J.J.

SNCHEZ-CHVEZ
REVISIN

El rea de penumbra
J.J. Snchez-Chvez
PENUMBRA AREA
Summary. Introduction. Habitually, when one speaks about penumbra area it refers to an ischemic region with the risk
of permanent affection but potentially recoverable, that extend during a period of 4 to 6 hours. Nevertheless, with the
reperfusion we cannot always get a neurofunctional recovery, or hinder the extension of the infarct. In this work, the author
checked the mechanisms that participate in the lesion of penumbra area, as far as extension, duration as well as their
relation with the therapeutic windows. Development. Penumbra is a brain tissue at risk of infarct but is potentially
recoverable and receives a variable level of cerebral blood flow (diminished, normal or augmented) which presents a
functional alteration principally of its metabolism that is produced by various mechanisms like phenomenon of no reflow,
reperfusion injury, hemodynamics disorders, spreading depolarization, delayed neural death, deafferentation (diaschisis), postischemic exofocal neural death, slowly progressive neural damage, among other alteration different a simple
lesion by energy failure, these disorders may act during several months. Conclusion. Three therapeutics windows could
be defined: one for the reperfusion (between 6 and 8 hours), another for the survival of neurons that are within the
penumbra area (between 24 hour and 17 days) and a window for the neurofunctional recovery that extends itself to at least
three months after a stroke [REV NEUROL 1999; 28: 810-6].
Key words. Cerebral blood flow. Cerebrovascular diseases. Diaschisis. Hypometabolism. Neuroplasticity. Pathophysiologic.
Penumbra. Therapeutic window.

INTRODUCCIN
Despus de establecida una agresin aguda al sistema nervioso
central (SNC) como ocurre en las afecciones vasculares y los
traumatismos, se pueden diferenciar en el encfalo al menos dos
reas: una central con dao estructural irreparable que, por tanto,
muere, y otra perifrica que podra recuperar la funcin perdida,
conocida habitualmente como penumbra (Tabla y Fig. 1). Esta
ltima es de gran inters en la prctica mdica, pues su tamao
supera al rea central y se correlaciona mejor con las alteraciones
funcionales neurolgicas observadas en la clnica [1]. En esta
zona se produce un dao funcional que puede ser potencialmente
recuperable y, por tanto, se considera como la nica rea tratable;
su duracin determina el momento en que podran aplicarse medidas teraputicas efectivas.
En general, existe consenso en que el rea de penumbra es una
regin de tejido enceflico con dao funcional en riesgo de afectarse irreversiblemente, pero potencialmente viable y, por tanto,
tributaria de aplicar medidas teraputicas oportunas. Sin embargo, an no estn bien definidas las caractersticas de esta zona, de
modo que resulta muy difcil observar un fenmeno que no est
bien caracterizado, as como valorar su extensin, evolucin en el
tiempo, qu medios son los adecuados para su estudio y cules las
medidas teraputicas que debemos, en consecuencia, aplicar. As
por ejemplo, si esta rea consistiera en una zona con disminucin
del flujo sanguneo cerebral (FSC), deberamos administrar medicamentos para restablecerlo hasta el nivel adecuado, pero si
fuera una alteracin del metabolismo sera ms conveniente aplicar mtodos de neuroproteccin especficos al respecto. Del mismo modo, el tiempo que puede durar la alteracin funcional en el
rea afectada determinar la duracin del tratamiento.
Este artculo se propone exponer diferentes puntos de vista
anatomopatolgicos, neurofisiolgicos, imagenolgicos y clniRecibido: 22.06.98. Aceptado tras revisin externa sin modificaciones: 08.07.98.
Centro Internacional de Restauracin Neurolgica, CIREN. Clnica de
Lesiones Estticas Enceflicas. La Habana, Cuba.
Correspondencia: Dr. Jos Jess Snchez-Chvez. Centro Internacional de

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cos, relacionados con las caractersticas y duracin de las regiones

enceflicas con dao funcional con riesgo de afectarse irreversiblemente, pero potencialmente viable (penumbra) a la luz de los
conocimientos y tecnologas actuales.
DESARROLLO
La penumbra y el flujo sanguneo cerebral
Habitualmente, esta rea se define como una regin isqumica, es
decir, con disminucin del FSC. Astrup et al [2] definieron el rea
de penumbra como el tejido enceflico isqumico que se encuentra perfundido con unos niveles de FSC por debajo de aproximadamente 20 ml/100 g/mn, donde comienza a manifestarse el
dficit electrofisiolgico y funcional, y por encima del umbral de
agotamiento de la membrana (10 ml/100 g/minuto), nivel para el
cual las neuronas son incapaces de mantener la integridad de la
membrana, resultando la muerte celular (Fig. 2).
Sin embargo, estudios realizados con tomografa de emisin
de positrones (PET) han demostrado que las variaciones del FSC
son un parmetro inespecfico, confuso y no fiable para evaluar
los eventos fisiopatolgicos y las reas enceflicas durante una
enfermedad cerebrovascular [3]. As, por ejemplo, durante la fase
aguda, el tejido finalmente viable puede tener un FSC disminuido
o normal (perfusin de miseria o perfusin de lujo relativa), pero
tambin aumentado (perfusin de lujo absoluta) producto de la
inmediata reperfusin del tejido isqumico no necrtico [3]. Por
otra parte, las reas enceflicas no necrticas segn la TAC con
disminucin del FSC regional durante la fase crnica de un infarto
cerebral o despus de ataque isqumico transitorio (AIT) no necesariamente son zonas en penumbra oligoisqumica, pues puede
deberse a una depresin metablica por deaferentacin (diasquisis) o muerte neuronal selectiva.
Restauracin Neurolgica, CIREN. Ave. 25, # 15.805 e/ 158 y 160. Cubanacn, Playa. La Habana, Cuba. Fax: (537) 336339, 336028, 336302. E-mail:
jsanchez@infomed.sld.cu
1999, REVISTA DE NEUROLOGA

REV NEUROL 1999; 28 (8): 810-816

REA DE PENUMBRA

Figura 1. reas del infarto. rea central con lesin estructural (pannecrosis).
La periferia del infarto se divide en dos reas en penumbra. a) En peligro de
necrosarse por extensin de la zona central, y b) Con dao funcional que
evolucionar hacia la normalidad.

Figura 2. Umbrales de isquemia.

Ninguna clula puede sobrevivir a un estado prolongado de

isquemia; cualquier recuperacin posible de la lesin celular isqumica puede resultar slo donde se ha restaurado el flujo sanguneo. La disminucin del FSC inicial va dando lugar a la reperfusin. Se ha comunicado la disminucin del FSC en el 100% de
los pacientes dentro de las 9 horas del comienzo de un cuadro
isqumico [4-6], en el 83% a las 12 horas, en el 57% a las 24 horas
y en entre el 45 y el 35% de los pacientes dentro de los 3 o 4 das
siguientes. Despus de las 48 horas [7] se ha demostrado mediante estudios con PET que la hiperperfusin puede afectar no slo al
rea daada irreversiblemente definida con estudios seriados de
TC, sino tambin a su alrededor; estas zonas se diferencian por
una reduccin profunda de la taza metablica de oxgeno (CMRO2)
en el infarto y, esencialmente, por la preservacin del CMRO2 en
la otra regin an viable.
A pesar de que la reperfusin tiene lugar despus de un perodo relativamente breve, sta no siempre impide que se siga
extendiendo el infarto hacia otras reas. Tampoco asegura la
recuperacin neurofuncional, que, habitualmente, no se establece de forma parcial o completa hasta despus de un perodo de
entre tres semanas y tres meses, segn demuestra en la prctica
la evolucin clnica de los pacientes despus de una lesin enceflica aguda como los accidentes cerebrovasculares y los traumas craneales.
Por todo lo anterior y a pesar de que el rea de penumbra en
un perodo inicial se encuentra en un estado de isquemia (penumbra isqumica), la presencia de tejido enceflico con dao
funcional, que podra evolucionar hacia el infarto, se extiende
ms all del corto perodo de oligoisquemia. Sin duda, definir la
penumbra como un rea isqumica es una visin simplista del
fenmeno y por tanto es necesario considerar otras variables y
mtodos que nos ayuden a comprender qu fenmenos pueden
actuar sobre el rea con dao funcional y las posibilidades de
recuperacin.

Tabla. reas del infarto.

Caractersticas del rea de penumbra

Mediante PET se ha delimitado la penumbra como una rea enceflica con incremento de la fraccin de extraccin de oxgeno

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reas del infarto

Central

Periferia

Tamao

Menor

Mayor

Variacin
con el tiempo

Poca, tiende
a aumentar

Notable, tiende
a disminuir

Correlacin
con la clnica

Poca o inadecuada

Buena o notable

Respuesta
al tratamiento

Poca o nula

Buena

Tipo de lesin

Estructural,
irreversible

Funcional,
potencialmente
recuperable

Causa de la lesin

Fenmeno primario
por disminucin
del FSC

Fenmenos
secundarios,
diferentes
a la isquemia

Tiempo en que
se instala la lesin

Corto, en minutos
u horas (entre 4
y 6 horas)

Largo, puede
extenderse desde
varios das hasta
meses

(FEO), y se ha demostrado que el volumen de penumbra que

escapa del volumen final de infarto se correlaciona altamente con
la recuperacin neurolgica [8]. Otros autores le dan un significado mayor al CMRO2; de esta forma, se ha observado que reas con
CMRO2 por debajo de 1,7 ml/100 g/mn habitualmente han evolucionado hacia el infarto en la TC posterior, mientras que aqullas
con CMRO2 por encima de 2,5 ml/100 g/mn estuvieron siempre
intactas y los valores intermedios de CMRO2 pueden presentar
una evolucin incierta hacia el infarto o la recuperacin de su
funcin [3]. Estudios del metabolismo cerebral, realizados mediante PET durante las fases aguda y crnica de paciente con
negligencia unilateral debido a una lesin en el hemisferio derecho por accidentes vasculares enceflicos, mostraron que la intensidad y la recuperacin de estas afectaciones neuropsicolgicas se
asocian a la presencia y remisin de las alteraciones metablicas

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J.J. SNCHEZ-CHVEZ

Figura 3. Paciente con hemipleja izquierda debido a infarto de ACM derecho que present una recuperacin casi completa quedando discreta paresia tres
semanas despus, con una validez total para la vida diaria, social y profesional. a) Mapas Z de actividad elctrica cerebral en el qEEG, realizados durante
los das 5, 15, 40 y a los 3 meses y medio, que mostraron aumento del poder absoluto (PA) de la actividad delta bilateralmente con predominio derecho,
con una diferencia de la norma de 3,5 DE, que va disminuyendo en extensin y se circunscribe al hemisferio ipsilateral para desaparecer en los estudios
sucesivos. b) La TC de crneo no contrastada, realizada al sptimo da del comienzo de la isquemia, muestra una imagen de infarto subcortical derecho.

de forma evolutiva en el hemisferio izquierdo y en regiones no

afectadas estructuralmente del hemisferio derecho [9].
En los estudios de resonancia magntica con tcnicas espectroscpicas (RME) es posible diferenciar el rea de penumbra de
la necrtica, mediante la determinacin de la presencia de seales
del protn de lactato acumulado anormalmente en toda el rea con
dao metablico, siendo sus concentraciones mayores en la regin central del infarto, donde est reducido o ausente el pico de
N-acetil aspartato (NAA) presumiblemente debido a la prdida
neuronal [10].
Desde el punto de vista neurofisiolgico, se plantea que esta
regin es una zona con dao de la actividad elctrica demostrable
mediante las alteraciones de la actividad electroencefalogrfica
(EEG) y de los potenciales evocados enceflicos [11]. Este dao
electrofisiolgico se caracteriza en el EEG por la aparicin de
actividad lenta patolgica (theta, delta o ambas) y la disminucin
de los ritmos fisiolgicos beta y alfa [12]. Se ha demostrado que
estas alteraciones se asocian con trastornos en el metabolismo
cerebral y no necesariamente con la disminucin del FSC [13,14],
ni con la lesin estructural o el edema cerebral producto de la
isquemia observada en la TC [15], pero que s se correlacionan
estrechamente con la mejora clnica [16] (Fig. 3).
Posibles mecanismos implicados en el rea de penumbra
Debido a la interrupcin o disminucin del FSC en el encfalo,
se desencadenan fenmenos primarios a esta alteracin inicial
ocasionados por el fallo energtico que habitualmente lleva a la
pannecrosis del tejido cerebral, la cual se asocia a edema cerebral. Posteriormente, en la mayor parte de los casos se produce
una reperfusin del tejido isqumico de manera espontnea,
aunque este restablecimiento del flujo sanguneo no es capaz de
asegurar la recuperacin de la funcin afectada ya que, a pesar
de que los niveles de fosfocreatina y la carga de energa de
adenilato se recuperan de forma rpida y completa hasta los
valores normales, los niveles de ATP slo pueden restablecerse

812

entre un 70 y 80%, presumiblemente debido a un dao en los

sistemas moleculares productores de energa [17]. Por el contrario, en algunas circunstancias, la reperfusin puede resultar lesiva debido a fenmenos secundarios no relacionados directamente con la isquemia. Estos fenmenos se extienden durante un
tiempo superior al perodo de oligoisquemia y contribuyen a la
extensin del infarto hacia reas con alteraciones funcionales
potencialmente reversibles (penumbra) en caso de que no se
apliquen las medidas oportunas. En ellos participan numerosos
mecanismos de tipo molecular, bioqumico, electrofisiolgico,
anatomopatolgico, transinptico y hemodinmico, que perpetan el proceso de lesin despus de la isquemia durante varios
das, semanas o meses, y favorecen la extensin del infarto hacia
reas no daadas estructuralmente.
Estos fenmenos se han considerado como una cascada indetenible [18], lo que delimita los marcos de la ventana teraputica
a los lmites del corto perodo de oligoisquemia. Pero, son realmente imparables estos procesos? O es que an no somos capaces de conocerlos mejor y, de esa manera, modularlos para proteger al encfalo de ellos?
El dao en el rea de penumbra no es una lesin pasiva por
fallo energtico, sino un proceso activo que incluye, entre otras,
alteraciones como el fenmeno de no reflujo, el dao de reperfusin, la depresin propagada, la muerte neuronal tarda, el dao
neural lentamente progresivo y la deaferentacin; este dao se
prolonga en el tiempo y, por tanto, al menos en teora, podran ser
modulados teraputicamente.
En los alrededores de una lesin isqumica focal ocurre la
depresin propaganda (DP) repetitiva en forma de despolarizaciones. stas son activadas por la descarga anxica de potasio y
los aminocidos excitadores desde el centro del infarto, y se
propagan hacia todo el hemisferio a una velocidad aproximadamente de 3 mm/mn. En las regiones cerebrales normalmente
perfundidas del hemisferio infartado, la carga de trabajo generada por la DP se acopla a un aumento paralelo del flujo sangu-

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REA DE PENUMBRA

neo que garantiza el suministro de oxgeno adecuado. En contraste, en la regin en penumbra, con una capacidad hemodinmica reducida que impide la oxigenacin adecuada y en consecuencia se desarrolla una agresin de hipoxia al tejido, deplecin de ATP y episodios de fallo energtico y, adems, se activan
los receptores de glutamato, aumentan las concentraciones de
Ca++ intracelular y se incrementa la produccin de radicales
libres. Por otro lado, la DP en las reas perifricas al foco
central necrtico (penumbra y tejido cerebral circundante normal) induce la expresin de genes tempranos inmediatos en
todas las regiones del cerebro excepto en el centro de la isquemia. En la penumbra, los episodios del hipoxia evocados por la
DP producen una respuesta de estrs adicional reflejado por la
expresin de protenas de estrs y la supresin global de la
sntesis de protenas. Con todos estos elementos, la DP agrava
el dao metablico neuronal y puede llevar a una despolarizacin terminal de dicho tejido, propiciando la extensin del
infarto hacia la periferia del foco necrtico con dao funcional.
La supresin teraputica mediante la aplicacin de antagonistas de los receptores de glutamato N-metilo-D-aspartato
(NMDA) y no-NMDA puede eliminar despolarizaciones de las
reas perifricas en penumbra y revertir todas las alteraciones
que sta implica [19,20].
Existen diversos mecanismos que, producto de la isquemia,
causan dao a las clulas cerebrales. La viabilidad de la clula
depende de la indemnidad de su homeostasis. Los mecanismos
que mantienen la homeostasis celular, como son el funcionamiento de bombas de iones, el transporte activo y la produccin de
molculas funcionales y constitucionales, son dependientes de la
energa; cualquier deterioro de la respiracin celular debido
a isquemia produce una ruptura de homeostasis y la muerte de la
clula. Este tipo de muerte se caracteriza por una pannecrosis que
afecta a las neuronas, las clulas gliales y la pared vascular. La
evolucin temporal hacia el infarto isqumico normalmente puede tardar de minutos a horas, y el dao focal casi siempre se asocia
con edema cerebral. Se produce prdida de la hemostasis de calcio
y, por consiguiente, aparecen alteraciones de la concentracin de
calcio intracelular.
La muerte de las clulas enceflicas despus de la isquemia no
se debe simplemente al dao por fallo energtico. Pasado el perodo de isquemia y restaurada la energa en el cerebro, la mayora de
las clulas afectadas puede sobrevivir, excepto las neuronas llamadas selectivamente vulnerables. stas morirn horas o das
despus de un insulto isqumico transitorio, a pesar de presentar
flujo sanguneo, estado energtico, osmtico y homeostasis del
H+, Na+, K+ y agua, normales. Este mecanismo de dao celular se
caracteriza por la alteracin de los mecanismos moleculares intracelular y se asocia tambin alteraciones en la hemostasis de calcio
[17].
Existe otro mecanismo de agresin neuronal que se inicia
despus de una isquemia breve denominada no letal; este
proceso se conoce como dao neuronal lentamente progresivo. La
progresin hacia la lisis celular tarda en completarse desde varias
semanas a meses. En este proceso no se produce prdida de la
homeostasis del calcio, por lo que no aumentan las concentraciones de ste intracelularmente, sus resultado finales son modulados
por cambios reactivos que ocurren en los procesos gliales que
rodean a dichas neuronas. El rea afectada por este tipo de dao
isqumico puede recuperar su apariencia normal transcurrido un
perodo de observacin de tres meses [17].
Entre los fenmenos que perpetan el proceso lesional des-

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pus de una isquemia se encuentra el de no reflujo, que consiste

en una alteracin de la permeabilidad de la reactividad vascular
debida a lesin endotelial y formacin de agregados celulares. El
anlisis de los factores hemorreolgicos en el rea de penumbra
ha demostrado que el rasgo prominente del deterioro microvascular en esta zona no es una simple isquemia, sino una obstruccin
microvascular compleja que provoca una retroalimentacin positiva de varios desrdenes hemorreolgicos as como microhemodinmicos. Estos desrdenes conllevan una distribucin limitada
de los glbulos rojos (GR) y el plasma, con acmulo de los primeros en la periferia de la penumbra y la consiguiente disminucin
del hematocrito en el interior de esta zona, donde se aprecia un
patrn de perfusin irregular en forma de comida de polillas con
reas de hiperemia reactiva yuxtapuesta en medio de reas hipoperfundidas. Todo ello afecta al transporte de nutriente (oxgeno
y glucosa) y a la eliminacin de los desechos del parnquima
[17,21-23].
Otro evento adverso es el dao de reperfusin el cual potencia
los mediadores del dao isqumico ya existente y adiciona nuevos
elementos lesivos que contribuyen a la extensin del infarto como:
la produccin y liberacin de nuevos radicales libres y enzimas
lesivas de los lisosomas, la oxidacin de las molculas reducidas
acumuladas durante la isquemia, el aumento de la actividad de la
enzima xido-ntrico-sintetasa y la produccin de radicales libres
derivados de xido ntrico, el incremento de la liberacin de neurotransmisores y aminocidos excitadores, el aumento de los niveles de calcio en las clulas, etc. En este sentido, se ha implicado
a los mediadores inflamatorios en la produccin de una lesin
neuronal secundaria tras isquemia cerebral focal aguda que conduce a una zona de pannecrosis asociada con el rea de penumbra. Un grupo de sustancias mediadoras de la inflamacin, como
la IL-6 y la IL-1ra, se acumulan durante la isquemia, elevan sus
concentraciones en los das siguientes a sta y estimulan la migracin, adhesin y citotoxicidad de algunas clulas plasmticas como
son los neutrfilos.
Diasquisis, penumbra y dao neuronal extrafocal
postisqumico
El trmino de diasquisis se utiliza para describir regiones del
sistema nervioso con hipofuncin como consecuencia de lesiones en otras zonas distantes, pero unidas a ellas mediante conexiones nerviosas (deaferentacin). Se plantea que el rea perifrica a la necrosis puede representar una zona de deaferentacin
(diasquisis), de penumbra o la combinacin de ambas [1]. Por
otro lado, las regiones en diasquisis tambin representan un tejido con dao funcional que est en riesgo de afectarse irreversiblemente al igual que las reas en penumbra. En esta rea
influyen los mecanismos transinpticos que participan en la
diasquisis, pero sta no explica todos los fenmenos que ocurren
en el rea de penumbra. Es difcil plantear diasquisis en las
regiones ipsilaterales perifricas al infarto, ya que stas estn
directamente afectadas por el insulto isqumico y sus procesos
secundarios. En estudios iniciales, apoyan este planteamiento
las evidencias clnicas de la presencia de diasquisis cerebelosa
cruzada (DCC), que desaparecen al cabo de pocos das, a pesar
de persistir la lesin primaria.
Entre los criterios de diasquisis [24] se encuentra la reversibilidad del efecto funcional con retorno a la normalidad con el paso
del tiempo; sin embargo, este aspecto no se cumple en todos los
casos [25]. Habitualmente, cuando se presenta una DCC persiste
durante largo tiempo (meses o aos) e incluso puede llegar a cons-

813

J.J. SNCHEZ-CHVEZ

renales, las alteraciones enceflicas producidas se deben considerar como penumbra, reflejndose entonces sta como una
alteracin difusa que puede comprometer a todo el encfalo o
a gran parte de ste.
Dentro del rea de penumbra deben existir dos zonas (Fig. 1):
una prxima a necrosarse cerca del centro donde la isquemia ha
sido ms severa y prolongada y que contribuye a la extensin del
rea central, y la otra, ms perifrica, vecina al tejido sano, que
debe contribuir a la recuperacin funcional y que evolucionar
habitualmente hacia la normalidad. Entre estas dos regiones de la
penumbra no existen lmites bien definidos sino un trnsito gradual de una a otra.
Duracin del rea de penumbra

Figura 4. TC sin contraste de un paciente de 60 aos de edad, con lesin

supratentorial izquierda extensa debida a accidente cerebrovascular hemorrgico de tres aos de evolucin, en la que se observa hemiatrofia
cerebelosa contralateral posiblemente debida a dao neuronal extrafocal
postisqumico.

tituirse un proceso estructural irreversible. En este sentido, se ha

demostrado [17] que el fenmeno de muerte neuronal retardada se
hace evidente tres das despus de la isquemia en reas ipsilaterales remotas fuera de las regiones isqumicas del cerebro de ratas
sometidas a una isquemia focal transitoria. El mecanismo de lesin no puede atribuirse al fallo de energa o a las complicaciones
de la formacin de edema. Las reas remotas afectas tienen conexiones transinpticas con las primariamente afectadas, lo que
sugiere que se trata de una degeneracin secundaria de las clulas
que envan sus axones desde las reas isqumicas. Este fenmeno
se ha llamado muerte neural exofocal postisqumica. En la prctica clnica se ha demostrado la atrofia cerebelosa cruzada mediante tcnicas de imagen como la RM y la TAC (Fig. 4) as como
en necropsias [26].
Forma y extensin del rea de penumbra
El rea de penumbra no tiene necesariamente que rodear un
foco central pannecrtico como muestra la TAC. La zona central puede consistir en una regin de muerte neuronal selectiva
de determinados grupos neuronales, sin lesin del tejido glial
o del endotelio, por lo que no ser visible en los exmenes de
TAC o incluso puede ser simplemente un rea de hipometabolismo sin lesiones estructurales. Tampoco la penumbra tiene
que ser precisamente una alteracin focal. Cuando el encfalo
se expone a agresiones de tipo hipxico o metablico como en
el caso de las hipoglicemias, las insuficiencias hepticas o

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Otro aspecto contradictorio y de gran inters est relacionado con

la duracin del rea de penumbra, debido a que esta regin es la
nica que podra beneficiarse de una teraputica oportuna; su
prolongacin en el tiempo delimita las fronteras de la llamada
ventana teraputica. Habitualmente, se plantea un corto perodo
de 4 a 8 horas [27-29] en el que las clulas en riesgo pueden
permanecer viables mediante la reperfusin o la aplicacin de
frmacos que eviten una extensin de la zona de penumbra dentro
del infarto.
Este punto de vista ha creado en algunos colegas mdicos una
actitud un tanto pasiva, puesto que consideran que despus del
perodo de ventana teraputica poco se puede hacer por el paciente; prcticamente slo se puede acudir a la evolucin natural del
proceso de lesin.
Se han comunicado algunos casos en los que la isquemia inicial se mantuvo presente hasta 30 horas despus del comienzo y
no evolucion hacia el infarto. Este variable resultado final de la
isquemia, como se demostr mediante la PET, puede representar
una zona de penumbra isqumica potencialmente reversible en
el humano [3].
A pesar de que los fenmenos que ocurren en el rea de
penumbra tienen su origen en una isquemia inicial, su duracin
se extiende ms all de ese corto perodo. Estudios mediante
PET en pacientes con accidentes cerebrovasculares isqumicos
han demostrado que despus de las 16-17 horas de comenzado
el cuadro existe un tejido enceflico viable que puede evolucionar a necrosis y que tambin podra salvarse con una terapia
oportuna [30].
El aumento del cido lctico en las reas del infarto comienza
a evidenciarse durante las primeras horas posteriores a la isquemia, son mayores en los primeros 2 o 3 das y declinan progresivamente en los das siguientes en los pacientes sin complicaciones.
Esta alteracin indica un cambio del metabolismo en un tejido
potencialmente viable durante este perodo [31].
Se ha demostrado en humanos la existencia de una elevacin
de las citocinas antinflamatorias, IL-1ra y IL-6, durante las primeras 72 horas despus de iniciado un accidente cerebrovascular.
Ello implicara una accin lesiva continuada del proceso inflamatorio durante al menos los primeros tres das tras el inicio de la
isquemia; por tanto, la aplicacin de una teraputica antinflamatoria efectiva podra evitar la extensin de la lesin durante esta
etapa [32].
En el cerebro de ratas adultas sometidas a la oclusin de la
arteria cerebral media se detect que la amplitud de las ondas de
depresin propagada repetitiva, en el rea de penumbra, tienden
a disminuir de forma total tres das despus de la oclusin; sin

REV NEUROL 1999; 28 (8): 810-816

REA DE PENUMBRA

embargo, presentan un lento incremento en la semana siguiente

[33].
Touzani et al [34] observaron que despus de una oclusin
permanente de la arteria cerebral media en mandriles anestesiados
el volumen mximo de infarto est determinado por un perodo de
entre 24 horas y 17 das, lo cual sugiere la existencia de una
ventana teraputica relativamente grande en la cual pueden desarrollarse estrategias neuroprotectoras.
En un estudio evolutivo de metabolismo cerebral (utilizacin
de oxgeno y glucosa) con PET en 10 pacientes, se detect que en
los estudios ms tempranos frecuentemente exista un hipometabolismo cortical ipsilateral difuso que se correlacionaba de forma
significativa con las alteraciones neuropsicolgicas. Al analizar
en conjunto todos los estudios realizados, se observ de forma
simultnea una significativa tendencia con el tiempo hacia la
mejora del hipometabolismo y de las alteraciones neurolgicas
detectadas [35].
Furlan et al [8] han demostrado que la recuperacin neurolgica en los primeros meses tras el establecimiento de una lesin
cerebrovascular se debe a la supervivencia de neuronas que se
encuentran en el rea de perifrica. Adems, estudios con EEG
cuantitativo (qEEG) han reflejado que las alteraciones electrofisiolgicas despus de un accidente cerebrovascular isqumico se
mantienen durante los tres primeros meses [16].
reas del infarto y ventanas teraputicas
En un infarto se pueden diferenciar tres reas (Fig. 1). Una de ellas
es la zona central con pannecrosis debido a fallo energtico durante la fase de isquemia, estableciendo la necrosis en la primeras
horas. Otra es el rea perifrica, con dao funcional potencialmente recuperable (penumbra), que se divide en dos regiones: una
se halla prxima al rea central y se encuentra en peligro de necrosarse debido a la vulnerabilidad neuronal selectiva o por extensin
de la zona pannecrtica; este proceso, que puede ocurrir durante
la fase de reperfusin y no necesariamente durante la isquemia, se
establece en un perodo de varios das. La otra regin, la ms
externa, est prxima al tejido normal y consiste en una zona con
dao de su funcin que puede evolucionar hacia la normalidad en
un perodo de meses.
Segn las diferentes reas del infarto se podran definir tres
ventanas teraputicas: 1. Una para la reperfusin (entre 6 y 8
horas) cuyo objetivo sera evitar la pannecrosis por fallo energtico en el rea central y el desencadenamiento de los fenmenos

secundarios sobre las regiones en penumbra; 2. Otra ventana

para la supervivencia de las neuronas englobadas en el rea de
penumbra, encaminada a evitar la extensin del rea de necrosis
hacia la periferia y disminuir el volumen total final del infarto
mediante la modulacin de los mecanismos secundarios (entre
las 24 horas y los 17 das), y 3. Por ltimo, una ventana para la
recuperacin neurofuncional que se extiende hasta al menos tres
meses.
CONCLUSIONES
El rea de penumbra es una zona compleja que no debe limitarse
a un fenmeno isqumico primario. Esta alteracin es el primer
elemento que influye en la penumbra, aunque al restaurarse el
flujo sanguneo cerebral no siempre se asegura la recuperacin
neurofuncional ni se impide la extensin del infarto.
El conocimiento de los mecanismos implicados en la penumbra ir aumentando a medida que se desarrollen nuevos mtodos
de aplicacin en la prctica clnica para estudiarlos, de manera que
se pueda influir en su apreciacin objetiva para un seguimiento y
tratamiento efectivo de dichos trastornos, lo que ayudar a una
mayor y mejor recuperacin de los pacientes.
La penumbra es un tejido cerebral con riesgo de infartarse
pero potencialmente viable que recibe un nivel de FSC variable (disminuido, normal o aumentado), presentando una alteracin funcional principalmente de su metabolismo producido
por varios mecanismos como los fenmeno de no reflujo, el
dao de reperfusin, los trastornos hemodinmicos, la depresin repetitiva propagada, la muerte neuronal tarda, el dao
neural lentamente progresivo y la deaferentacin (diasquisis),
entre otras alteraciones diferentes a una simple lesin por fallo
energtico. Estas alteraciones se extienden durante un perodo
aproximado de tres meses lo que podra representar una extensin evidentemente prolongada de la ventana teraputica y, por
tanto, un aumento en el tiempo para poder emplear acciones
teraputicas consecuentes que mejoren los resultados finales
en los pacientes.
En la actualidad se puede contar con una serie de mtodos para
medir el dao metablico de la penumbra como es la medicin de
diferencia de concentracin de oxgeno entre la sangre arterial y
el golfo de la yugular, los mtodos de imgenes como la RM con
sus tcnicas de DWI y espectroscpica, la PET y el EEG cuantitativo.

BIBLIOGRAFA
1. Fayad PB, Brass LM. Single photon emission computed tomography
in cerebrovascular disease. Stroke 1991; 22: 950-4.
2. Astrup J, Symon L, Branston NM, et al. Cortical evoked potential and
extracellular K+, and H+ at critical levels of brain ischemia. Stroke
1977; 8: 51.
3. Baron JC. PET in ischemic stroke. In Henry JM, Morh JP, eds. Stroke
pathophysiology, diagnosis and management. 2 ed. New York:
Churchill Livingstone; 1992.
4. Ackerman RH, Lev MH, Mackay BC, et al. PET studies in acute stroke:
findings and relevance to therapy. J Cereb Blood Flow Metab 1989; 9
(Suppl 1): S359.
5. Baron JC, Bousser MG, Comar D, et al. Noninvasive tomographic
study of cerebral blood flow and oxygen metabolism in vivo: potentials, limitations and clinical applications in cerebral ischemic disorders. Eur Neurol 1981; 20: 273.
6. Wise RJS, Bernardi S, Frackowiak RSJ, et al. The transition from ischemia to infarction as reflected in regional oxygen extraction. Brain 1983;
106: 197.
7. Baron JC, Rougemont D, Bousser MG, et al. Local CBF, oxygen
extraction fraction and CMRO2: prognostic relevance in recent ce-

REV NEUROL 1999; 28 (8): 810-816

rebral infarction in humans. J Cereb Blood Flow Metab 1983; 3

(Suppl 1): S1-2.
8. Furlan M, Marchal G, Viader F, et al. Spontaneous neurological recovery after stroke and the fate of the ischemic penumbra. Ann Neurol
1996; 40: 216-26.
9. Perani D, Vallar G, Paulesu E, et al. Left and right hemisphere contribution to recovery from neglect after right hemisphere damage: an
[18F]FDG pet study of two cases. Neuropsychologia 1993; 31: 115-25.
10. Gillard JH, Barker PB, van Zijl PC, et al. Proton MR spectroscopy in
acute middle cerebral artery stroke. Am J Neuroradiol 1996; 17:
873-86.
11. Ratcheson RA, Kiefer SP, Salman WR. Pathophysiology and clinical
evaluation of ischemic cerebrovascular disease. In Jouman JR, ed.
Neurological surgery. 4 ed. Philadelphia: WB Saunder; 1996. p. 1114-6.
12. Nuwer MR. Quantitative EEG. II. Frequency analysis and tomography mapping in clinical settings. J Clin Neurophysiol 1988; 5: 45-85.
13. Ingvar DH, Sjolund B, Ardo A. Correlation between dominant EEG
frequency, cerebral oxygen uptake and blood flow. Electroencephalogr
Clin Neurophysiol 1976; 41: 268-76.
14. Snchez-Chvez JJ, Barroso E, Cubero L, Gonzlez-Gonzlez J, Farach

815

J.J. SNCHEZ-CHVEZ
M. Evaluacin mediante TC, SPECT y qEEG de pacientes con lesiones isqumicas cerebrales durante las fases aguda, subaguda y crnica. Rev Neurol 1998; 27: 213-23.
15. Schaul N, Green L, Peyster R, Gotman J. Structural determinants of
electroencephalographic findings in acute hemispheric lesions. Ann
Neurol 1986; 20: 703-11.
16. Weerd DE, Veldhuizen RJ, Veering MM, et al. Recovery from cerebral ischaemia. EEG, cerebral blood flow and clinical symptomatology
in the first three years after a stroke. Electroencephalogr Clin Neurophysiol 1988; 70: 197-204.
17. Kogure K, Kato H. Neurochemistry of stroke. In Henry JM, Morh JP,
eds. Stroke pathophysiology, diagnosis and management. 2 ed. New
York: Churchill Livingstone; 1992.
18. Dez-Tejedor M, Alonso de Leciana V, Hachinski C. Manejo del
paciente con infarto cerebral en fase aguda. Rev Neurol 1996; 24:
40-54.
19. Hossmann KA. Periinfarct depolarizations. Cerebrovasc Brain Metab
Rev 1996; 8: 195-208.
20. Sweeney MI, Yager JY, Walz W, et al. Cellular mechanisms involved
in brain ischemia. Can J Physiol Pharmacol 1995; 73: 1525-35.
21. Mchedlishvili G, Heidtmann H, Hoymann G, et al. Role of blood rheological disorders as risk factors for flow destabilization in the cerebrovascular penumbra. Cerebrovasc Dis 1996; 54: 863.
22. Schmid-Schnbein H, Heidtmann H, Mchedlishvili G. Perifocal penumbra as self-organized criticality: experimental modelling a chaotic
microvascular phenomenon (video-demonstration). Cerebrovasc Dis
1996; 54: 864.
23. Schmid-Schnbein H. Blood rheology as applied synergetics. In Greger
R, Windhorst U, eds. Comprehensive human physiology. New York,
Heidelberg: Springer; 1996.
24. Feeney DM, Baron JC. Diaschisis. Stroke 1991; 17: 817-30.

25. Arias JA, Cuadrado ML. Diasquisis y tomografa de emisin. Rev Esp
Med Nuclear 1993; 12; 72-80.
26. Tie RD, Ashdown BC. Crossed cerebellar diaschisis and crossed cerebellar atrophy: correlation of MR findings, clinical symptom, and supratentorial diseases in 26 patients. Am J Roentgenol 1992; 158: 1155-9.
27. Siesjo BK. Pathophysiology and treatment of focal cerebral ischemia.
I. Pathophysiology. J Neurosurg 1992; 77: 169-84.
28. Ginsber MD, Pulsinelli WA. The ischemic penumbra, injury thresholds
and therapeutic windows for acute stroke. Ann Neurol 1994; 36: 553-4.
29. Betz AL. Therapeutic window. Stroke 1993; 24 (Suppl 1): 38-40.
30. Marchal G, Beaudouin V, Rioux P, et al. Prolonged persistence of
substantial volumes of potentially viable brain tissue after stroke: a
correlative PET-CT study with voxel-based data analysis. Stroke 1996;
27: 599-606.
31. Mathews VP, Barker PB, Blackband SJ, et al. Cerebral metabolites in
patients with acute and subacute strokes: concentrations determined
by quantitative proton MR spectroscopy. Am J Roentgenol 1995; 165:
633-8.
32. DeGraba T, Penix L, McCarron R, et al. Profile of inflammation
following acute ischemic stroke in humans. Cerebrovasc Dis 1996;
54: 54.
33. Koroleva VI, Bures J. The use of spreading depression waves for acute
and long-term monitoring of the penumbra zone of focal ischemic damage in rats. Proc Natl Acad Sci USA 1996; 93: 3710-4.
34. Touzani O, Young AR, Derlon JM, et al. Sequential studies of severely hypometabolic tissue volumes after permanent middle cerebral artery
occlusion. A positron emission tomographic investigation in anesthetized baboons. Stroke 1995; 26: 2112-9.
35. Baron JC, DAntona R, Pantano P, et al. Effects of thalamic stroke on
energy metabolism of the cerebral cortex. A positron tomography study
in man. Brain 1986; 109: 1243-59.

EL REA DE PENUMBRA
Resumen. Introduccin. Habitualmente cuando se habla del rea de
penumbra se refiere una regin isqumica que se extiende durante
un perodo de entre 4 y 6 horas. Sin embargo, con la reperfusin no
siempre se asegura la recuperacin neurofuncional ni se impide la
extensin del infarto. En el presente trabajo se revisan los mecanismos que participan en la lesin del rea en penumbra, su extensin,
duracin as como la relacin de stos con la ventana teraputica.
Desarrollo. La penumbra es un tejido cerebral en riesgo de ser
afectado de forma irreversible pero potencialmente viable que recibe un nivel de flujo sanguneo cerebral variable (disminuido,
normal o aumentado) presentando una alteracin funcional, principalmente de su metabolismo, producida por varios mecanismos
como los fenmenos de no reflujo, el dao de reperfusin, trastornos hemodinmicos, la depresin repetitiva propagada, la muerte
neuronal tarda, el dao neural lentamente progresivo, la deaferentacin (diasquisis), entre otras alteraciones diferentes a una
simple lesin por fallo energtico que actan durante un perodo
de varios meses. Conclusin. Se podran definir tres ventanas teraputicas: una para la reperfusin (entre 6 y 8 horas), otra para la
supervivencia de las neuronas englobadas en el rea de penumbra
(entre las 24 horas y los 17 das) y una ventana para la recuperacin
neurofuncional que se extiende hasta al menos 3 meses despus de
un ictus [REV NEUROL 1999; 28: 810-6].
Palabras clave. Diasquisis. Enfermedad cerebrovascular. Fisiopatologa. Flujo sanguneo cerebral. Hipometabolismo. Neuroplasticidad. Penumbra. Ventana teraputica.

A REA DE PENUMBRA
Resumo. Introduo. A rea de penumbra referida, habitualmente,
a uma regio isqumica que se extende durante um perodo de 4 a 6
horas. No entanto, com a reperfuso, nem sempre se assegura a
recuperao neurofuncional, nem se impede a progresso do enfarte. No presente trabalho, revm-se os mecanismos que participam na
leso da rea de penumbra, a sua extenso, durao, assim como a
relao destes com a janela teraputica. Desenvolvimento. A penumbra um tecido cerebral em risco de ser afectado de forma
irreversvel, mas potencialmente vivel, que recebe um nvel de fluxo
sanguneo cerebral varivel (diminudo, normal ou aumentado).
Apresenta uma alterao funcional, principalmente do seu metabolismo, que produzido por vrios mecanismos, como os fenmenos
de no refluxo, a leso de reperfuso, perturbaes hemodinmicas,
a depresso repetitiva propagada, a morte neuronal tardia, a leso
neural lentamente progressiva, a desaferenciao (diasquisis), entre outras alteraes. As alteraes so distintas de uma simples
leso por falncia energtica, e actuam durante um perodo de vrios meses. Concluso. Poderiam-se definir trs janelas teraputicas: uma para a reperfuso (entre 6 e 8 horas), outra para a sobrevivncia dos neurnios englobados na rea de penumbra (entre as
24 horas e os 17 dias) e uma janela para a recuperao neurofuncional que se extende at pelo menos 3 meses depois de um evento
[REV NEUROL 1999; 28: 810-6].
Palavras chave. Diasquisis. Doena vascular cerebral. Fisiopatologia. Fluxo sanguneo cerebral. Hipometabolismo. Janela teraputica. Neuroplasticidade. Penumbra.

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REV NEUROL 1999; 28 (8): 810-816