Professional Documents
Culture Documents
Secreia unor glande endocrine (pancreas endocrin, paratiroide) este controlat tot prin feedback negativ, dar glandele respective sunt capabile s sesizeze i s rspund la modificrile unei
variabile controlabile (glicemie respectiv, valoarea calcemiei serice).
Un alt mecanism de reglare este cel neurogen care poate influena producia de hormoni att
la nivel sistemului nervos central ct i la nivel periferic. Exemple:
Hipotalamusul primete influxuri nervoase ce pot determina eliberarea de neurohormoni de la
acest nivel. Acetia vor afecta secreia hormonilor hipofizari i prin aceasta restul glandelor
endocrine.
Glanda pineal poate fi considerat o interfa ntre creier, circulaia cerebral i lichidul
cerebrospinal. Epifiza primete diferite influxuri fotosensibile prin inervaia sa simpatic care
vor determina transformarea serotoninei n melatonin, capabil s influeneze printre altele i
activitatea de reproducere.
Medulosuprarenala are o puternic inervaie simpatic determinnd eliberarea catecolaminelor
n condiii de stres.
Unii hormoni pot fi reglai prin stimularea eliberrii lor direct de ctre un factor de mediu,
precum unii nutrieni - de exemplu un puternic stimulator al eliberrii de insulin rmne creterea
marcat a nivelului glicemiei n celule beta pancreatice.
Sistemele de feed-back descrise mai sus se suprapun peste ritmurile hormonale utilizate
pentru adaptarea la mediu. n funcie de periodicitatea lor se descriu bioritmuri:
- Ultradiene secreia pulsatil a LH, FSH;
- Circadiene la 24 de ore secreia cortizonic;
- Circatrigintare la aproximativ 30 de zile - ovulaia;
- Circumanuale.
Natura chimic a hormonilor
n general, hormonii pot deriva din aminoacizi sau lanuri polipeptidice, colesterol sau
fosfolipide. Cei mai numeroi sunt hormonii de tip proteic sau polipeptidic care sunt alctuii dintr-un
numr variabil de aminoacizi (de la 3 la cteva sute). Unii hormoni, precum insulina sunt alctuii din
dou subuniti legate prin puni disulfidice de nite reziduuri cisteinice iar hormonii glicoproteici ai
adenohipofizei conin de asemenea dou subuniti polipeptidice la care se ataeaz o grupare
glucidic. Exist hormoni care deriv din anumii aminoacizi (tirozina din care se produc
catecolaminele i hormonii tiroidieni; triptofanul - precursorul serotoninei, melatoninei). Unii dintre ei
pot funciona i ca neurotransmitori (de exemplu noradrenalina).
Hormonii steroidieni, secretai de cortexul adrenal i de gonade, deriv din colesterol i au o
structur bidimensional similar, specificitatea fiind asigurat de lanurile laterale i de orientarea
spaial. Hormonii de tipul vitaminei D i acidului retionoic deriv tot din colesterol, n mare parte
provenit din diet. Hormonii derivai din acizii grai polinesaturai sau fosfolipide includ eicosanoizii
(prostaglandine, prostacicline, tromboxani, leucotriene).
Sinteza i transportul hormonilor
Sinteza hormonilor peptidici i proteici necesit transcripia de obicei a unei singure gene (cu
excepia subunitilor i a hormonilor glicoproteici hipofizari care sunt codificate fiecare de o
gen), matisare (eliminarea intronilor), urmat de translaia la nivelul reticulului endoplasmatic i
modificri posttranslaionale. O singur gen poate codifica mai multe tipuri de pro-hormoni iar ca
urmare a modificrilor posttranslaionale dintr-un prohormon pot deriva mai multe tipuri de hormoni
activi.
Spre deosebire de hormonii peptidici, sinteza hormonilor steroizi, care se petrece la nivelul
mitocondriilor i reticulului endoplasmatic nu necesit expresie genic imediat dar, poate avea loc
numai n prezena unor enzime specifice ce acioneaz asupra colesterolului i l convertesc n diferii
steroizi. n celulele secretoare de hormoni steroizi, expresia genelor ce codific aceste enzime este
controlat de hormonii tropi i/sau ali factori.
Hormonii tiroidieni i cei steroizi sunt mult mai puin solubili n soluii apoase comparativ cu
hormonii peptidici sau catecolaminele. Peste 90% din hormonii insolubili, dar i o anumit proporie
din hormonii proteici circul legai de proteine plasmatice specifice (globuline sau albumine). Aceste
complexe ligant-protein reprezint un rezervor circulator important al hormonului respectiv, asigur o
distribuie uniform a acestuia i protejeaz moleculele mici de inactivare rapid sau eliminare prin
bil sau urin. Partea activ biologic a unui hormon este ns cea liber, nelegat. Alterri ale
proteinelor de legare sintetizate la nivel hepatic apar n diferite afeciuni ale acestui organ, dar ele vor
influena numai concentraia total a hormonului respectiv nu i pe cea liber.
Rata metabolizrii hormonilor n circulaie variaz foarte mult. Timpul de njumtire al
catecolaminelor secretate din medulosuprarenal este de ordinul secundelor, hormonii peptidici sau
proteici au un timp de1/2 de ordinul minutelor, iar hormonii tiroidieni i cei steroizi de ordinul orelor.
Interaciunea dintre hormoni i receptori
Receptorii endocrini pot fi de dou tipuri:
Receptorii membranari pentru hormonii hidrosolubili care nu pot traversa suprafaa lipidic
hidrofob membranar a celulei, sunt mprii la rndul lor n mai multe clase:
1. Receptori cu activitate tirozin kinazic (de exemplu receptorii pentru insulin i IGF-1).
2. Receptori cu activitate serin/treonin kinazic (de exemplu receptorii pentru activin,
inhibin).
3. Receptori cu activitate guanilat ciclazic (receptorul pentru factorul atrial natriuretic).
4. Receptori cuplai canalelor ionice (receptori nictonici acetilcolinergici).
5. Receptori cuplai cu proteina G (receptorii adrenergici, colinergici muscarinici, pentru
hormonii glicoproteici, parathormon, glucagon).
6. Receptori pentru citokine (de exemplu receptorii pentru GH, prolactin i leptin).
n primele patru categorii intr molecule bifuncionale care pot funciona i ca enzime sau
canale ionice, dar pot lega i hormoni. n schimb, ultimele dou categorii au nevoie n vederea
transmiterii informaiei mesagerilor secunzi, de recrutarea unor molecule intermediare (fie proteina
G, fie alte kinaze precum cele din familia tirozin-kinazelor Janus- JAK). Receptorii membranari
folosesc ca al doilea mesager intracelular fie AMPc, fie diacilglicerol, fie inozitol trifosfatul, acetia
declannd o cascad de evenimente de tipul activrii altor protein kinaze sau fosfataze care vor
culmina cu recrutarea de proteine nucleare i reglarea transcripiei.
Receptorii nucleari sunt folosii de ctre hormonii lipofilici, molecule mici care traverseaz rapid
membrana celular fie pasiv, fie cu ajutorul unei proteine transportatoare. Liganii acestor
receptori nu sunt codificai la nivel genomic i pot fi reprezentai de una din urmtoarele categorii:
Hormoni clasici:
o Hormonii tiroidieni;
o Progesteron;
o Testosteron;
o Estradiol;
o Cortizol;
o Aldosteron;
Vitamine : vitamina D, acidul trans- retinoic sau acidul 9-cis retinoic;
Produi ai metabolismului intermediar: acizi grai, acizi biliari;
Xenobiotice.
Receptorii hormonilor steroidieni au o structur similar, ceea ce denot existena unei
molecule ancestrale din care deriv. Unii dintre ei se leag de ligantul propriu intracitoplasmatic
(receptorii glucorticoizilor, progesteronului, testosteronului sau mineralocorticoizilor) dup care
sufer homodimerizare i intr n nucleu acionnd ca factori de transcripie; alii se leag de
ligant direct n nucleu (receptorul hormonilor tiroidieni, al estrogenilor sau acidului retinoic)
acionnd de obicei dup heterodimerizare.
Legarea dimerilor de secvene specifice ale ADN-ului denumite HRE (hormone response
elements) se face prin intermediul unui domeniu nalt conservat al receptorului. Unii hormoni
steroidieni i hormonii tiroidieni au i un efect rapid, nongenomic asupra celulelor int care se
realizeaz probabil prin intermediul canalelor ionice sau al unor receptori membranari.
Reglarea receptorilor hormonali
Funcia sistemului endocrin depinde foarte mult de reglarea la nivel tisular i aceasta se
realizeaz prin modificarea numrului receptorilor, n sens pozitiv sau negativ (up- respectiv down
regulation) i/sau desensibilizarea acestora. Mecanisme posibile:
Creterea sau scderea sintezei receptorilor;
Internalizarea receptorilor membranari dup legarea ligantului;
Decuplarea receptorului de la cile de transmitere intracelulare (desensibilizare).
Ultima situaie implic de obicei fosforilarea receptorului. Reglarea poate fi omoloag, prin
efectul liganilor direct asupra receptorilor proprii sau heteroloag, atunci cnd hormoni diferii
acioneaz asupra receptorilor altor hormoni (de exemplu aciunea estrogenilor asupra
receptorilor oxitocinici). Interaciunea dintre hormoni i receptorii proprii depinde de numrul
receptorilor, concentraia hormonului circulant i afinitatea ligantului pentru receptor. Aceasta din
urma se poate defini ca fiind concentraia hormonului la care jumtate din numrul total de
receptori este ocupat. n mod normal, aproximativ 5% din numrul total de receptori ai unei
celule sunt ocupai la un anumit moment, iar rspunsul biologic maximal apare chiar i n condiiile
ocuprii unei fraciuni reduse din numrul total de receptori. S-ar putea ridica ntrebarea de ce o
reducere minim n numrul de receptori ai unei celule sau o mic schimbare a concentraiei unui
hormon poate avea influene semnificative asupra rspunsului su biologic. Dac numrul de
receptori este redus, ansele de legare a hormonului la acetia scad i ca atare este nevoie de o
concentraie mai ridicat a hormonului respectiv pentru a avea acelai grad de ocupare a
receptorilor.
Afeciunile endocrine
n mod clasic, afeciunile glandelor endocrine pot fi mprite n dou tipuri: cele determinate de
excesul i respectiv deficitul hormonal. Pe lng acestea se descriu i alterarea rspunsului tisular
al hormonilor (n principal prin rezistena la aciunea lor) dar i apariia de tumori care afecteaz
sau influeneaz diferite glande endocrine i nu n ultimul rnd aspecte legate de iatrogenie n
administrarea unor preparate hormonale.
1. Hipofuncia endocrin poate fi determinat prin:
Distrucia glandei ca urmare a unui proces autoimun n care este implicat una sau
mai multe glande (exemple: pancreasul, tiroida, gonadele, suprarenala) dar i n
urma unor traumatisme, infiltraii, neoplasme sau hemoragii.
Afeciuni extraglandulare (de exemplu insuficiena renala i producia inadecvat de
1,25-(OH)2-colecalciferol).
Deficite de biosinteza hormonal (deficitul de hormon de cretere aprut n urma
mutaiilor sau deleiilor genei pentru GH).
2. Hiperfuncia endocrin apare ca urmare a:
Hiperplaziei unei glande endocrine cu consecutiva cretere a numrului de celule i
a secreiei hormonale (de exemplu hiperparatiroidismul din hiperplazia glandelor
paratiroide).
Tumorilor endocrine (de exemplu adenoamele hipofizare pot produce PRL, ACTH,
GH, LH, FSH sau mai rar TSH).
Autoimunitii (exemplul clasic al Bolii Basedow n care producia excesiv de
anticorpi specifici mpotriva receptorului pentru TSH de la nivelul tireocitelor
determin activarea acestuia).
Secreiei ectopice (de obicei hormoni polipeptidici precum ACTH sau calcitotina).
3. Defecte ale sensitivitii hormonale
Genetic determinate: rezistena la aciunea hormonilor prin defecte ale receptorilor
(de exemplu pentru hormonii tiroidieni, androgeni, glucocorticozi, leptina, GH etc)
sau defecte ale cilor de semnalizare intracelulare (pseudohipoparatiroidismul n
care apare defecte ale unei subuniti a proteinei G de cuplare).
Dobndite n diabetul zaharat tipul II, sindromul metabolic sau sindromul ovarelor
polichistice n care insulino-rezistena reprezint o verig fiziopatologic important.
4. Tumorile endocrine determin fie deficite, fie exces hormonal prin distrucie, respectiv
secreie exagerat dar pot avea i efecte locale (de exemplu sindromul tumoral hipofizar cu
hipertensiune intracranian, semne oculare i neurologice din tumorile hipofizare cu
extensie supraselar sau fenomenele compresive locale din guile voluminoase).
5. Iatrogenia prin folosirea deliberat sau inadecvat a unor preparate hormonale: de
exemplu administrarea excesiv a glucocorticoizilor n scop antiinflamator determin
apariia sindromului Cushing.
SISTEMUL HIPOTALAMO-HIPOFIZAR
Neuroendocrinologia reprezint ramura endocrinologiei care urmrete studiul interaciunii
sistemului nervos cu cel endocrin pentru a realiza integrarea activitilor neurale cognitive i
noncognitive cu funciile metabolice i de homeostazie hormonal. Unitatea hipotalamo-hipofizar
reprezint paradigma interaciunii sistem endocrin - sistem nervos.
Rapel anatomic, embriologic i histologic
Hipotalamusul formeaz planeul i pereii laterali ai ventricolului III, fiind delimitat anterior de
chiasma optic, posterior de corpii mamilari i superior de sulcusul hipotalamic. Hipofiza (la fel ca i
glanda pineal), dei endocranian nu este i endocerebral. Se situeaz la baza creierului n aua
turceas (sella turcica) a osului sfenoid. Poriunea anterioar, tuberculum sellae, este flancat de
proieciile posterioare ale aripilor sfenoidale, denumite apofize clinoidiene anterioare iar peretele
posterior, dorsum sellae, formeaz la capetele superioare, apofizele clinoidiene posterioare.
Hipofiza este nconjurat de dura iar n partea sa superioar se afl diaphragma sellae cu o
deschidere central de aproximativ 5 mm diametru, penetrat de tija hipofizar. Dac acest orificiu
este mai mare se permite hernierea lichidului cefalorahidian (care n mod normal nu poate ptrunde
n aua turceasc )n interiorul acesteia, determinnd sindromul de a turceasc goal sau empty
sella. Chiasma optic se afl la 5-10 mm deasupra diafragmei selare; compresia acesteia i
modificrile de cmp vizual (n special hemianopsia bitemporal) apar n tumorile hipofizare cu
extensie supraselar.
Sinusul sfenoidal se afl n faa i dedesubtul hipofizei iar lateral de aceasta se afl sinusurile
cavernoase pe unde trec arterele carotide interne i nervii oculomotor (III), trohlear (IV), abducens
(VI) precum i ramurile oftalmice i maxilare ale trigemenului.
Hipotalamusul posterior
-Centrul setei
-Termoreglare: centru de nclzire
Craniofaringiomul (CF)
Etiopatogenie
Reprezint cel mai frecvent neoplasm al SNC de origine nonglial i tumora care se asociaz
cel mai des cu disfuncie hipofizo-hipotalamic. Originea acestei tumori disontogenetice se presupune
a fi din resturile epiteliale ale pungii Rathke. Localizarea cea mai frecvent este supraselara dar poate
fi regsit i n interiorul eii turceti sau mai rar la nivelul nasofaringelului sau n ventriculul III. CF
prezint un prim vrf al incidenei n copilrie (la vrste ntre 6 i 14 ani) i al doilea n decada a 5-a
de via.
Tumora variaz ca mrime de la tumori mici, solide, bine circumscrise, la mase tumorale mari,
multichistice care invadeaz aua turceasc i regiunile nvecinate. Degenerarea chistic (lichidul
conine cristale de colesterol) apare frecvent, iar morfopatologic epiteliul este de tip mucoid, scuamos
sau adamantoid, n 70% din cazuri calcificat. Transformarea malign este rar, dar posibil, dup
multiple recurene i radioterapie.
Manifestri clinice
Cele mai frecvente semne i simptome clinice n CF sunt insuficiena hipofizar, modificrile
de cmp vizual i cefaleea sever ce se poate sau nu asocia cu alte semne de hipertensiune
intracranian (vrsturi, edem papilar sau atrofie optic).
La copii:
o afectarea creterii este constant i se asociaz cu alte semne ale nanismului hipofizar,
o pubertate ntrziat,
o hipotiroidism central i insuficien corticosuprarenalian (ICSR) secundar.
La aduli:
o cea mai frecvent manifestare clinic este disfuncia sexual (amenoree la femei i
disfuncii erectile la brbai)
o se asociaz semne clinice de hipotiroidism i ICSR
o uneori pot aprea semne nespecifice precum depresia fr alte semne de disfuncii
hormonale probabil ca urmare a extensiei la nivelul lobului frontal sau sistemului limbic.
Att n copilrie ct i la aduli pot aprea disfuncii ale neurohipofizei, ce se pot manifesta att
sub forma diabetului insipid (DI) ct i sub forma secreiei inadecvate a hormonului ADH (SIADH).
Explorri de laborator i paraclinice
Avnd n vedere insuficiena hipofizar cel puin parial, testele dinamice de explorare a
glandei hipofizare se impun. Nivelul PRL poate fi crescut, sczut sau normal n funcie de localizarea
i mrimea tumorii. Diagnosticul necesit evidenierea masei tumorale, prin CT sau RMN (figura
nr.1.6.), n peste 80% din cazuri tumora prezentnd degenerare chistic i calcificri. Acestea din
urm se pot evidenia i pe radiografia de craniu profil.
Evaluarea oftalmologic detaliat, cu determinarea cmpului vizual preoperator, este
obligatorie.
Diagnosticul diferenial
CF trebuie difereniat de toate tumorile supraselare:
meningioame,
glioame optice,
teratoame,
histiocitoz sistemic sau alte boli infiltrative precum sarcoidoza
Sindromul Bardet-Biedl
Este o boal genetic eterogen (sunt descrise mutaii n zece gene diferite) ce se caracterizeaz
prin:
retard mintal;
anomalii renale;
hexadactilie i brahidactile, mai rar sindactilie;
obezitate;
se poate asocia diabet insipid nefrogen;
retinita pigmentar cu debut n copilrie;
la 50-75% din cazuri apare deficit de GnRH.
Mutaii ale leptinei sau ale receptorului leptinei
Deficitul de leptin sau a receptorului su determin un spectru larg de anomalii hipotalamice
printre care hiperfagie, obezitate i hipogonadism central. Scderea produciei de GnRH la aceti
pacieni se nsoete de scderea sintezei i eliberrii FSH i LH.
Sindromul Prader-Willi
Acest sindrom al genelor contigue apare ca urmare a pierderii alelelor paterne SNRPN, NECDIN
i posibil i altor gene de pe cromozomul 15 prin deleie sau disomie uniparental de origine matern.
Clinic se manifest prin:
hipogonadism hipogonadotrop, ce poate fi restaurat prin administrarea cronic pulsatil a
GnRH;
hipotonie muscular neonatal dar care se mbuntete cu naintarea n vrsta;
obezitate datorat hiperfagiei, tulburrilor de comportament i retardului mental discret;
diabet zaharat tip II;
hipotrofie statural
sindrom dismorfic multiplu: hipertelorism, epicantus, acromicrie etc.
Deficitul funcional de GnRH
Forma extrem a acestei entiti este reprezentat de anorexia nervoasa, afeciune cu
prevalen mare la adolescente, n perioada pubertar sau la femei tinere i cu o etiopatogenie
complex multifactorial n care exist o component psihocomportamental bine caracterizat
Clinic, diagnosticul necesit urmtoarele patru criterii:
1. refuzul de a menine o greutate corespunztoare taliei i vrstei (indicele de mas corporal
sub 17,5 kg/m2),
2. frica nejustificat de obezitate,
3. amenoree,
4. percepia inadecvat, eronat a propriei imagini corporale.
Alte manifestri clinice includ hiperactivitate, defecte ale termoreglrii, bradicardie, constipaie,
hipotensiune, tegumente uscate, edeme periferice, hipertrofia glandelor salivare parotidiene. Din
punct de vedere hormonal se descrie: LH i FSH sczut, TSH normal cu T3 sczut i rT3 crescut euthyroid sick syndrome, creterea cortizolemiei, scderea IGF-1, leptinei i DHEA. Pe lng
acestea apar frecvent complicaii medicale cu afectare cardiac, osteopenie sau osteoporoz,
compromiterea taliei finale, tulburri digestive, alterri cognitive, dar i disfuncii electrolitice, afectare
hepatic ce poate merge pn la insuficien acut i deces. Tratamentul necesit mult rbdare,
nelegere i se va realiza n colaborare cu psihiatrii. Uneori, n cazuri refractare la tratament, este
nevoie de alimentaie parenteral avnd n vedere riscul de deces .
Al doilea rol fiziologic al oxitocinei este de a stimula ejecia laptelui, existnd date legate i de
rolul su n modularea comportamentului.
Preparatul sintetic de oxitocin se poate administra n condiii de atonie uterin pentru
declanarea travaliului sau n staza mamar a laptelui.
Diabetul insipid (DI)
Etiopatogenie
Diabetul insipid reprezint o afeciune caracterizat prin eliminarea unei cantiti crescute de
urin diluat, insipid, hipoton. Din punct de vedere fiziopatologic poliuria cu urini diluate poate
implica urmtoarele tipuri de mecanisme, legate de AVP:
1. Diabetul insipid central (hipotalamic sau neurohipofizar) incapacitatea de sintez i/sau
eliberare a ADH.
2. Diabetul insipid nefrogen- incapacitatea rinichiului de a rspunde la ADH.
3. Diabetul insipid gestaional aprut ca urmare a degradrii n exces a AVP de ctre o cistinaminopeptidaz placentar denumit oxitocinaza sau vasopresinaza.
4. Sindromul polidipsiei primare, caracterizat prin stimularea senzaiei de sete i ca atare un
aport de lichide excesiv.
Diabetul insipid central poate avea una din urmtoarele cauze:
1. Ereditar - DI hipotalamic ereditar, transmis autozomal dominant cu debut n copilrie,
apare ca urmare a unei mutaii n gena AVP ce se nsoete de apoptoza prematur a
neuronilor magnocelulari. Sindromul Wolfram sau DIDMOAD asociaz DI cu diabetul
zaharat, atrofie optic i surditate, se poate transmite autozomal recesiv, dominant sau
mitocondrial.
2. Tumoral tumori solide sau hematologice: cel mai frecvent craniofaringiomul dar i
germinomul supraselar sau pinealomul, precum i metastaze ale unor tumori mamare sau
pulmonare sau diseminri ale unor limfoame sau leucemii.
3. Traumatic sau postchirurgical: interveniile chirurgicale la nivelul hipofizei lezeaz uneori
numai terminaiile axonice determinnd apariia tranzitorie a DI, alteori leziunea este la
nivel hipotalamic i genereaz DI permanent.
4. Infiltrativ histiocitoza, boala multifocal Hand-Schller-Christian, sarcoidoza,
granulomatoza Wegener etc.
5. Idiopatic de cauz necunoscut, dar de cele mai multe ori presupus a fi autoimun.
Infiltraia limfocitar a tijei i hipofizei posterioare determin distrucia permanent a
neuronilor hipotalamici.
6. Hipernatriemia esenial sau DI adipsic - form rar de DI n care funcia osmoreceptorilor
este afectat.
7. Anoxia cerebral (moartea cerebral) asociaz disfuncii complexe ale SNC i DI.
8. DI de sarcin n care activitatea vasopresinazei este crescut anormal, mai poart
denumirea de DI vasopresin rezistent i se poate asocia cu steatoz hepatic acut,
preeclampsie i coagulopatii.
Manifestri clinice
Simptomatologia caracteristic este reprezentat de poliurie persistent asociat polidipsiei.
La om o poliurie de 3-4 litri/zi este bine tolerat. Pacientului i se cere s i efectueze un bilan
hidric n vederea stabilirii gradului poliuriei care poate ajunge i la 20 de litri/zi. Nicturia este
prezent ntotdeauna i poate determina apariia unui sindrom de oboseal cronic.
Creterea osmolaritii plasmatice datorit poliuriei hipotone va stimula centrul setei cu
modificarea comportamentului dipsic i ingestia de cantiti mari de lichide (n special reci) pentru
evitarea deshidratrii. Dac integritatea morfofuncional a centrului setei este compromis sau
dac din diferite motive nu se permite ingestia de lichide (stare de incontien, com, anestezie)
apare deshidratarea hiperton, manifestat prin febr, insuficien circulatorie, com i moarte.
Tabloul clinic este completat de manifestrile bolii de baz: tulburri vizuale, cefalee, scdere
ponderal etc. Simptomatologia se poate instala brusc sau treptat.
Explorri de laborator i paraclinice
n cazul n care diureza depete 50 ml/kg/zi, iar densitatea urinar este sub 1010 se impune
efectuarea probei setei sau testului de deshidratare. Evaluarea biochimic iniial nu arat de
obicei modificri importante, deoarece marea majoritate a pacienilor consum suficiente lichide
pentru a evita deshidratarea.
Proba de deshidratare (testul deprivrii de ap, proba setei) necesit o urmrire ndeaproape a
osmolaritii urinare (OsmU) i plasmatice (OsmP) dar i a strii generale a pacientului, n condiii
de restricie hidric, necesitnd internare ntr-un serviciu de endocrinologie. Se permite un aport
lichidian normal cu 12 ore nainte de nceperea testului dar se indic evitarea consumului de
cafea, ceai, sare sau proteine n exces i a fumatului. Etapele acestui test sunt:
1. Cntrirea pacientului la nceputul testului i determinarea sodiului seric i a osmolaritii
plasmatice OsmP.
2. Nu se permite ingestia nici unui lichid i se nregistreaz volumul (Vu), densitatea (Du) i
osmolaritatea (OsmU) fiecrei probe urinare.
3. Dac dou valori consecutive ale OsmU difer cu mai puin de 10% i pacientul a pierdut
2% din greutatea sa, se determin din nou Na+ i OsmP i se dozeaz vasopresina
plasmatic
4. Pacientului i se administreaz un analog sintetic al ADH, desmopresin sintetic (ddAVP)
10-20 mcg intranazal sau 1-2 mcg SC.
5. Se urmrete n continuare Vu, Du i OsmU pentru 2-4 ore iar la sfrit se mai recolteaz
odat pentru OsmP.
6. Testul poate dura i 18 ore, dar dac pacientul pierde mai mult de 3% din greutatea sa,
testul se ntrerupe.
Interpretare (figura 1)
Hormonii adenohipofizei
Hipofiza anterioar este alctuit dintr-o serie de celule endocrine, grupate n trecut n trei
categorii: acidofile, bazofile i cromofobe. Tehnicile de imunohistochimie au permis clasificarea
celulelor hipofizare n funcie de produsul lor de secreie n:
Somatotrope aproximativ 50% , sintetizeaz i secret GH;
Lactotrope, 10-25%, secret PRL;
Corticotrope, 15-20%, sintetizeaz pro-opio-melanocortina (POMC);
Gonadotrope, 10-15%, pentru LH i FSH;
Tireotrope, 3-5%, secret TSH;
Celule foliculostelate considerate celule nesecretante.
Morfogeneza hipofizei anterioare i dezvoltarea diferitelor tipuri celulare la acest nivel implic
expresia secvenial a unor gene ce codific diferii factori de transcripie. Rolul lor n dezvoltarea
hipofizei a fost elucidat prin descrierea mutaiilor inactivatoare ce determin sindroame ereditare de
insuficien hipofizar izolate sau plurihormonal. (absena sintezei i/sau secreiei unuia respectiv
mai multor tropi hipofizari). De exemplu, factorul de transcripie Pit-I se leag de un segment ADN
specific i determin dezvoltarea i funcionarea normal a celulelor somatotrope, lactotrope i
tireotrope. Mutaia n gena ce codific acest factor de transcripie se nsoete de pierderea acestor
celule i deficit hormonal consecutiv de GH, PRL i TSH.
Din punct de vedere biochimic hormonii adenohipofizari pot fi:
Peptide: ACTH i peptidele nrudite, GH i PRL;
Glicoproteine: TSH, LH, FSH.
ACTH (Hormonul adrenocroticotrop)
Este un hormon peptidic alctuit din 39 de aminoacizi, sintetizat la nivelul celulelor
corticotrope, dintr-un precursor comun, POMC (241 aminoacizi) mpreun cu alte peptide:
Peptidul amino terminal;
Joining peptide (JP);
-lipotropin (-LPH).
Rolul unor peptide secretate simultan cu ACTH a fost descris. Astfel -LPH este clivat n lipotropina i -endorfina, poate stimula melanocitele i poate contribui la hiperpigmentarea aprut
odat cu eliberarea POMC. ACTH poate fi clivat n peptidul CLIP (corticotropin-like intermediate lobe
peptide) i MSH (melanocyte-stimulating hormone).
Timpul de al ACTH este foarte scurt, sub 10 minute, iar secreia sa pulsatil este discret.
Poriunea biologic activ a ACTH este reprezentat de primii 18 aminoacizi. Un analog sintetic ce
include primii 24 de aminoacizi (cosyntropin) are n schimb un timp de mai lung dect ACTH, este
folosit n clinic pentru investigarea funciei corticosuprarenalei (CSR).
Rolul ACTH este de a menine structura, forma i funcia CSR. Stimuleaz secreia de cortizol,
androgeni i ntr-o msur mai redus i cea a mineralocorticoizilor la nivelul CSR, prin intermediul
AMPc.
Secreia de ACTH are un bioritm circadian ce ncepe aproximativ la ora 4.00 AM i atinge un
vrf la ora 7.00 AM, cu un minim nocturn. Secreia pulsatil a cortizolului o urmeaz pe cea a ACTH
cu o decalare de 5-10 minute.
Reglarea secreiei ACTH se face:
neurogen n principal prin CRH, hormonul hipotalamic care asigur secreia circadian dar
este activat de stres (fizic - traumatisme; psihic - depresie, anxietate; chimic - hipoxie,
hipoglicemie acut etc) iar AVP are un efect de potenare a efectului CRH.
prin feed back negativ de ctre cortizolul periferic sau de preparatele sintetice glucocorticoide
printr-un efect dublu att direct la nivelul celulelor corticotrope ct i la nivel hipotalamic.
ACTH i poate inhiba propria secreie (feedback scurt).
Dozarea ACTH se face prin metode RIA sau IRMA (imunoradiometric), valorile normale ale
ACTH plasmatic la 8.00 sunt ntre 8 i 52 pg/ml, necesitnd dozarea simultan a cortizolului
plasmatic pentru o interpretare corect.
GH (hormonul de cretere, STH, somatotrop)
Cele mai numeroase celule din hipofiza anterioar sunt celulele somatotrope la nivelul crora
se sintetizeaz i secret GH, un peptid alctuit din 191 aminoacizi, cu dou puni disulfidice
intramoleculare.
Timpul de njumtire al GH este ntre 20 i 50 de minute. Receptorii pentru GH, aflai att la
nivel hepatic ct i tisular sunt de tip transmembranar, asemntori receptorilor pentru PRL sau
citokine. Mutaii inactivatoare n genele ce codific aceti receptori genereaz nanismul Laron
caracterizat prin rezisten la aciunea GH. Un antagonist al receptorilor de GH (pegvisomant) este
folosit n tratamentul acromegaliei.
Funcia principal a GH este aceea de a promova creterea, funcie care se realizeaz n
mare parte prin intermediul IGF-1 (Insulin Growth Factor 1) cunoscut i sub numele de
somatomedina C. Aceasta circul n snge legat de proteine cu afinitate crescut, IGFBP (IGF
binding protein) care influeneaz i bioactivitatea IGF-1.
Efectele metabolice ale GH:
Metabolismul proteic: via IGF-1, GH crete sinteza de proteine prin creterea
transportului intracelular de aminoacizi, stimularea direct a transcripiei i translaiei
ARNm, concomitent cu scderea catabolismului proteic.
Metabolismul lipidic - efect de promovare a lipolizei, cretere a acizilor grai liberi (AGL)
i corpilor cetonici efect independent de IGF-1.
Metabolism glucidic crete rezistena periferic la insulin i determin hiperglicemie
i hiperinsulinism un efect invers l are IGF-1.
Retenie de sodiu i ap independent de IGF-1.
Efectele biologice ale axului GH-IGF-1 sunt:
Promovarea creterii osoase n lungime (nainte de nchiderea cartilajelor de cretere)
sau n lime (pericondral i periostal); Se realizeaz prin stimularea diferenierii
precondrocitelor, proliferarea condrocitelor i favorizarea osteogenezei.
Stimularea sintezei calcitriolului, promovnd un bilan calcic pozitiv;
Creterea organelor viscerale (ficat, splin, timus, tiroid) dar i a cordului sau limbii;
Creterea filtrrii glomerulare;
La nivelul dermului: stimuleaz creterea prului, hipertrofia i hiperplazia glandelor
sudoripare, ngroarea dermului.
Secreia GH este pulsatil cu un maxim secretor noaptea, imediat dup adormire. Rata
secretorie a GH scade cu vrsta ajungnd la vrsta adult la aproximativ 15% din valoarea
pubertar.
Reglarea secreiei de GH se realizeaz de ctre hormonii hipotalamici GHRH i somatostatina,
integrai ntr-un sistem complex de factori metabolici, hormonali i nervoi. Principalii factori fiziologici,
farmacologici i patologici ce pot interveni n reglarea secreiei de GH se prezentai n tabelul 1.2
Secreia de GH
Secreia de GH
Fiziologici
Somn
AGL
Efort fizic
Hiperglicemia postprandial
Hipoglicemia relativ
Farmacologici
Hipoglicemia indus de insulin
Hormoni: ACTH, AVP, GHRH, Hormoni: GH, somatostatin,
estrogeni
progesteron, glucorticoizi.
Neurotransmitori: Agoniti alfa Neurotransmitori: antagoniti
adrenergici (Clonidina), agoniti alfa adrenergici (fentolamina),
dopaminergici, agoniti GABAantagoniti dopaminergici
ergici, precursori serotoninergici
Potasiu iv, pirogeni
(endotoxine)
Patologici
Depleia proteic
Obezitatea
Anorexia nervosa
Hipo i hipertiroidismul
Dozarea GH plasmatic se face cu RIA mono sau policlonal sau cu dual monoclonal IRMA.
Pentru copii valorile bazale pot ajunge pn la 7-10 ng/ml i cresc n perioada pubertii iar la aduli
de obicei nu depesc 2-5 ng/ml. O explorare de acuratee mai crescut a activitii biologice a GH
este determinarea RIA a IGF-1 sau a proteinelor sale de legare precum IGFBP 3. Concentraia lor
seric este ns influenat de statusul nutritiv: malnutriia, caexia sau de septicemii; situaii n care
se descriu valori sczute. Testele dinamice sunt descrise la capitolele corespunztoare patologiei
legat de GH.
PRL (prolactina)
Sintetizat n celulele lactotrope hipofizare; PRL este un hormon polipeptidic cu 198 de
aminoacizi ce prezint o oarecare asemnare structural cu GH i hormonul lactogen placentar
(hLP). n unele adenoame hipofizare se descrie de altfel, secreia concomitent de GH i PRL din
aceleai celule. n ultimele luni de sarcin i primele luni postnatal apare o hiperplazie marcat a
celulelor lactotrope, mediat de estrogeni. O molecul precursoare mare secretat concomitent,
poate fi responsabil de 8-20% din imunoreactivitatea PRL la persoanele sntoase sau la cele cu
tumori hipofizare. Secreia de PRL este pulsatil, cele mai ample pulsaii fiind n timpul somnului, mai
precis n perioadele REM. Nivelul plasmatic maxim este ntre orele 4.00 i 6.00 AM. Timpul de al
PRL este de 50 de minute.
Funcia PRL este de a induce lactaia n perioada postpartum. n timpul sarcinii mpreun cu
ali hormoni (estrogeni, progesteron, cortizol, insulin, hLP) asigur pregtirea glandelor mamare
pentru producerea de lapte. Scderea estrogenilor i progesteronului imediat postnatal determin
apariia secreiei lactate. Dei PRL nu pare a juca un rol important n reglarea funciei gonadelor,
hiperprolactinemia determin hipogonadism prin efect probabil direct asupra neuronilor secretani de
GnRH. PRL determin hipoestrogenism, prin inhibarea foliculogenezei, are un efect luteolitic
determinnd scurtarea fazei luteale i n final anovulaie cu bradi- sau amenoree. La brbai
afecteaz att libidoul, prin scderea sintezei de testosteron ct i spermatogeneza. PRL are i rol
imunomodulator, sinteza extrahipofizar de PRL are loc n limfocitele T.
Secreia de PRL
Secreia de PRL
Fiziologici
Sarcina, alptat, stimularea
mameloanelor
Actul sexual
Somn
Efort fizic
Stres fizic sau psihic
Farmacologici
Hormoni: TRH, estrogeni, VIP
Hormoni:dopamina.
Agoniti dopaminergici
IMAO, Antagoniti dopaminergici,
opioizi, anestezice, antihistaminice, (levodopa, apomorfine,
bromocriptina, pergolidul),
Verapamil, neuroleptice,
GABA
neuropeptide
Patologici
Tumori hipofizare, leziuni de tij
hipofizar, iradieri
Leziuni medulare, leziuni ale
peretelui toracic
Insuficiena renal cronic, afeciuni
hepatice severe
Hipotiroidismul, Sindromul de ovare
polichistice
Pseudohipoparatiroidismul
Hipofizita limfocitar
Distrucia sau ndeprtarea
hipofizei.
Secreia PRL este controlat la nivel hipotalamic de ctre dopamin i TRH. Spre deosebire
de ceilali hormoni hipofizari controlul secreiei PRL este predominat de tip inhibitor, ceea ce explic
apariia hiperprolactinemia n sindromul de hipofiz izolat prin secionarea chirurgical sau
traumatic a tijei hipofizare. Exist ns un control prin feed-back negativ intern exercitat de PRL
asupra neuronilor dopaminergici i o serie de factori fiziologici, farmacologici sau patologici ce
influeneaz secreia de PRL tabelul 1.3.
Dozarea RIA, IRMA sau ICMA n condiii bazale a PRL evideniaz valori de 10-20 ng/ml la
femei i 1-16 ng/ml la brbai.
TSH (tireotropina, thyroid stimulating hormone)
Este o glicoprotein alctuit din dou subuniti i respectiv . Prima dintre ele, are 96 de
aminoacizi i se regsete i la ceilali hormoni glicoproteici: LH, FSH sau hCG. Subunitatea beta
este rspunztoare de specificitatea aciunii TSH. Cele dou subuniti se sintetizeaz separat fiind
codificate de gene diferite, se asambleaz, iar heterodimerul este apoi glicozilat. Preparatul obinut
prin tehnologia ADN recombinant se folosete n scop diagnostic n cancerul tiroidian.
Timpul de este 50-60 de minute. Secreia este pulsatil dar de amplitudine redus ceea ce
nu creeaz dificulti n dozarea plasmatic a hormonului. Exist un ritm circadian cu un maxim
secretor nregistrat noaptea. TSH circul fr a fi legat de proteine, iar receptorii lui se gsesc la
nivelul tireocitelor. Dup legare este activat adenilatciclaza i sunt fosforilate enzime implicate n
sinteza hormonilor tiroidieni. TSH stimuleaz captarea Iodului de ctre celulele tiroidiene i hipertrofia
acestora, crescnd i vascularizaia tiroidei.
Reglarea secreiei se face pe de-o parte la nivel hipotalamic att stimulator prin TRH ct i
inhibitor prin somatostatin i dopamin iar pe de alt parte prin feedback-ul negativ al hormonilor
tiroidieni periferici cu efect la nivel hipofizar (bucla scurt) i la nivel hipotalamic (bucla lung).
Dozarea plasmatic a TSH se face prin metode IRMA iar valorile normale sunt 0.54.5 mU/L.
Imediat dup natere valorile TSH sunt crescute, apoi ele se menin constante pe parcursul vieii.
LH i FSH (hormonii gonadotropi hipofizari, luteinizant i foliculostimulant )
La fel ca i TSH, cei doi gonadotropi hipofizari sunt glicoproteine (sintetizate n aceeai celul),
cu dou subuniti i , aceasta din urm asigurnd specificitatea aciunii. Glicozilarea este
obligatorie pentru meninerea activitii biologice. Gonadotropina corionic uman (human chorionic
gonadotrophin hCG) este foarte asemntoare structural cu LH.
Timpul de al LH este mai scurt (50 de minute) fa de cel al FSH (220 minute) i ca urmare,
dinamica secretorie a LH este mai rapid chiar dac se secret din aceiai celul.
LH i FSH se leag de receptorii proprii de la nivel ovarian i respectiv testicular, regleaz
funcia gonadelor prin stimularea secreiei de steroizi gonadali i gametogeneza.
La brbat, LH se leag de celulele Leydig i stimuleaz sinteza de testosteron. Producia de
spermatozoizi necesit ns att LH ct i FSH, acesta din urma se leag de receptorii proprii de la
nivelul celulelor Sertoli i tubilor seminifieri.
La femei dezvoltarea folicului ovarian se afl sub controlul FSH (cu receptori pe celule
granuloase) dar sinteza de estrogeni de la acest nivel se face sub dublu control: FSH i LH. O
cretere brusc a LH la mijlocul ciclului menstrual (CM) declaneaz ovulaia iar secreia
subsecvent, continu a LH dup ovulaie, menine o secreie adecvat a progesteronului n faza
luteal. Receptorii pentru LH la nivel ovarian se gsesc mai ales la nivelul celulelor tecale ale
foliculilor ovarieni.
Secreia de LH i FSH este controlat n primul rnd de GnRH, care iniiaz pubertatea,
menine secreia bazal a LH i FSH, genereaz eliberarea fazic a gonadotropilor necesar ovulaiei
la femei. Eliberarea LH i FSH se face pulsatil ultradian (la aproximativ 90 de minute) sub influena
pulsaiilor GnRH hipotalamice. Exist i ali factori care regleaz axul hipotalamo-hipofizo-gonadal,
dintre acetia se descriu proteinele gonadale cu structur asemntoare cu TGF- i MIF (mllerianinhibiting factor):
Activine cu principalul rol fiziologic de a crete sensibilitatea celulelor granuloase ovariene la
FSH,
Folistatine, inhibine factori paracrini cu efecte inhibitorii n special asupra FSH,
Leptina produs de adipocite poate determina supresia gonadotropilor n condiii de restricia
caloric.
n timpul perioadei embrio-fetale, axul hipotalamo-hipofizo-gonadal este activat dar dup
natere gonadotropii hipofizari scad i rmn inhibai pn la pubertate. Aceast supresie se
realizeaz la nivel SNC prin inhibiia tonic a generatorului de pulsaii a GnRH; glanda hipofiz i
menine sensibilitatea pe toat aceast perioada la GnRH. Pubertatea coincide cu dezinhibarea
secreiei pulsatile tradus n primele faze n creterea LH la biei noaptea iar la fete n apariia unei
secreii ciclice de LH i FSH.
La femeia adult frecvena pulsaiilor GnRH pe perioada CM variaz. Stimularea GnRH n
combinaie cu reglarea de tip feedback a hormonilor ovarieni (estrogenii au un efect de tip feedback
negativ n faza folicular i pozitiv preovulator) genereaz la nivelul celulelor gonadotrope o secreie
fazic a LH i FSH (bioritm lunar sau circatrigintar). Scderea estrogenilor i progesteronului la
menopauz se nsoete de pierderea efectului inhibitor al acestora asupra gonadotropilor i
creterea marcat a LH i FSH.
La brbai reglarea axului hipotalamohipofizo-gonadal este mai constant. Testosteronul are
un efect de tip feedback negativ exercitat mai ales la nivel hipotalamic, aciunea fiind mediat prin
aromatizarea androgenilor n estrogeni. La sexul masculin nu exist o scdere dramatic, brusc a
hormonilor androgeni, similar menopauzei la femei, dar un declin treptat n sinteza testosteronului cu
creterea concomitent a FSH i LH sunt descrise.
Dozarea LH i FSH se face prin metode RIA, valorile normale la brbai i la femei n faza
folicular i luteal fiind de 5-25 mUI/ml pentru LH; 1,5-15 mUI/ml pentru FSH. Periovulator la femei
valorile LH ajung la 60-100 mUI/ml iar FSH la 60-80 mUI/ml.
Tumorile hipofizare
Etiopatogenie
Cea mai frecvent cauza de apariie a unei mase tumorale intraselare este adenomul hipofizar
(AH), tumor benign ce deriv din celulele hipofizare. Originea lor este monoclonal, fiind
considerate neoplasme adevrate, conform teoriei achiziiei mutaiilor somatice. Exist numeroase
gene candidate n tumorigeneza adenoamelor hipofizare, care pot s apar ca urmare a unor:
Mutaii activatoare n gene precum: gsp (ce codific subunitatea alfa a proteinei G),
PTTG (Pituitary tumor transforming gene), FGFR (fibroblast growth factor receptor)
etc.
Mutaii inactivatoare n gene precum CDKN2A (cyclin dependent kinase 2a).
Sindroamele genetice care asociaz n simptomatologie dezvoltarea de adenoame hipofizare
sunt:
1. Sindromul MEN1 (neoplazie endocrin multipl) datorat mutaiilor n gena MEN1
simptomatologie: hiperparatiroidism, tumori hipofizare i pancreatice.
2. Sindromul McCune Albright mutaii germinale n gena gsp- simptomatologie: displazie
fibroas poliosteotic, adenoame hipofizare secretante de GH sau ACTH, pubertate precoce,
sindrom dismorfic, pete pigmentare cutanate.
3. Acromegalia familial - gena neidentificat nc se afl n regiunea cromozomial 11q13.
4. Sindromul Carney se manifest cu mixoame cardiace i cutanate; acromegalie sau boal
Cushing.
n patogeneza adenoamelor hipofizare sunt implicai pe lng factorii ereditari i factori locali
hipotalamici (creterea GHRH i CRH, activarea unor receptori sau pierderea controlului inhibitor
dopaminergic) sau hipofizari (de exemplu exacerbarea aciunii paracrine a unor factori de cretere
sau citokine) precum i factori de mediu (estrogeni, iradiere) sau factori legai de funcia glandelor
int (insuficienele glandelor periferice tiroid, ovar sau CSR).
Prevalena adenoamelor hipofizare variaz n funcie de tipul secretor ntre 2 i 10 cazuri noi la
100 000 de locuitori/an. Adenoamele hipofizare reprezint aproximativ 15% din totalul neoplasmelor
intracraniene.
Clasificarea adenoamelor se face n primul rnd n funcie de mrimea lor n micro- (sub 1 cm) i
respectiv macroadenoame (peste 1 cm), acestea din urm putnd avea sau nu extensie supraselar
sau invazie paraselar.
O alt clasificare a adenoamelor se face n funcie de originea lor, care poate fi din celulele:
Lactotrofe, secret PRL, determin prolactinomul, (prevalen 40% din totalul AH);
Somatotrope, secret GH i determin acromegalia sau gigantismul (prevalen 10-15%);
Cotricotrofe, secret ACTH i determin boala Cushing (prevalen 10-15%);
Gonadotrofe, secret LH, FSH sau subuniti alfa sau beta sunt silenioase mute clinic sau
determin hipogonadism (prevalen 15-20%);
Mamosomatotrope, secret PRL i GH;
Tireotrope determin adenomul hipofizar secretant de TSH, cu hipertiroidie (prevalen sub
3%)
Exist AH cu secreie plurihormonal sau nefuncionale cum sunt oncocitomul sau AH derivate
din celulele foliculostelate (prevalen 10-25%).
Manifestri clinice
Se grupeaz n dou mari categorii:
1. Sindromul endocrin genereaz insuficiena hipofizar (parial sau total), diabet insipid
sau sindroame de hipersecreie (vor fi discutate la fiecare tip de adenom hipofizar n parte),
2. Sindromul neuro-oftalmologic:
Cefalee cronic, persistent, progresiv cu localizare retroorbital sau bitemporal
se ntlnete n macroadenoame hipofizare prin distensia diafragmei selare sau
invazie osoas; poate disprea odat cu perforarea diafragmei selare dar reapare la
instalarea hipertensiunii intracraniene.
Cefalee cu debut acut nsoit de greuri, vrsturi i alterarea strii de contien,
apare n mrirea brusc a hipofizei ca urmare a unei infarctizri sau hemoragii ntrun adenom hipofizar;
Sindromul de chiasm optic cu hemianopsia bitemporal ca urmare a compresiei
fibrelor optice nazale ce s-au ncruciat supraselar la nivelul chiasmei optice - este
cea mai frecvent afectare a cmpului vizual dar se pot descrie i alte modificri ale
acestuia, n funcie de invazia i extensia tumori;
Diminuarea acuitii vizuale, scotoame, defecte de cadran, cecitate uni sau
bilateral, n final staz, edem papilar sau hemoragii retiniene;
Diplopie datorit compresiei nervului oculomotor, paralizii ale nervilor cranieni, IV, VI
i V n extensia paraselar a adenoamelor hipofizare;
Epilepsie de lob temporal, anosmie, tulburri de personalitate n cazul afectrii
lobului frontal;
Compresia asupra hipotalamusului determin: tulburri de reglare a temperaturii,
somnului, apetitului (cu obezitate sau caexie) sau setei, disfuncii ale sistemului
nervos autonom;
Rinoree cu LCR n adenoamele cu extensie inferioar;
Hidrocefalie rar, apare n caz de tumori mari, extinse.
O formaiune tumoral la nivelul hipofizei se poate prezenta i ca o descoperire accidental, n
urma efecturii unei explorri imagistice craniene pentru alt cauz, situaie n care masa tumoral
hipofizar poart denumirea de incidentalom.
I.
II.
III.
Diagnostic diferenial
n afar de adenoame la nivel hipofizar se pot dezvolta hiperplazii n context fiziologic
(hiperplazia celulelor lactotrope n sarcin i alptare) sau patologic: hiperplazia celulelor tireotrope n
mixedemul primar netratat, hiperplazia celulelor gonadotrope n hipogonadismul primar sau a celor
somatrotrofe n secreia ectopic de GHRH.
Diagnosticul diferenial al adenoamelor hipofizare se face cu alte afeciuni hipofizare sau
tumori ale regiuni supra i paraselare:
Benigne (craniofaringiomul, meningiomul);
Maligne (tumori germinale, sarcoame, cordoame, limfoame) carcinomul hipofizar este rar;
Metastaze ale altor tumori n special carcinomul de sn la femei i cel pulmonar la brbai;
Chisturi dermoide, arahnoidale, chisturi ale pungii lui Rathke, sindromul empty sella ;
Fistul arterio-venoas a sinusului cavernos, anevrisme paraselare;
Abcese selare;
Hipofizita limfocitar, sarcoidoza, histiocitoza.
Evoluia, complicaiile, prognosticul i tratamentul vor fi individualizate la fiecare tip tumoral n
parte.
Prolactinomul
Etiopatogenie
Adenomul hipofizar secretant de prolactin este cea mai frecvent tumor hipofizar. De
obicei se dezvolt din prile laterale ale hipofizei anterioare dar prin cretere treptat poate ajunge
s ocupe ntreaga a turceasc, comprimnd lobul anterior i posterior al hipofizei. Raportul dintre
sexe pentru microprolactinoame pune n eviden o net predominan feminin (raport femei:brbai
20:1), care se egalizeaz n cazul macroadenoamelor. Apare frecvent ntre 20 i 40 de ani.
La examenul morfopatologic celulele tumorale sunt cromofobe iar la microscopia electronic
apar granule secretorii cu diametrul ntre 100400 nm sau mai rar ntre 400 i 800 nm.
Imunohistochimia este pozitiv pentru PRL dar pot exista i tumori cu secreie mixt PRL i ACTH,
GH sau TSH.
Manifestri clinice
La femei, principalele semne i simptome sunt: oligomenoree, hipomenoree, bradimenoree,
amenoree primar sau secundar, galactoree i infertilitate. Mai ales la debut pot aprea i
menometroragii ca urmare a unei insuficiene luteale. Scderea libidoului, bufeuri de cldur,
vaginita atrofic sunt de asemenea descrise. Netratat, hipogonadismul aprut prin inhibarea secreiei
pulsatile a GnRH determin n timp osteopenie sau osteoporoz.
La brbat disfuncia sexual se manifest prin scderea sau pierderea libidoului, tulburri de
dinamic sexual (impoten, ejacularea precoce sau pierderea ereciilor), oligo sau azoospermie.
Att la brbai ct i la femei sindromul neuro-oftalmologic poate nsoi sau preceda
simptomatologia endocrin vezi tumorile hipofizare.
Explorri de laborator i paraclinice
Nivelul seric al PRL se coreleaz cu dimensiunea tumorii i cu simptomatologia clinic: valori
peste 100 ng/ml sugereaz un microadenom iar cele peste 200 ng/ml un macroadenom.
Determinarea PRL se poate face la orice moment al zilei. Somnul, exerciiul fizic intens sau o
alimentaie hiperproteic poate s determine o uoar cretere a PRL. Valori ale PRL serice ntre 20
i 40 ng/ml sunt de obicei considerate hiperprolactinemii funcionale, iar cele ntre 40 i 100 ng/ml pot
aprea n contextul unor afeciuni hipofizo-hipotalamice. O valoare crescut necesit repetarea
dozrii PRL pentru confirmarea hiperprolactinemiei. Rezultate fals pozitive (macroprolactinemia
PRL cu valori crescute datorit dozrii unor agregate glicozilate denumite big PRL, inactive) sau fals
negative sunt posibile.
Este indicat explorarea celorlali tropi hipofizari, prin dozarea IGF-1 (pentru excluderea unui
adenom mixt, secretant de GH i PRL), dar i a TSH, fT4, cortizol plasmatic pentru a exclude o
eventual insuficien hipofizar. Gonadotropii hipofizari sunt de obicei n limite normale deoarece
hipogonadismul apare prin modificri ale reglrii GnRH dar estradiolul i testosteronul plasmatic sunt
sczui.
Evidenierea imagistic i consultul neuro-oftalmologic sunt necesare pentru diagnosticul de
certitudine i al complicaiilor.
Diagnosticul diferenial
Adenomul secretant de PRL trebuie difereniat n primul rnd de hiperplaziile i afeciunile
hipofizare netumorale precum i de patologia tumoral para i supraselar vezi tumorile hipofizare.
Hiperprolactinemia poate aprea i de:
1. Cauze fiziologice,afeciuni sistemice, metabolice (vezi tabelul 1.3.) sau endocrine
(hipotiroidismul, hiperestrogenismul, boala Addison sau sindromul de ovare polichistice)
2. Cauze farmacologice lista medicamentelor care pot crete PRL cuprinde anestezice,
neuroleptice (prometazina, haloperidol etc), antidepresive (amitriptilina), anticonvulsive
(fenitoina), antihistaminice (cimetidina) antihipertensive, blocani ai receptorilor dopaminergici
(metoclopramidul), inhibitori ai sintezei dopaminei, estrogeni, opiacee, TRH.
3. Cauz hipotalamic sau sindromul de tij pituitar prin:
Traumatisme, tumori sau intervenii chirurgicale cu afectarea tijei;
Iradierea regiunii;
Afeciuni infiltrative ale regiunii.
4. Cauz necunoscut idiopatic.
Evoluie, complicaii i prognostic
Majoritatea microprolactinoamelor nu progreseaz i sub tratament adecvat cu agoniti
dopaminergici peste 90% din adenoame se reduc n dimensiuni i o mic parte din ele chiar dispar.
Hipogonadismul netratat poate determina apariia osteoporozei i complicaiilor ei.
Macroprolactinoamele se pot extinde lateral, inferior sau superior determinnd complicaii
precum sindroame neurologice, oftalmologice, rinoree cu LCR, hidrocefalie, diabet insipid.
Tratament
Tratamentul medical cu agoniti dopaminergici este tratamentul de elecie n
hiperprolactinemiile determinate de adenoamele lactotrope deoarece are efect de reducerea PRL
indiferent de cauza ei dar i de reducere a masei i secreiei tumorale. Dintre preparate amintim:
Bromocriptina derivat ergotic semisintetic - n doze de 3 X 2,5 mg/zi cu creterea treptat a
dozelor (doza iniial nu trebuie s depeasc 1.25 mg pe zi, administrat seara).
Cabergolina (Dostinex) - are o durat de aciune mai lung, administrarea se poate face la 3-4
zile sau sptmnal. Doze uzuale: 0.5-1 mg X 2/sptmn. Este mai bine tolerat dect primul
preparat.
Pergolidul (Mesilate) de 100X mai activ ca Bromocriptina, se administreaz n doze de 50
g/zi.
Quinagolidul agonist dopaminergic nonergotic se administreaz odat pe zi n caz de
intoleran sau rezisten la Bromocriptin.
II.
III.
tumorale. Glandele suprarenale sunt crescute n volum bilateral ajungnd la 12-24 g (normal 8-10
g).
Boala Cushing apare mai frecvent la femei (raportul ntre sexe este de 8:1 n favoarea sexului
feminin). Termenul de sindrom Cushing este rezervat celorlalte cauze posibile de hipercorticism.
Etiologia sindromului Cushing:
I.
ACTH dependente:
Adenom hipofizar secretant de ACTH
Tumori secretante de ACTH - secreia ectopic de ACTH, este rspunztoare de 1520% din totalul cazurilor de sindrom Cushing.
Hipersecreie de CRH de origine hipotalamic (boala Itenko - Cushing).
Secreie ectopic paraneoplazic de CRH, rar, n special n tumorile carcinoide.
II. ACTH independent:
Tumori benigne (adenoame) ale CSR, determin 10% din totalul cazurilor de sindrom
Cushing,
Carcinoame CSR - form rar,
Hiperplazia micronodular a CSR,
Hiperplazia macronodular a CSR,
Secreie ectopic de cortizol - n tumori ovariene sau testiculare, apare extrem de rar.
III. Pseudo-Cushing n etilismul cronic sau psihoze depresive majore.
Trebuie subliniat c n practica medical cea mai frecvent cauz de sindrom Cushing este
administrarea exogen de preparate sintetice de ACTH sau glucocorticoizi sintetici n scop
antiinflamator, de obicei pacientul neprezentnd afeciuni endocrine (sindrom Cushing iatrogen).
Manifestri clinice
Semnele i simptomele bolii Cushing sunt reprezentate de simptomatologia tumoral
hipofizar pe de-o parte (apare rar datorit dimensiunilor reduse ale tumorii) i de cele ale
excesului de cortizol i androgeni pe de alt parte. Acestea din urm cuprind:
creterea n greutate, uneori cu apariia obezitii centripete, cu distribuie caracteristic
facio-troncular (facies n lun plin), la nivel abdominal, interscapular (ceaf de
bizon);
tegumente subiri, fragilitate capilar, striuri roii-violacee (pe coapse, abdomen,
rdcina membrelor superioare), echimoze, ulceraii cutanate, acnee, hiperemie facial,
infecii cutanate fungice, vindecarea precar a plgilor cutanate;
edeme ale membrelor inferioare;
hipotrofia i astenia musculaturii proximale a membrelor;
hipertensiune;
scderea toleranei la glucoz sau diabet zaharat tip II;
osteopenie sau osteoporoz cu tasri vertebrale sau fracturi patologice, necroz
aseptic de cap femural;
hiperpigmentarea i hipokalemia apar rar (la sub 10% din pacieni) sau deloc n boala
Cushing fiind caracteristic secreiei ectopice de ACTH;
psihoze maniaco-depresive;
amenoree secundar, hirsutism, tulburri de dinamic sexual;
leucocitoz, limfopenie, eozinopenie, scderea imunitii i infecii frecvente;
oprirea creterii la copii.
Diagnosticul diferenial
n primul rnd se face cu hipercorticismul reactiv din obezitate, sarcin sau la sportivii de
performan. Sindromul Cushing trebuie difereniat i de rezistena primar la glucorticoizi.
Mecanism
Defect
genic
Tip mutaii
Fenotip
IA
AR
GH-1
Deleii,
microdeleii,
substituii,
mutaii nonsens
IB
AR
GH-1/
GHRH-R
II
AD
GH-1
Substituii,
defecte de
matisare
Defecte de
matisare,
mutaii cu sens
greit
III
HR
-T-4DS,
- Nu rspunde la tratament,
apar anticorpi (atc) anti GH,
- Dismorfism: bose frontale,
hipoplazie mediofacial,
ntrzierea dentiiei II
-GH detectabil la teste de
stimulare,
- Nu dezvolt atc anti GH
- Cel puin un printe
afectat
- Rspuns adecvat la GH
- Poate aprea deficit de
TSH i ACTH
- Se poate asocia cu
agamaglobulinemia
11. Sindromul empty sella aprut ca urmare a unui defect al diafragmei selare care permite
hernierea unui diverticul cu LCR n aua turceasc nu determin dect n rare cazuri IH.
Manifestri clinice
Insuficiena hipofizar la adult:
Pacientul este de cele mai multe ori cu un uor exces ponderal, cu tegumente subiri, fine,
netede i multiple riduri la nivelul feei. Prul pubian, axilar este absent sau redus i n timp poate
aprea hipotrofia organelor genitale externe.
IH se poate manifesta acut sau cronic, insidios; poate fi sever sau moderat i poate afecta
secreia unuia sau mai multor tropi hipofizari.
Deficitul de ACTH se prezint clinic ca urmare a insuficienei cortizonice subsecvente
(insuficiena corticosuprarenalian central). Deficitul sever, acut instalat poate determina
colaps vascular i deces.
Deficitul de gonadotropi se nsoete de insuficien gonadic, infertilitate.
Deficitul de GH la adult determin astenie, scderea masei musculare i creterea esutului
adipos n special la nivel visceral.
Deficitul de TSH se nsoete de semnele clinice ale deficitului de tiroxin.
Deficitul de PRL nu determin semne clinice n afar de absena lactaiei n perioada
postpartum.
Insuficiena hipofizar la copil:
Deficitul de ACTH i TSH se manifest ca i la adult.
Deficitul de GH izolat la copil se manifest prin hipotrofie staturo-ponderal armonioas
(descris dup vrsta de 2 ani, la natere de obicei greutatea este normal), cu peste 3
DS i poart denumirea de nanism hipofizar. Talia final n lipsa tratamentului atinge 130140 cm, viteza de cretere fiind redus sub 4-5 cm/an. Semne clinice:
o tegumente uscate, palide, subiri,
o esut subcutanat bine reprezentat, exces ponderal,
o musculatura slab dezvoltat, hipotonie muscular,
o acromicrie, schelet gracil,
o facies imatur, cu riduri (infanto-senescent), tulburri ortodontice,
o vocea este de tonalitate nalt, infantil, piigiat,
o la biei poate aprea microfalus (lungimea penisului sub 2 cm la natere), mai ales
dac se asociaz i deficite ale gonadotropilor; ntrzierea instalrii pubertii se
descrie la ambele sexe;
o inteligena nu este afectat, comportamentul este ns imatur, cu complexe de
inferioritate.
Explorri de laborator i paraclinice
Pot evidenia anemie (datorit deficitului combinat de androgeni, GH i hormoni tiroidieni),
hipoglicemie, hiponatriemie dar fr hiperkalemie, creterea LDL colesterolului i scderea
densitii mineral osoase. Diagnosticul diferenial al hipoglicemiei la nou nscut trebuie cuprind i
IH congenital!
n caz de suspiciune clinic sau imagistic, fiecare hormon hipofizar n parte trebuie investigat
deoarece simptomatologia poate lipsi n multe cazuri.
1. Deficitul de ACTH este sigur dac la ora 8 dimineaa cortizolul seric este 3 g/dl (83 nmol/L)
(valori normale 5-25 g/dl [138-690 nmol/L]) la dou determinri repetate, iar dozarea
concomitent a ACTH arat valori normale sau chiar sczute (valori normale ntre 8 i 52
pg/ml). Un cortizol seric la ora 8 18 g/dl (497 nmol/L) indic o secreie bazal suficient de
ACTH. Valori intermediare ale cortizolului seric (ntre 3-18 g/dl) necesit investigarea rezervei
de ACTH prin:
total sau parial de GH) vrsta osoas e ntotdeauna mai mic dect cea cronologic corespunde
vrstei staturale Dac exist concomitent i hipotiroidie, vrsta osoas e mai mic dect vrsta taliei
Diagnosticul diferenial
IH trebuie difereniat de insuficienele endocrine primare (tiroidian, CSR sau gonadic) dar i
de sindromul hipofizei izolate (n care se descrie DI central i creterea PRL) dar i de tulburrile de
comportament alimentar care apar n anorexia nervosa.
Insuficiena hipofizar la copil nanismul hipofizar necesit o abordare interdisciplinar pentru
investigarea corect a staturii micii. Hipotrofia staturo-ponderal poate fi determinat de :
Boli endocrine:
o Deficit de GH funcional nanismul psihosocial;
o Deficitul primar sever de IGF-1 categorie n care sunt incluse:
diferite mutaii sau disfuncionaliti ale receptorului GH, forma extrem poart
denumirea de nanismul Laron (rezistena la aciunea GH)
deleii ale genei IGF-1 sau defecte ale transportului i metabolizrii IGF-1
rezistena la IGF-1 ca urmare a unor mutaii ale receptorului su (IGF1R).
o Hipotiroidism;
o Exces de glucocorticoizi endogen sau exogen;
o Diabet zaharat cu control metabolic nesatisfctor (Sindromul Mauriac);
o Diabet insipid (netratat);
o Rahitism hipofosfatemic vitamino-D rezistent;
o Hiperplazie suprarenal congenital virilizant netratate;
o Pubertate precoce.
Malnutriie: anorexia nervoas, deficit de Fe, Zn, anorexia dup chimioterapie, administrare de
amfetaminele.
Displazii scheletale: osteogenez imperfect, osteo-condrodisplaziile, discondroosteozele.
Boli cronice i tezaurismoze: mucopolizaharidoze, mucolipidoze, boli cardiace, pulmonare,
gastrointestinale, hepatice, hematologice, imunologice, artrita reumatoid juvenil, inflamaii
cronice.
Sindroame genetice cu statur mic: sindromul Turner, Noonan, Silver Russel, Prader Willi,
Bardet Biedl, Down etc.
Talie mic constituional, familial.
Statur mic idiopatic i ntrzierea constituional (pubertate ntrziat).
SGA (copiii mici, nscui cu talie i/sau greutate reduse pentru vrsta gestaional),
nerecuperare pn la 4 ani.
Evoluie, complicaii i prognostic
Depinde de severitatea IH dar i de rapiditatea cu care se instaleaz. Forma acut poate
merge pn la coma hipofizar, dominat de simptomatologia insuficienei CSR. Se manifest prin
hipotensiune marcat cu colaps la care pot fi prezente i semnele unei insuficiene cronice
(tegumente uscate, depigmentate, hipotermie, absena pilozitii pubiene i axilare, hipotrofia
organelor genitale externe etc).
n formele cronice, evoluia este lent, insidioas, primele linii hormonale afectate n cadrul
unui proces la nivel hipofizar sunt GH urmat apoi de gonadotropi, TSH i ACTH, considerat cel mai
rezistent. n aceste forme ca urmare a aciunii unor factori precipitani (infecii, intervenii chirurgicale,
traumatisme, apoplexie hipofizar, infarctizarea unei tumori) se poate instala coma hipofizar.
Complicaiile sunt legate i de etiologia IH dar i de afectarea densitii mineral osoase
(datorat deficitului de gonadotropi i GH).
Tratament
Formele acute n care riscul de deces este mare, necesit introducerea rapid a preparatelor
cortizonice cu administrare intravenoas n bolus i apoi la 4-6 ore 100 mg Hidrocortizon
hemisuccinat, concomitent cu perfuzia intravenoas de dextroz 50% sau glucoz 5%, n funcie de
glicemie. Ulterior se asociaz L-Thyroxin 100 g/zi pe sond nasogastric sau IV.
Formele cronice se trateaz cu:
Hidrocortizon (1020 mg dimineaa; 510 mg seara) sau Cortizon acetat (25 mg dimineaa;
12.5 mg seara) sau Prednison (5 mg dimineaa; 2.5 mg seara) administrate peroral;
L-Thyroxina 0.0750.15 mg/zi peroral;
La femei cu deficit de gonadotropi:
o Ethinil estradiol 0.02-0.05 mg/zi pentru 21 de zile, PO,
o Estrogeni conjugai 0.625 mg/zi pentru 21 de zile, PO,
o Estradiol cu absorbie transdermal - patch de 4-8 mg de dou ori/sptmn,
o La cele cu uter intact se administreaz i un preparat progestativ: Progesteron (510
mg de dou ori/zi, PO) n ultimele 7-10 zile de administrare a estrogenilor,
o Dac pacienta dorete o sarcin se folosesc gonadotropine menopauzale sau FSH
recombinant n doze ajustate de 75 -150 UI timp 10-15 zile (IM sau SC) i hCG (human
chorionic gonadotropins) 10 000 UI ( o doz IM, pentru inducerea ovulaiei) sau
administrare pulsatil a GnRH.
La brbai:
o Testosteron enanthate 200 mg IM la 2-3 sptmni,
o Testosteron gel 3-6 g/zi cu administrare transdermal,
o Pentru fertilitate: hCG 2000 UI de 3X/sptmn (IM) singur sau asociat cu FSH
recombinant (sau gonadotropine menopauzale) 75 UI de 3X/sptmn (SC sau IM)
sau GnRH administrat pulsatil dozele se ajusteaz n funcie de rspuns.
Deficitul de GH se trateaz cu preparate de GH recombinat - Somatropin (rhGH) administrate
SC n doze de 0,025-0,035 mg/kg/zi la copii i 0.2-1.0 mg/zi la adult. Tratamentul la copii
este de lung durat, pn la atingerea taliei int sau reducerea vitezei de cretere. Efectele
adverse posibile: scderea toleranei la glucoz sau DZ, epifizioliza femural, reacii locale,
hipertensiune intracranian benign. Poate aprea creterea TSH sau chiar hipotiroidie.
Contraindicaii: tumori maligne active. Riscul de apariie a leucemiilor sau altor tipuri de tumori
maligne sub tratament nu s-a dovedit a fi mai mare dect n populaia general.
NB!! Att n formele acute ct i n cele cronice de deficite plurihormonale hipofizare (deficite de
TSH, GH, ACTH, gonadotropi), substituia iniial trebuie efectuat cu preparate cortizonice deoarece
prin corectarea hipotiroidiei se poate decompensa o insuficien CSR chiar i parial !! Substituia cu
glucocorticoizi poate demasca un DI prin creterea TA i a fluxului renal.
Sindromul empty sella (sindromul de a turc goal sau vid)
Poate fi primar prin defectul diafragmei selare ce permite hernierea unui arahnoidocel n
interiorul eii turceti, antrennd uneori remodelarea ei n special prin lrgirea sa, concomitent cu
turtirea sau hernierea hipofizei. Forma secundar apare postoperator, postiradiere, n urma unui
infarct hipofizar sau a unei hemoragii tumorale.
Clinic poate fi asimptomatic sau s se asocieze cu semnele i simptomele IH, hiperPRL,
cefalee, tulburri de vedere sau rinoree cu LCR. Este mai frecvent la femei obeze, de vrst medie,
cu HTA i hipertensiune intracranian benign. Diagnosticul de certitudine este oferit doar de
explorrile imagistice (CT sau RMN hipofizar) care pot exclude un proces tumoral.
Nu necesit n cele mai multe cazuri dect tratament simptomatic. Poate fi necesar terapia de
substituie n caz de IH sau cu agoniti dopaminergici n hiperPRL. Intervenia chirurgical de
ndeprtare a arahnoidocelului se impune doar n cazul asocierii tulburrilor de vedere (hemianopsie
bitemporal) prin compresiunea sau aspirarea chiasmei.