH dan kortisol, dibandingkan dengan wanita tanpa HG.
Kesimpulannya, kami menemukan hubungan antara HG dan rasio PW/BW tinggi pada
wanita dengan janin perempuan, menggunakan sebuah studi dengan sampel besar berbasis
populasi, dan kualitas data terjamin. Penjelasan untuk temuan ini masih belum jelas.
Mengingat rasio PW/BW tinggi, ini dapat menunjukkan bahwa HG berhubungan dengan
risiko kesehatan jangka panjang untuk anak perempuan. Penelitian lebih lanjut diperlukan
terutama sehubungan dengan asosiasi spesifik gender yang kami laporkan di sini.