STRUCTURA ACIZILOR NUCLEICI

ADN-ul reprezint materialul genetic din care sunt alctuite genele i este localizat exclusiv
n cromozom; fiecare cromozom conine cte o molecul de ADN.
Acizi nucleici sunt substante macromoleculare formate prin inlantuirea unor molecule de
nucleotide. De aceea ei se pot numi si polinucleotide. Rezult din polimerizarea unor
monomeri denumii dezoxiribonucleotizi.
Acidul nucleic prezinta ca unitate de baza NUCLEOTID alcatuita din:baza azotata, zaharul
si radicalul fosforic.
Combinaia dintre o baz i o pentoz se numete dezoxiribonucleosid, iar combinaia celor
trei componente dezoxiribonucleotid.
Bazele azotate sunt substante organice in care atomii de carbon si de azot sunt grupati in
cicluri. Ele sunt de doua feluri.
-bazele purinice au doua cicluri condensate, insumand 5 atomi de C si 4 de N. Ele sunt:
adenina(A) si guanina(G), prezente si in ADN si in ARN
-bazele primidinice au un singur ciclu cu 4 atomi de C si 2 de N. Ele sunt citozina(C),
prezenta si in ADN si in ARN, timina(T) numai in ADN si uracilul(U) numai in ARN.
Zaharul este un monozaharid cu 5 atomi de C(o pentoza). El da numele celor doua tipuri de
acizi nucleici: riboza(R) in ARN si dezoxiriboza(D) in ADN.
Radicalul fosfat(P) formeaza legaturi esterice cu pentozele. Legatura se face intre al
cincelea atom de carbon al unei pentoze si al trilea atom de carbon al pentozei urmatoare
legand nucleotidele intre ele si formand catene(lanturi)
Acizii nucleici pot fi impartiti in 2 mari clase, intre care exista diferente structurale si
functionale: acizii ribonucleici (ARN sau RNA) si acidul dezoxiribonucleic (ADN sau DNA).
Ambele macromolecule prezinta din punct de vedere chimic o structura polinucleotidica,
construita cu ajutorul legaturilor fosfodiesterice si avand in componenta pentoze .
Cele dou tipuri de acizi nucleici sunt prezente n toate organismele vii, avnd rol important
n desfurarea proceselor vitale normale i patologice; acizii dezoxiribonucleici sunt
substanele de baz n aparatul genetic, care asigur ereditatea i variabilitatea, pe cnd
acizii ribonucleici au mai mult rol funcional legat de sinteza proteinelor.
Exista diferente nete la nivelul structurii acizilor nucleici:
-pentoza din ARN este reprezentata de riboza iar in ADN de deoxiriboza, o riboza in care
gruparea hidroxil de la carbonul 2 lipseste fiind, inlocuita cu hidrogen.
-ARN are o structura predominant monocatenara iar ADN are o structura bicatenara.
-timina din ADN este inlocuita cu uracilul in molecula de ARN.
Se poate vorbi de mai multe posibilitati de abordare structurala a ADN-ului:
*Structura primara, care ne arata insiruirea bazelor azotate pe scheletul format din
pentoze unite prin punti fosfodiesterice.
*Structura secundara, care ne arata forma de dubla elice stabilizata de puntile de hidrogen
dintre bazele azotate complementare.
*Structura tertiara, ce explica superhelicarea si compactarea moleculei cu ajutorul
proteinelor, fenomen necesar potrivirii cu dimensiunile reduse ale nucleului.
Structura primara ADN:Legtura dintre pentoz i una din bazele azotate este Nglucidic. La dezoxiribonucleosidele purinice legtura N-glucidic se formeaz ntre poziia
N9 a heterociclului dublu purinic i poziia C1 a pentozei, iar la nucleosidele pirimidinice
legtura se realizeaz ntre poziia N3 a nucleului pirimidinic i poziia C1 a
pentozei.Adiionarea radicalului fosforic se realizeaz, obinuit, prin intermediul poziiei 5

a nucleosidului. Att conectarea bazelor cu pentoza, ct i a nucleosidului cu acidul fosforic

se realizeaz prin pierderea unei molecule de H2O. Fiecare radical fosforic al unui nucleotid
poate, prin gruprile acid libere, s se lege fie cu un radical fosforic, fie cu un alt nucleotid
prin poziia 3 a dezoxinucleosidului.Se formeaz astfel un lan polidezoxiribonucleotidic cu o
lungime variabil. Aceasta este stuctura primar a ADN sau monocatenar.
Structura secundara AND:Structura spaial de ADN, structura secundar acceptat
astzi este cea stabilit de Watson-Crick .
Analizele chimice ale ADN au evidentiat ca suma bazelor purinice (A+G) este intotdeauna
egala cu suma bazelor pirimidinice (T+C), iar raportul A/T si G/C este unitar indiferent de
specie; in schimb, raportul A+T/G+C este diferit de 1 si caracteristic fiecarei specii (la om e
de 1,7).
Watson si Crick au propus un model al moleculei de ADN alcatuit din doua catene
polinucleotidice, legate intre ele prin baze azotate, in mod complementar si infasurate
plectonemic (una in jurul alteia) pentru a forma o dubla spirala elicoidala (o elice dubla)
orientata spre dreapta.Bazele azotate se leaga complementar : o baza purinica se uneste cu
o baza pirimidinica, sau mai exact, A-T si G-C (formand un cuplu sau o pereche de baze
pb).Apar legaturi de hidrogen intre bazele de pe o catena si bazele de pe cealalta catena
conform unui principiu al complementaritatii. Acest principiu postuleaza ca intotdauna
adenina se leaga de timina prin 2 legaturi de hidrogen si guanina se leaga de citozina prin 3
legaturi de hidrogen.Legaturile 5-3 vor conferi un sens pentru fiecare dintre cele 2 catene
care se infasoara una in jurul celeilalte deci se poate vorbi de o catena cu sens 5-3 si de o
catena cu sens invers, 3-5 numita si catena antisens (catene antiparalele).Cele 2 catene pot
fi despartite in anumite conditii (de exemplu temperatura si pH) prin desfacerea legaturilor
de hidrogen. Acest fenomen se numeste denaturare si este reversibil, prin revenirea la
conditiile initiale, procesul numindu-se renaturare.
S-a observat ca zonele cu o cantitate mai mare de guanina si citozina sunt mai greu de
denaturat din cauza legaturii de hidrogen in plus dintre acestea.
Exista mai multe posibilitati de structurare a dublului helix (A,B,Z), cea mai raspandita fiind
forma B.
*AND-ul A caracterizat printr-un helix larg, prezinta bazele azotate orientate puternic spre
interior.
*ADN-ul Z este de tip levogir si prezinta scheletul glucido-fosforic in zig-zag.
*Cea mai raspandita este forma B. Aceasta forma se prezinta ca o elice formata din doua
lanturi antiparalele, stabilizata prin legaturile de hidrogen din interior.Diametrul este de 20
A, pasul elicei (distanta pentru o rotatie completa de 360) este de 34 A si cuprinde o spira
cu 10 perechi de nucleotide. Deci distanta dintre 2 nucleotide de pe acelasi lant este de 3,4
A.In configuratia ei spatiala, molecula de ADN prezinta doua santuri laterale (incizuri) : unul
mai mic si altul mai mare, cu rol in recunoasterea stereochimica si fixarea histonelor pe ADN
la nivelul santului mic sau a moleculelor proteice reglatoare la nivelul santului mare.In conditii
fiziologice, molecula de ADN are o mare stabilitate metabolica, datorita legaturilor fizicochimice dintre elementele unei catene, precum si dintre cele doua catene.Totusi, sub
actiunea unor enzime, cele doua catene ale ADN se pot desface partial, pe segmente
limitate, si functioneaza ca matrita pentru sinteza unor molecule noi, complementare
Structura tertiara AND:Structura tertiara a AND este reprezentata de configuratia
tridimensionala caracteristica moleculelor circulare de AND, in cazul carora desfasurarea
spatiala a dublului helix este ingradita de fortele de contorsiune.

Structura tertiara nu este proprie AND dublu catenar liniar, intrucat capetele acestuia se
pot desfasura liber in spatiu.In realizarea structurilor tertiare ale AND un rol fundamental
il au enzimele numite topoizomeraze, care au capacitatea de a cliva si apoi reface o catena
( topoizomeraza I) sau ambele catene simultan ( topoizomeraza II).
Topoizomerazele prin capacitatea lor de a da nastere unor forme topologice diferite ale
ADN, joaca un rol important in desfasurarea proceselor de replicare, transcriptie si
recombinare genetica.AND-ul celuleor eucariote se asociaza cu proteine histonice formand
nucleoproteina (heteroproteina). Proteinele au o dispozitie discontinua la exteriorul helixului
complementar. In urma acestei asocieri diametrul moleculei se mareste la aproximativ 20
nanomicroni.
Analiza nucleoproteinelor prin metode fizico-chimice a aratat ca :
- AND-ul constituit din doua catene complementare dispuse helicoidal, este molecula
neramificata,putin rigida, prezentandu-se ca un polimer flexibil si fragil
- molecula de nucleohistona are o lungime de aproximativ 4000 nanomicroni; daca este
separata histona AND-ul rezidual poate ajunge la 7000, ceea ce confirma rolul histonelor in
arhitectura spatiala a moleculei de AND
- la om celula somatica cu cei 46 cromozomi contine aproximativ 7X10 la -9 mg AND=5,6X10
la 9 perechi de nucleotide. Dispozitia rectilinie a acestor nucleotide ar da un fir de AND cu
lungimea de cca 2m.
TIPURI DE ADN
S-a demonstrat ca AND-ul este alcatuit din:
Zone inalt repetitive (10%), construite din 6-10 perechi de baze ce se repeta de sute
de mii de ori. In general sunt noninformative, cu exceptia celor care codifica pentru
ARNr.
Zone moderat repetitive (5%), in care secventele se repeta de 100 de ori, de 1000
ori sau de zece mii de ori si care codifica pentru histone.
Zone unice ,non-repetitive, care codifica pentru lanturi polipeptidice (portiuni
corespunzatoare genelor, detinatoare de informatii).
Cea mai mare parte a genomului uman este constituita din secvente repetitive, care
sunt de doua tipuri:
-Secvente repetate in tandem numite AND sateliti, care se gasesc in cromozomi in
regiunea centromerica (in aceste regiuni centromerice, unde este AND satelit, nu exista
nicio gena).
-Secvente repetitive dispersate in genom caracterizate printr-o mare mobilitate.
ACIDUL RIBONUCLEIC (ARN):Complex macromolecular, structural i funcional,
similar n anumite privine, ADN-ului. ARN-ul rezult din polimerizarea unor ribonucleotizi,
care determin formarea unor lanuri lungi, monocatenare (structur primar).Pe anumite
poriuni scurte monocatena de ARN se poate rsuci n jurul ei, determinnd apariia unei
structuri duble ntre secvenele complementare de baze (structur secundar).
Exista 3 tipuri importante de ARN:
ARN mesager (ARNm).
ARN de transfer (ARNt).
ARN ribozomal (ARNr).
*ARN mesager (ARN informational):

- poarta informatia genetica ce va specifica sinteza unui lant polipeptidic

- are rolul de a copia informatia genetica dintr-un fragment de ADN si de a o aduce, ca pe
un mesaj, la locul sintezei proteice
- transcris de ARN polimeraza sub forma de ARN mesager precursor
*ARN de transfer
- este specializat pentru aducerea aminoacizilor la locul sintezei proteice iar
molecula
este formata din 70-90 de nucleotide
- are portiuni bicatenare care ii dau forma unei frunze de trifoi. Are doi poli functionali: a)
unul la care se ataseaza un anumit aminoacid; b) altul care contine o secventa de 3 nucleotide
care recunoaste o anumita secventa a ARNm unde se ataseaza pe baza complementaritatii.
*ARN ribozomal
- e localizat la nivelul ribozomilor cu rol important in sinteza proteinelor
- se asambleaza cu proteinele ribozomale
Dogma centrala a geneticii postuleaza urmatoarea transformare: ADN ARN proteine
sau O GENA UN ARN MESAGER O PROTEINA.
Funciile acizilor nucleici
Exista 3 procese esentiale in manipularea informatiei genetice pentru orice celula vie:
Acid nucleic [replicare] acid nucleic
ADN sau ARN (corespunztor originalului)
ADN [transcriere] corespondent ARN al unei secvene ADN
ARNm (transcrierea propriu-zis)
ARNm [traducere] caten polipeptidic
particip i ARNr i ARNt
Replicarea ADN - reprezinta procesul prin care cantitatea de ADN dintr-o celula se
dubleaza. Acest proces este semiconservativ in care se regaseste o structura a ADN-ului
construita dintr-o catena mama si o catena noua, complementara.
Replicatia se desfasoara in mai multe etape :
1) Ruperea puntilor de H dintre bazele azotate si separarea catenelor moleculei de ADN in 2
monocatene sub actiunea unei enzime numite HELICAZA.
2) Refacerea catenelor noi pe matrita (modulul) monocatenara de ADN prin atasarea
nucleotidelor libere din citoplasma pe baza complementarietatii.
Transcriptia - reprezinta procesul prin care o parte din informatia de pe ADN este
copiata pe ARN (o genaun ARN mesger). Deci transcriptia reprezinta sinteza ARNului mesager. Structura acestuia este dictata de matrita ADN-ului copiat (gena).
Translatia reprezinta procesul prin care informatia din ARN este folosita la sinteza
unei proteine. Acesta este modalitatea de transport a informatiei care se gaseste in
nucleu la ribozomii din citoplasma in vederea sintezei proteinelor.
CROMOZOMII:Cromozomii sunt elemente dinamice si constante ale celulei cu functii
genetice esentiale.Exceptand procariotele care au un singur cromozom circular, la eucariote
numarul cromozomilor este caracteristic fiecarei specii.
In cromozomii eucariotelor, AND-ul reprezinta 13-16 %, ARN-ul 12-13 % iar proteinele
histonice si non histonice 68-72 %.
In nucleu fiecare molecula de AND se asociaza cu proteine histonice, nonhistonice, formand
un complex nucleo-proteic denumit CROMATINA.
CROMATINA

Prezinta diferite grade de condensare si se prezinta sub doua tipuri morfofunctionale

distincte : eucromatina si heterocromatina ( clasificare facuta de E.Heitz in 1928).
*Eucromatina:este putin condensata si slab colorata
prezinta mult AND nerepetitiv bogat in perechi de baze G-C si proteine nonhistonice
reprezinta partea activa genetic a cromatinei
alcatuieste benzile R din cromozomi
*Heterocromatina:este puternic condensata si intens colorata,prezinta AND repetitiv bogat
in A-T si histone.Desi inactiva genetic indeplineste anumite functii celulare
precum:stabilizeaza centromerul si telomerele cromozomului,intervine in desfasurarea
meiozei ( in sinapsa cromozomilor omologi) si probabil in diferentierea celulara.Este de doua
feluri : constitutiva si facultativa ( clasificare facuta de S.Brown in 1975).
Heterocromatina constitutiva
Se gaseste constant sub forma condensate.Nu contine gene functionale si este formata din
AND inalt repetitiv ( AND satelit).Se gaseste in regiunea centromerului, pe bratul lung al
cromozomului Y, pe bratele scurte ale cromozomilor acrocentrici si in constrictiile
secundare.Alcatuieste benzile C din cromozomi
Heterocromatina facultativa
Variaza la celule diferite si chiar la organisme diferite : in unele celule, anumite parti sau
gene din cromozomi pot fi active, in alte celule, aceleasi structuri pot sa nu functioneze fiind
sub forma de heterocromatina
Aceasta heterocromatinizare poate fi limitata la un anumit segment din cromozom sau poate
cuprinde tot cromozomul ( exemplu tipic la sexul feminin cand unul din cei doi cromozomi X
este inactiv formand corpusculul sexual X).
*HISTONELE:Sunt proteine bazice cu o mare afinitate pt ADN prezente la toate
eucariotele.Genele care codifica histonele au o structura particulara ( fara introni) si se afla
localizate pe cromozomii 1,6,12.
La eucariote se deosebesc 5 tipuri de histone : H1,H2A, H2B, H3, H4. Cu exceptia lui H1,
celelalte tipuri (in special H3,H4) au o structura stabila, bine conservata in evolutie.
H1 - bogata in lizina
H2A - bogata in leucina
H2B - bogata in serina
H3 - bogata in arginina si cisteina
H4 - bogat in arginina
Au rol structural in compactarea ADN-ului in nucleu, intrand in alcatuirea nucleozomului,
particula fundamentala din structura fibrelor de cromatina.
Au rol functional fiind implicate in reglarea expresiei genelor ( transcriptie).
*NON HISTONELE:Sunt proteine acide si neutre, heterogene si putin abundente(exceptie
face grupul proteinelor HMG- high mobility group).Majoritatea au rol functional
intervenind specific in reglarea activitatii genelor ( ex. HMG participa se pare la reglarea
replicarii AND).Unele au rol structural formand matricea cromozomilor.
*NUCLEOZOMUL:Primul nivel de organizare supramoleculara a AND ( structura primara a
cromozomului) este filamentul cu nucleozomi cu diametrul de 11 nm.
Nucleozomul (super helixul cromatinian) este alcatuit dintr-o secventa de AND ( de 146 pb)
care se infasoara aproximativ doua rotatii complete ( 1 tur si ) in jurul unui miez histonic
format din 8 histone ( cate 2 molecule din H2A, H2B, H3, H4).

Nucleozomii sunt legati intre ei printr-un segment de AND liber ( 60 pb) formand un
filament asemanator unui sirag de margele. Aceasta structura (mentinuta strans de histona
H1 care leaga doi nucleozomi vecini) realizeaza o impachetare a AND-ului de circa 10 ori.
Dimensiunile nucleozomilor depind de organism, tesut sau de starea de activitate a
genomului celular ( exemplu : cand AND-ul se replica, nucleozomii se deschid pentru ca
informatia genetica sa devina accesibila).
*SOLENOIDUL:Este al doilea nivel de organizare ( structura secundara sau super-superhelixul) sau fibra de cromatina de 30 nm.Acesta rezulta prin spiralizarea filamentului cu
nucleozomi. Aceasta structura ( cu pasul de 6 nucleozomi) este stabilizata de histona H1 si
realizeaza o compactare de 5 ori.
In solenoid zonele spiralizate alterneaza cu zone nespiralizate unde se pot fixa o serie de
proteine specifice. Totodata prin aceasta noua spiralizare, diferite regiuni care pe AND-ul
liniar se aflau la distanta, sunt apropiate favorizand interactiunile genice.
*BUCLA CROMOZOMICA:Este al treilea nivel de organizare ( structura tertiara a
cromozomului) care rezulta prin plierea fibrei de cromatina de 30 nm in bucle laterale de
lungimi diferite ( 20-100 Kb), formandu-se fibra cu diametrul de 300 nm.Buclele au o
dispozitie helicoidala fiind dispuse in rozete hexametrice.Dispunerea bucleiforma a fibrei
polisolenoidice si conservarea buclelor in cromozomii metafazici sunt determinate de
prezenta proteinelor non histonice Sc1 si Sc2 ( scaffold).Se considera ca fiecare bucla ar
putea fi o unitate functionala, de transcriptie si replicare.
Structura cuaternara AND:Este al patrulea nivel de organizare a cromozomilor la
eucariote.Dupa dispozitia bucleiforma a fibrei nucleoproteice urmeaza un proces de
hipercondensare a AND-ului.Prin spiralizarea fibrei de 300 nm, care are loc in interfaza, ia
nastere fibra de 700 nm care corespunde diametrului unei cromatide.Fiecare cromatida
contine o singura molecula de ADN.Buclele anterior descrise se vor rasuci suplimentar in
metafaza. Intr-o rasucire de 360 apar aproximativ 30 de rozete hexametrice.Numarul de
rasuciri complete depinde de cantitatea de AND/cromozom ( ex. la cr 1 ar fi intre 29-33 de
asemenea rotatii).In procesele de rasucire participa in jur de 30 de proteine non histonice .
Astfel molecula de AND sufera o compactare de 10000 ori.
*GENA:Gena reprezinta un ansamblu liniar de secvente nucleotidice, necesar pentru a
produce un polipeptid sau o molecula de ARN functional. In cea mai succinta definitie, gena
este o unitate de transcriptie. Genele au o dispozitie lineara in cromozomi.
Gena are trei caracteristici de baz:
- unitate funcional (determin caracteristicile ereditare);
- unitate mutaional (structura chimic a genei se schimb prin mutaie, ceea ce duce la
apariia caracterului nou);
- unitate de recombinare (n cadrul procesului de crossing-over are loc un schimb de gene
corespunztoare ntre cromatidele nesurori ale cromozomilor omologi).
Fiecare cromozom are mii de gene, fiecare dintre acestea fiind alctuit dintr-o unitate
extrem de mic de informaie genetic, ce determin o caracteristic sau trstur.
Dup funcia lor, genele sunt divizate n: gene structurale, gene reglatoare i gene
operatoare.
Genele structurale codific diferite proteine cu rol structural sau enzimatic. Cele
operatoare declaneaz sau nu activitatea genelor structurale.
Genele reglatoare controleaz i dirijeaz activitatea genei operatoare i a genei
structurale.

Structura genei:Gena prezinta la un capat o secventa care nu codifica si nu e transcriptibila,

numita promotor. La celalalt capat se gaseste o secventa, de asemenea, nedecodificatoare si
netranscriptibila, numita terminator. Intre cele doua elemente ale genei se gaseste unitatea
functionala codificatoare si transcriptibila.

Promotorul, care se gaseste la capatul 3, are o structura complexa. Prezinta

secventa TATA, denumita cutia Hogness (flancata de regula, de secvente bogate in
GC) care determina primul nucleotid ce va fi transcris in ARN.

Unitatea functionala este transcrisa in ARN mesager precursor.

Terminatorul este o secventa specifica bogata in AT.

Regiunea centrala (cadrul de lectura) a genei:
incepe cu situsul de initiare (start) al transcriptiei notat S.I.T sau Inr (initiator
sequence). Dupa SIT urmeaza o regiune necodanta (transcrisa dar netranslata) de
cateva sute de nucleotide, numita 5UTR (untranslated region).
Dupa ultimul exon din zona centrala transcrisa a genei exista o secventa 3UTR
necodanta (transcrisa dar netranslata).
La 15-30 nucleotide de acest situs se produce clivarea (desprinderea) moleculei de
ARN sintetizate de pe catena matrita a AND. Acest punct se numeste situsul de
poliadenilare
Unitatea functionala are o structura discontinua, fiind alcatuita din segmente codificatoare,
exoni, si segmente necodificatoare denumite introni.
Exonii:sunt secvente transcrise in ARN mesager precursor si pastrate in ARNm
matur. Sunt regiuni functionale din structura genei, care, de obicei, codifica anumite
parti structurale si/sau functionale distincte ale proteinei, denumite
domenii.Numarul exonilor variaza de la o gena la alta (intre 2 si mai mult de 50),
precum si la diferite organisme. In unele gene unii exoni nu sunt translatati desi sunt
prezenti in ARNm matur : de ex. , exonul 1 in gena pt insulina.Gene diferite pot avea
unul sau mai multi exoni identici.
Intronii:sunt secvente necodante, transcrise initial in ARNm precursor (transcript
primar), dar decupate si indepartate ulterior din ARNm matur, ce va fi alcatuit prin
asamblarea exonilor, proces denumit splicing sau matisare.Unii introni sunt dotati cu
capacitatea de a-si efectua propria lor ablatie.Aproape toti intronii incep de obicei
cu dinucleotidele 5GT si sfarsesc cu AG3.Marimea intronilor variaza la diferite
gene, fiind cel mai adesea mult mai mari decat exonii pe care-i separa. Numarul
intronilor este egal sau cu unul mai mic decat al exonilor; de exemplu, gena pt
distrofina e alcatuita din 73 exoni si 73 introni iar gena pt factorul VIII de
coagulare e sangelui e alcatuita din 26 de exoni si 25 de introni.. Uneori ei pot lipsi in
unele gene ( ca genele pt histone, angiotensina, AND mitocondrial).La nivelul
intronilor se pot gasi secvente cu rol reglator in functia genei.
INTERACTIUNILE DINTRE GENE
Interactiunea intre genele alele se manifesta prin relatii de dominanta, recesivitate,
codominanta, letalitate sau semiletalitate :
- gena dominanta este gena care se manifesta in fenotip atat in forma homozigota cat si in
forma heterozigota (se noteaza cu litera mare); Penetranta reprezinta frecventa de
manifestare in fenotip a unei gene dominante. Daca trasatura ereditara se manifesta la
toate persoanele care au in genotip gena respectiva se spune ca are o penetranta completa

(100%). Daca trasatura nu se manifesta la toate persoanele care au in genotip gena

respectiva, penetranta este incompleta.
- gena recesiva este gena care se manifesta in fenotip doar in forma homozigota (se
noteaza cu litera mica);
- genele codominante sunt acele gene alele care se manifesta amandoua in fenotip, aspectele
fenotipice ale formelor hetereozigota si homozigota ale unei astfel de gene fiind diferite.
- genele letale sunt acele gene care n stare homozigot determin moartea individului
ducand la eliminarea produsului de conceptie inainte de nastere (avort spontan).
- gena semiletala este alela mutanta capabila sa determine moartea homozigotilor recesivi
mutanti cu o probabilitate de 50 % din cazuri (de regula, in primele perioade ontogentice).
Interactiunea intre genele nealele :
*Epistazia presupune ca o anumita pereche de gene (epistatice) influenteaza expresia
fenotipica a altei perechi de gene (hipostatice) situata la distanta de primele ajungand pana
la inhibarea totala a acestei expresii.
Anumite gene nealele situate pe acelasi cromozom se transmit la urmasi aproape
intotdeauna impreuna, intre ele neexistand un punct de incrucisare a cromozomilor (chiasma).
Fenomenul este numit linkage.
Insusiri legate de functia genelor
*Specificitatea unei gene este determinata de ordonarea particulara a nucleotidelor pe o
anumita secventa din structura primara a moleculei de AND.Specificitatea confera genei
capacitatea de a controla, strict, sinteza unui lant polipeptidic.
*Pleiotropia este fenomenul prin care o gen mutanta influenteaza activitatea altor gene si
este caracteristic sindroamelor.Ex.- sindromul Marfan caracterizat prin defecte ale
sintezei de colagen care duc la dislocare de cristalin, anevrism aortic si laxitate ligamentara.
In plus, persoanele afectate manifesta scolioza, arahnodactilie (alungirea si subtierea
patologica a degetelor ), rar polidactilie.Aceste defecte suplimentare nu pot fi explicate
decat prin efectul pe care-l exercita gena dominanata mutanta asupra altor gene.Sindromul
Rubinstein-Taybi prezinta malformatii de tipul: aspect de paleta a falangei terminale la
police si haluce, microcefalie, nas acvilin, fontanela mult largita, anomalii oculare (cataracta,
strabism, atrofie optica etc), retard mental etc.
*Expresivitatea reprezinta gradul diferit de manifestare fenotipica a unei gene mutante la
membrii unei familii.Ex. Sindromul Gordon, caracterizat prin camptodactilie (flectarea
anormala a degetelor) si picior stramb congenital, care prezinta o variabilitate de expresie a
malformatiilor: camptodactilia e bilaterala (toate degetele contractate) sau unilaterala
(unele degete mobile).
*Poligenia exprimarea unui caracter este rezultatul interaciunii dintre mai multe gene; la
om se ntlnete mai ales n cazul nlimii, greutii, inteligenei, culorii pielii si
ochilor.Exista boli sau malformatii congenitale determinate poligenic. Ex, spina bifida,
luxatia congenitala de sold,diabetul zaharat, ulcerul duodenal etc.
Spina bifida este un defect congenital care implica dezvoltarea incompleta a tubului
neural sau a oaselor care il acopera.
Meningocelul implica afectarea meningelor, membranele care acopera si protejeaza
creierul si maduva spinarii. Daca meningele ies prin spatiul dintre vertebre (oasele
mici, in forma de inel, care formeaza coloana vertebrala), sacul lor se numeste
meningocel.

Mielomeningocelul este forma cea mai severa de spina bifida. Apare cand meningele
iese prin spatiul din spate, iar maduva spinarii iese si ea. Cei mai multi copii care s-au
nascut cu acest tip de spina bifida au si hidrocefalie, o acumulare de fluid in creier si
in jurul creierului.
TIPURI DE GENE
Familii de gene:In unele cazuri genele individuale sunt localizate impreuna, formand un
cluster genic. O familie multigenica este un cluster de gene inrudite, gene care prezinta
secventa identica sau similara de nucleotide si deci care contin informatie identica sau
inrudita.
Exista doua tipuri de familii multigenice:
1. Familii multigenice simple, in care toate genele sunt identice. Exemple sunt familia de gene
pentru hormonul de crestere, ale carui 5 gene sunt localizate pe cromozomul 17 si familia de
gene pentru ARN ribozomal 5S, care cuprinde 2000 de gene repetate in tandem pe bratul
lung al cromozomului 1.
2. Familii multigenice complexe, formate din gene similare, dar nu identice separate prin
segmente spatiatoare (spacers).Exemplul cel mai bun este reprezentat de genele pentru
globine la toate vertebratele, inclusiv la om.
Genele pentru globinele umane sunt organizate intr-o familie multigenica
pentru globina pe cromozomul 16 si o familie multigenica pentru globina pe cromozomul 11.
Gene house-keeping (domestice comune,ubicuitare):Reprezinta 1/5 din numarul total de
gene la om, si peste 90% din genele exprimate in oricare alt tip celular. Se afla in
majoritatea lor in regiunile de AND relativ bogat in GC, deci in benzile cromozomiale
alcatuite din eucromatina ( benzile R). Promotorul este alcatuit din una sau mai multe
secvente de tip GC box. Transcriptia lor este continua, permanenta dar la un nivel scazut.
PseudogeneIn familiile multigenice exista si pseudogene, gene inrudite ca structura cu
genele functionale.Sunt gene silentioase noninformationale si se noteaza cu simbolul grecesc
(psi).Pseudogenele include numeroase mutatii punctiforme, deletii etc, care determina ca
ele sa devina nonfunctionale.
Gene antisens:De regula numai una dintre catenele AND este transcrisa si translatata,
catena denumita sens; in timp ce catena pereche denumita antisens, pastreaza
integritatea secventelor codificatoare. Deci genele se gasesc de fapt, numai pe catena sens
AND. S-a demonstrat totusi, ca doua gene pot ocupa acelasi segment AND fiind plasate fata
in fata pe cele doua catene de sensuri opuse. Aceste gene au primit denumirea de gene
antisens.
Gene suprapuse:Sunt acele gene in care o gena e parte a altei gene si sunt caracteristice
virusurilor.
CODUL GENETIC:Este mecanismul de functionare a organismelor. El constituie legatura
dintre nucletidele molecuei de AND nuclear si modul cum se succed aminoacizii in ribozomi
pentru sinteza proteinelor specifice. Este denumit si alfabetul vietii.
Unitatea de
structura si functie a codului genetic este codonul, care e o tripleta de baze. Codul genetic
e alcatuit din 64 de codoni care reprezinta 64 de combinatii ale celor 4 baze azotate ale
ARN mesager.
Caracteristicile codului genetic:
Codul genetic este universal i are origine foarte veche. Aceeai codoni determin
poziia aceluiai aminoacid la organisme diferite, cu vechime filogenetic diferit.
aceiasi 20 de aminoacizi sunt codificati de aceleasi triplete in toata lumea vie.

 Codul genetic nu prezinta ambiguitate. Fiecare codon specifica un aminoacid.

Codul genetic este colinear. Exista corespondena dintre secvena nucleotidelor din
molecula de ADN sau ARN-m i secvena aminoacizilor din molecula proteic.
Codul genetic este nesuprapus i fr virgul, adic ntre doi codoni alturai nu
exist nucleotizi comuni (cod nesuprapus), sau nucleotizi fr sens (cod fr virgul).
Codul genetic este redundant, adic un aminoacid poate fi codificat de doi sau mai
muli codoni. Daca nu ar eista redundanta, atunci 44 de codoni din 64 posibili, nu ar
codifica niciun aminoacid, deci ar fi codoni nonsens. Astfel, aminoacidul fenilalanina
este codificat de secvena UUU sau UUC (cod genetic ARN-m).
Codul genetic contine codoni de start si de stop translational. Codonii start sunt
AUG si GUG. Exist trei codoni stop (UAA, UGA, UAG), care determin sfritul
mesajului genetic.
n prezentarea caracteristicilor codului genetic, se obinuiete s fie utilizai codonii
din molecula de ARN-m.
Din 64 de codoni 61 codifica cei 20 de aminoacizi iar 3 codoni au semnificatia de stop
UAA,UAG,UGA
MUTATIILE
Mutatiile sunt schimbari bruste care au loc in materialul genetic al unui individ si
care se transmit ereditar.
Mutatiile pot aparea spontan cu o anumita frecventa in mod natural la orice fiinta vie
sau pot fi rezultatul inducerii experimentale cu ajutorul diferitilor agenti mutageni.
Gena mutanta apare de fapt printr-o schimbare a genei normale, a tipului salbatic. In
acest fel, un organism poate prezenta fie ambele gene normale, fiind un homozigot
dominant, fie o gena normala si una modificata, fiind un heterozigot, fie ambele gene
mutante, fiind un homozigot recesiv.
Dupa cantitatea de material genetic implicata exista 3 tipuri de mutatii :
-GENICE modificari in structura anumitor gene sau segmente de gene, ce detin anumite
functii metabolice, care duc la maladii metabolice (guta, diabet, hipercolesterol)
-CROMOZOMIALE rearanjarea unor segmente dintr-un cromozom (Crix-du-chat)
-GENOMICE modificarea numarului de cromozomi dintr-o celula (trisomia, sindromul Down)
Mutatia genica:este o modificare a numarului si pozitiei bazelor azotate din structura genei.
Mutatia poate sa apara in promotor sau introni modificand rata de transcriptie sau procesul
de matisare; sau in exoni sintetizandu-se un lant polipeptidic anormal.
Mutatiile genice sunt cauzate de:
- erori de replicare a AND ( replicaza poate insera o baza incorecta in catena nou
sintetizata)
- modificari spontane ale bazelor azotate
- agenti mutageni chimici (analogii bazelor, 5-brom-uracilul, induc tranzitii)
- fizici (razele UV induc dimeri pirimidinici)
- biologici
Clasificarea mutatiilor:
Dupa modul de aparitie sunt spontane
- artificiale ( induse)
Dupa tipul celulelor in care apar sunt somatice
- germinale (cele mai multe mutatii germinale,
produse in regiunile necodante ale AND, nu au un efect fenotipic, fiind mutatii neutre).

10

Dupa locusul pe care-l ocupa pe cromozom sunt autozomale

- gonozomale
Dupa modul de manifestare in fenotip sunt dominante
- recesive
Dupa sensul de manifestare sunt de progresie
- de reversie
Tipuri de mutatii genice
Substitutia consta in inlocuirea unei baze azotate cu o alta baza azotata.
Daca o baza purinica este substituita cu o alta baza purinica sau o baza pirimidinica e
inlocuita de alta baza pirimidinica, substitutia se numeste tranzitie (AT-GC,TA-CG,GCAT,CG-TA).
Daca o baza purinica este substituita de una pirimidinica si invers, substirutia se numeste
transversie (AT-TA,AT-CG, GC- CG,GC-TA).
Substitutia unei baze azotate din structura genei conduce la substitutia unui aminoacid din
lantul polipeptidic.Efectele substitutiei unui nucleotid depind de localizarea intragenica a
mutatiei (secvente codante, reglatoare sau noncodante).
La nivelul regiunilor codante modificarea poate fi silentioasa (fara modificarea
aminoacidului; de ex. GCA sau GCG care codifica ambii pt arginina)- substitutia unui nucleotid
dintr-un codon duce la aparitia unui codon sinonim si mutatia se numeste sinonima.Daca
substitutia duce la aparitia unui alt codon sens (care codifica pt alt a.a) apare modificarea
proteinei si acestea se numesc mutatii cu sens gresit (missens mutations); de ex, CTC
codifica pt glutamat, daca se transforma in CAC, aceasta codifica pt valina si se modifica
lantul de globina ducand la aparitia siclemiei.Daca substitutia duce la aparitia unui codon
STOP prematur se va forma o proteina truncheata/incompleta si acest tip de mutatie se
numeste mutatie nonsens.
La nivelul regiunilor necodante : intronii pot fi si ei sediul unor mutatii; se poate produce
alterarea situsurilor de decupare al intronilor (splice site mutations)- respectiv situsul donor
5GT sau acceptor AG3.
La nivelul secventelor reglatorii mutatiile modifica rata transcriptiei sau stabilitatea
moleculei de ARNm formate.
Deletia, aditia sau inversia unei singure baze schimba cadrul de citire si informatia
genetica este tradusa eronat. De cele mai multe ori se sintetizeaza o proteina
nefunctionala.
Deletia : CTGGAG
CTAG
Aditia : CTGGAG
CTGGTGGAG
Macroleziunile constau in deletia, aditia sau inversia unei secvente de baze azotate. Ex,
DMD e cauzata de deletii partiale ale genei pt distrofina ( 60%) si de aditii si inversii (6%).
Recent s-a descoperit o clasa noua de mutatii, numite mutatii instabile sau dinamice, in
care anumite repetitii trinucleotidice sufera modificari ( de obicei expansiuni) atunci cand
sunt transmise in succesiunea generatiilor. Ex, in boala Hungtington, apare o expansiune a
unor repetitii nucleotidice CAG, ce determina modificarea proteinei denumita huntingtina
SINDROAME GENETICE:Cea mai cunoscut boal ereditar cauzat de existena unui
numr greit de cromozomi este sindromul Down (47,XX,+21 sau 47,XY,+21)

11

Craniul este mic si rotund. Fata este rotunda , ,,ochii mongolieni orientati in sus si in
afara profilul facial este plat datorita hiperplaziei oaselor proprii ale nasului , iar
fruntea este bombata.
Urechile sunt mici si rotunde. Hipoacuzia sau surditatea reprezinta simptome
comune.
Gura, mica este de obicei deschisa. Buzele sunt groase, uscate si fisurate. Limba,
mare este adesea vizibila. Gatul este scurt si gros.
Toracele in palnie si cifoza dorso-lombara sunt observate in unele cazuri. Mainile
sunt scurte si late cu degete subiri.
Suprafata palmei in locul celor doua creste traversale exista o singura creasta
creasta simiana. Nu este insa o malformatie constanta (26%). Si nici nu este
suficienta pentru diagnostic deoarece 2-4% dintre copiii normali au si ei aceeasi mica
anomalie.
40% dintre copiii cu sindrom Down au o malformatie congenitala de cord, tradusa
uneori prin cianoza buzelor si a degetelor. Multii altii au malformatii digestive. Se
adauga malformatii osoase.
Totii copiii cu trizomie 21 au un deficit mental, aproape intotdeauna major. La 5 ani
au un coeficent de inteligenta de 50 (media normala este 100). Apoi coeficientul
diminua progresiv. Limitele individuale sunt insa considerabile. 5% dintre acesti copii
au un coeficent de inteligenta de 70-80 la granita inferioara a normalului. Cu un
asemenea coeficient sunt mai mult sau mai putin independenti social. Ei au fost
sugestiv numiti mongoli inteligenti.
Majoritatea copiilor au un comportament acceptabil; ei sunt imitativi, afectuosi, le
place jocul si muzica.
Longevitatea ramane relativ mica - sau relativ mare - in functie de unghiul din care
privim faptele. La nastere speranta de viata este de 16 ani. Daca copiii depasesc
aceasta perioada (25% dintre ei dispar) speranta de viata creste pana la 27 de ani.
Deci daca un copil cu sindrom Down traieste 5 ani are foarte multe sanse de a mai
trai inca cel putin doua decenii. Fireste exista si ,,mongoli de 40 su chiar de 50 de
ani. Dar 50% dintre ei dispar inainte de a fi implinit 5 ani. Datorita malformatiilor de
cord , infectiilor(copii cu trizomie 21 sunt neobisnuit de sensibili la infectii banale)
sau leucemiilor.
Vor fi scunzi barbatii vor avea in medie doar 155 cm. Oarecum neasteptat, si
barbatii si femeile au o dezvoltare sexuala aparent satisfacatoare. Este cert insa ca
femeile sunt fertile. Cel putin 20 au avut copii. Barbatii sunt insa constant sterili.
SINDROMUL TURNER (45,XO),caracteristici:
n pubertate si postpubertar: intrzierea maturarii sexuale si infantilismul organelor
genitale interne si externe
Nou nascutii: greutate si talie mica, toracele latit in forma de scut, insertie joasa a
pilozitatii occipitale si frontale, gat palmat (anomalia cea mai caracteristica), distrofii
osoase (osteoporoza generalizata sau localizata), scurtare a celui de al patrulea
metacarpian, anomalii ale arborelui urinar (rinichi in potcoava), malformatii
cardiovasculare, tulburari metabolice (hiperglicemie provocata de tip diabetic), amenoree
primara, absenta caracterelor secundare. Cresterea este lenta si deficitara, determina
nanism armonios al fetelor cu acest sindrom.
SINDROMUL KLINEFELTER (47,XXY)

12

Este o maladie intalnita la barbati si se caracterizeaza din punct de vedere clinic,

prin modificari morfologice, de dezvoltare sexuala si psihica. Barbatii afectati
reprezinta 10-20% din pacientii care apeleaza la serviciile clinicilor de infertilitate.
Valorile taliei se situeaza de regula deasupra mediei normale datorita dezvoltarii
disproportionate a membrelor inferioare in raport cu trunchiul, insa inaltimea nu
poate constitui un semn de diagnostic deoarece aceasta poate varia.
Sindromul este caracterizat prin marirea sanilor (ginecomastie), pilozitate faciala si
corporala saraca, penis mic si uneori impotenta, sterilitate.
Se poate asocia cu o stare de deficit mintal, un copil care sufera de acest sindrom
invata mai tarziu sa scrie si sa citeasca decat altii.
Cauza acestui sindrom nu se stie desi are loc mai des la baieti nascuti din mame mai
in varsta.
In cele mai multe din cazuri un baiat ce sufera de acest sindrom are probleme doar
cand ajunge la pubertate. Pentru acest sindrom nu este tratament insa consecintele
se pot atenua prin diferite tratamente hormonale.
Tratament:Se administraza testosteron.Ginecomastia si defectele genitale se pot
trata chirurgical.Este necesara asistenta psihologica.In cazurile cu tulburari mintale,
tratament psihiatric.Cand acesti baieti ating varsta de 10-12 ani, este bine sa se
masoare nivelul hormonilor din sange periodic, pentru a vedea daca este normal.Daca
nivelul testosteronului este scazut si prezinta modificari care de obicei apar la
pubertate este recomandat tratamentul cu hormoni.Cea mai comuna forma de
tratament implica administrarea depotestosteronului, o forma sintetica a
testosteronului, injectabil, o data pe luna.Pe masura ce baietii inainteaza in varsta
doza trebuie marita.In urma tratamentului ar trebui sa rezulte dezvoltari psihice si
sexuale, inclusiv cresterea parului pubian, cresterea penisului, ingrosarea vocii si
crestrea rezistentei muschilor
SINDROMUL PATAU (47,XX,+13/47,XY,+13),caracteristici:
Greutate mica la nastere, defecte ale oaselor craniene, malformatii ale creierului anterior,
nas mare latit, urechi jos inserate, deformate si surditate, malformatii ale fetei, sindactilie,
polidactilie, suprapunerea degetului mic cu inelarul, picior strmb
Malformatii viscerale multiple: cardiace, biliare, pancreatice, hernii abdominale
- Sindromul duce la aparitia buzei despicate, a degetelor flexate, cu degete suplimentare, a
hemangioamelor (malformatii ale vaselor de sange) pe fata si pe gat si la multe anomalii
structurale ale craniului si fetei. Poate provoca si malformatii ale coastelor, inimii, organelor
abdominale si ale organelor sexuale. Supravietuirea pe termen lung este putin probabila.
SINDROMUL EDWARDS(47,XX,+18/47,XY+18)
n etiologia sindromului este incriminat ca factor principal vrsta avansata a mamei
SEMNELE ANATOMO CLINICE
Copiii afectati au greutate mica la nastere, intrziere pronuntata n dezvoltare, iar
capul, gura si falcile lor sunt mici, nasul scurt, urechi jos inserate si deformate,
toracele scurt.
Mainile lor, de obicei, au pumnii stransi, cu degetele n flexie permanenta si indexul
suprapus peste degetul mediu.
Pot avea si malformatii ale coapselor si picioarelor, probleme cu inima si rinichii,
precum si retard mintal. Cam 5% dintre acesti copii traiesc mai mult de un an.
Cri-du-Chat

13

Sindromul numit si ,,sindromul tipatului de pisica apare la un copil al carui planset

seamana cu mieunatul unei pisici. Sindromul este conditionat de dezvoltarea anormala
a laringelui, mai exact de o hipoplazie laringiana. Este un tipat slab si ascutit. Dupa
cateva saptamani dispare, de obicei. Foarte rar se mai aude si la copii de un an sau
putin mai mari.
Tipatul este elementul cel mai pregnant al acestui sindrom la nou-nascut. Se adauga
insa alte malformatii sugestive : la inceput fata este rotunda ca o luna plina ; ulterior
se alungeste ; deseori este si asimetrica, orientarea ochilor in jos si in afara,
radacina larga a nasului, spatiu mare dintre ochi (hipertelorism), gura disproportionat
de mare si mandibula mica dau acestor copii un aspect singular in patologia umana.
Multe alte malformatii ale extermitatilor scurtarea degetelor, curbarea degetului
mic (clinodactilie), fuziunea degetelor (sindactilie) intregesc imaginea clinica.
Inapoierea mentala a copiilor cu acest sindrom este constanta si extrem de severa
coeficientul de inteligenta coboara pana la 20 sau mai putin.
Surprinzator, multi dintre ei supravetuiesc si ajung adulti. Adulti scunzi rareori
depasesc 150 cm in inaltime cu parul carunt. Fireste, supravetuiesc in spitalele de
handicapati mental.
La nivelul regiunilor necodante : intronii pot fi si ei sediul unor mutatii; se poate produce
alterarea situsurilor de decupare al intronilor (splice site mutations)- respectiv situsul donor
5GT sau acceptor AG3, face ca excizia sa se produca la urmatorul exon, astfel incat ARNm
matur va contine si intronul sau va lipsi un exon. Mutatiile in regiunile 5UTR sau 3UTR pot
modifica rata sintezei proteice.
- La nivelul secventelor reglatorii mutatiile modifica rata transcriptiei sau stabilitatea
moleculei de ARNm formate.
Cele mai multe informatii despre substitutii provin din studiul hemoglobinopatiilor ( boli ale
sangelui in care defectul primar este o alterare a structurii moleculare a Hb).
HbS este o Hb anormala cauzata de substitutia unei singure baze din structura genei pentru
lantul al globinei, substitutie ce conduce la un codon cu sens gresit in ARNm:
CTT- CAT in AND
GAA- GUA in ARNm
Aceasta substitutie se traduce la nivelul ribozomilor prin inlocuirea ac. glutamic din pozitia
6 cu valina.Hb S confera hematiilor o forma caracteristica de secera, forma ce blocheaza
capilarele sanguine.Starea homozigota determina o boala grava, anemia drepanocitara
( siklemia) caracterizata prin icter, tromboze vasculare, infarcte splenice, pulmonare, osoase
dureroase.Starea heterozigota, cunoscuta sub denumirea de trasatura celulelor sickle, e
asimptomatica sau pot aparea complicatii ca: hematuria, infarcte splenice sau pulmonare.
Mutatiile genelor structurale din sistemul genetic eritrocitar neenzimatic al Hb au
implicatii asupra calitatii Hb, in timp ce mutatiile genelor reglatoare ale aceluiasi
sistem,determina anemiile cunoscute sub denumirea de talasemii, denumire .
In functie de lantul Hb implicat au fost descrise -, -, si -talasemia:
- Talasemia este cauzata de sinteza unui lant mai scurt. Starea homozigota este
incompatibila cu viata, iar starea heterozigota e, in general, asimptomatica sau uneori
poate prezenta o anemie usoara.
- Talasemia e cauzata de sinteza unui lant mai scurt. Starea homozigota, talasemia
majora, e o conditie severa caracterizata prin: anemie hemolitica, hepatosplenomegalie

14

pronuntata, deformare scheletica, facies mongoloid. Starea heterozigota, talasemia minora,

este asimptomatica sau poate prezenta o anemie usoara cu splenomegalie.
- Talasemia nu are semnificatie clinica.
Boli produse prin expansiunea repetitiilor trinucleotidice:
- Sindromul X fragil
- Distrofie miotonica
- Boala Huntington
- Epilepsia mioclonica
*Boala Huntington, cunoscut i sub denumirea de Coreea Huntington, este o afeciune
rar care cauzeaz distrugerea unor pri din creier sau degenerarea acestora. Boala
provoac micri rapide i smucite, demen i pierderea abilitilor mentale.De asemenea,
afeciunea provoac tulburri ale personalitii, tulburri comportamentale, pierderi de
memorie. Simptomatologia se dezvolt, de obicei, dup 40 de ani. Nu exist tratament
pentru vindecarea complet a bolii, ns o serie de medicamente pot ajuta la controlul
micrilor involuntare i a tulburrilor de comportament.Boala Huntington este cauzat de o
mutaie a unei gene. Unii oameni pot transmite gena modificat copilului nainte de a afla c
au aceast gen afectat.
*Sindrom de fragilitate a cromozomului X (X FRAGIL )
Sindromul cromozomului X fragil este o boala legata de sex.Totusi, transmisia sa prezinta
cateva caracteristici particulare: pe cand in mod normal, in bolile legate de sex, femeile pot
transmite boala, dar nu sunt niciodata atinse, in cazul sindromului cromozomului X fragil,
femeile pot prezenta semne atenuate ale bolii;in paralel,unii barbati purtatori ai anomaliei
cromozomice, si care ar trebui deci sa fie atinsi, nu sunt afectati.Sindromul X-ului fragil
este una dintre cauzele cele mai frecvente de intarziere mintala la baieti. Aceast boal
afecteaz 1 din 1.000 sau 1 din 2.000 de biei, iar numrul femeilor purttoare poate fi
substanial mai mare. Bieii afectai de aceast maladie prezint un retard mintal ntre
moderat i sever, fetiele pot fi i ele afectate, dar prezint un grad minor de retard
mintal. Aproximativ 15-20% din copiii afectai prezint simptome asemntoare spectrului
autist, cum ar fi: contactul cu privirea slab calitativ, flfit de mini sau alte gesturi
comportamentale ciudate, bti de palme, abiliti senzoriale slabe. Problemele de
comportament i retardul n dezvoltarea vorbirii sunt caracteristici comune sindromului xfragil.Copiii cu x-fragil au, de asemenea, caracteristici fizice speciale cum ar fi: craniu
ingust si alungit, bolta palatina nalt (cerul gurii), prognatism, strabism, urechi mari si
departate de cap, faa prelung, slab tonicitate muscular, si o crestere in volum a
testiculelor.
*Distrofie musculara miotonica
Distrofia miotonica este cea mai comuna forma de distrofie musculara la adulti, afectand
cca 30/100 000 de nou nascuti vii. Transmiterea este autosomal dominanta cu penetranta
variabila. Ambele sexe sunt in mod egal afectate.Aproximativ 40000 de oameni in USA au
distrofie musculara miotonica (MMD).Boala poate duce la o slabire progresiva, lenta a
musculaturii, tulburari de ritm cardiac, cataracta amiotrofii distale (atrofia muschilor
membrelor, in special a mainii) si cardiomiopatie (afectarea muschiului inimii) si rezistenta la
insulina.Distrofia miotonica poate fi insotita de cataracta, calvitie in special frontala, retard
mental si tulburari hormonale (tulburari ale virilitatii, atrofie testiculara la barbati;
tulburari menstruale, avort recurent la femei).Multe persone nu stiu ca au aceasta boala
pana la perioada adolescentei sau de tanar adult.

15

*Mutatii frameshift mutatii cu schimbarea cadrului de lectura

ARBORELE GENEALOGIC
Metoda intocmirii arborelui genealogic (pedigree-ul) consta in efectuarea unei diagrame
familiale care cuprinde istoria si insusirile ascendentilor, descendentilor si colateralilor
familiei analizate.Ca importanta diagnostica, metoda serveste la :
-delimitarea unei malformatii congenitale neereditare de o boala ereditara propriu zisa
-stabilirea tipului de transmitere a bolii ereditare
Metoda arborelui genealogic consta in trei etape :
-datele genealogice ( ancheta medico biologica familiala)
-inregistrarea genealogica ( intocmirea arborelui)
-analiza genealogica ( stabilirea tipului de transmitere)
*Datele genealogice:Se obtin pe baza unui chestionar complet si apoi se inregistreaza pe fise
individuale, dupa care se centralizeaza in fisa de ancheta medico biologica familiala.Punctul
de plecare il constituie un subiect denumit probant (caz index sau caz primar), care este
purtatorul unui caracter pentru care se doreste stabilirea incidentei lui familiale.In fisa
personala a probandului se consemneaza toate elementele ce pot servi pentru interpretarea
genetica.De ex, la nivelul viscerocraniului pot fi consemnate : implantarea parului, radacina
nasului,planul de implantare a pavilionului urechii, coloratia irisului, dentitia
diforma,prognatismul mandibular etc.Examenul somatic este completat cu analize genetico
biologice ca : radiografii,EEG,EKG,cariotip,cromatina sexuala,dermatoglife etc.Se vor
consemna toate observatiile obstreticale cu privire la proband.Dupa intocmirea fisei
probandului se trece la intocmirea fiselor membrilor filiatiei directe si apoi colateralilor
probandului.
*Datele genealogice ce constituie ancheta medico biologica familiala sunt reprezentate
grafic, cu ajutorul semnelor conventionale, rezultand arborele genealogic.
*Analiza genealogica are la baza stabilirea tipului de transmitere a caracterului patologic
urmarit:autozomal dominanta,autozomal recesiva,legata de cromozomii sexuali
SFATUL GENETIC:reprezinta un ansamblu de masuri care se iau in vederea inlaturarii sau
limitarii raspandirii bolilor genetice in populatia umana.Sfatul genetic este solicitat in
urmatoarele circumstante:
-Cuplul doreste copii, iar unul dintre parteneri are o ruda apropiata care sufera de o boala
ereditara.
-Unul dintre parinti are deja un copil cu un defect grav din nastere.
-Femeia a avut deja unul sau mai multe avorturi spontane. Problemele severe ale
cromozomilor fetusului pot duce uneori la pierderea sarcinii. Pierderile repetate ale sarcinii
pot indica o problema genetica.
-Femeia a nascut deja un copil mort, care prezenta semnele fizice ale unei boli
genetice.Multe boli genetice grave produc anomalii fizice care dau copilului afectat un
aspect specific.
-daca partenerii cuplului prezinta un anumit grad de inrudire ( legatura consagvina);
-daca femeia are peste 35 de ani, i se recomanda in timpul sarcinii sa faca amniocenteza in
vederea stabilirii unui diagnostic prenatal , luand in consideratie ca riscul bolilor
cromosomiale cresc odata cu virsta femeii;
-daca in perioada timpurie a graviditatii mama a primit medicamente, a trecut chimioterapia
sau a fost supusa radiatiei sau a altor factori chimici nocivi;

16

Obiectivele principale ale sfatului genetic sunt acelea de a stabili riscul pe care-l intampina
un individ sau cuplu de a avea descendenti afectati de o boala ereditara.
Exista mai multe metode de diagnosticare a maladiilor:
Clinico-genealogica - colectarea informatiei completa da la persoana in cauza (date
despre parintii, frati, surori, buneii, rudele apropiate: ce maladii au suportat).
Metoda citogenetica consta in cercetarea garniturii normale de cromosomi si al
anomaliilor de numar si de structura a cromosomilor. De asemenea aceasta metoda
include determinarea cromatinei sexuale. Pentru aceste analize, se colecteaza singe,
sau celulele maduvei osoase, a pielii, a lichidului amniotic, tesuturilor embrionale.
Metoda molecularo-genetica. Permite determinarea modificarilor structurale si
functionale din acizii nucleici in patologia ereditara. Se extrage probele de ADN din
singele periferic, din vilozitatile corionale, lichidul amniotic.
Metoda imunogenetica - se utilizeaza in studiul pacientilor si rudelor lor in cazurile
de imunodificienta ereditara. Permite determinarea predispozitiei ereditare cu
ajutorul markerilor genetici (sistemul HLA).
Metoda gemenilor se bazeaza pe compararea frecventei caracterelor la gemenii
monozigoti (identici) si dizigoti (neidentici).
In afara de examenele care se fac pentru toate gravidele:
- hemoglobina (depistarea anemiei),
- grup sanguin, glicemie, teste pentru boli infectioase (exemplu: RW - test pentru sifilis),
secretii vaginale,
- ecografie, sumar de urina, greutatea, tensiunea arteriala, inaltimea fundului uterin
precum si prezenta batailor cordului fetal pentru femeile ce intra in grupul de risc se mai
fac teste suplimentare, numai dupa acordul femeii, dupa o consultatie medico-genetica.
Metode de diagnostic prenatal
*Amniocenteza:este un test efectuat asupra femeii insarcinate, de obicei intre saptamanile
16 si 18. Medicul introduce un ac subtire in abdomenul femeii pentru a preleva o cantitate
mica de lichid amniotic, cca.20 de ml, ce inconjoara fetusul.Analiza se face dupa o prealabila
scanare ecografica ce va releva imagini despre uter, placenta, lichid amniotic si fetus.
Celulele din lichidul amniotic descuamate din tegumentele si mucoasele fetusului sunt
cultivate in conditii speciale si apoi testate pentru prezenta anomaliilor
cromozomiale.Analiza serveste si la determinarea sexului copilului. Cand exista posibilitatea
unei cezariene sau riscul de nastere prematura, amniocenteza poate ajuta si la stabilirea
gradului de maturitate al plamanilor copilului.Ca si prelevarea de villus corionic, procedura
are un risc scazut de a provoca un avort spontan.
Amniocenteza este recomandata in urmatoarele situatii:
-Varsta materna inaintata. Cu cat inainteaza in varsta femeile au un risc din ce in ce mai
mare de a naste un copil cu sindrom Down. In unele tari amniocenteza se practica la toate
gravidele peste 35 de ani. Optiunea pentru a efectua testul prenatal poate sa apartina si
femeilor tinere
-Familii in al caror istoric figureaza bolnavi cu sindroame cromozomiale. In aceasta situatie
nu conteaza varsta mamei si este recomandata amniocenteza pentru testarea cromozomilor
-Familii in al caror istoric figureaza boli genetice, sau daca parintii sunt purtatori ai unei boli
genetice.
-Depistarea ecografica a unor anomalii

17

*Analiza vilozitatilor coriale:Aceasta analiza permite diagnosticarea bolilor ereditare in

primul trimestru de sarcina (in saptamina 8-10 de sarcina).Prioritatea acestei metode consta
in faptul, ca daca se determina schimbari in dezvoltarea copilului, graviditatea poate fi
intrerupta prin recomandarea avortului terapeutic.Prelevarea de villus corionic (Chorionic
villus sampling CVS) consta in recoltarea cu ajutorul unui cateter, care se introduce in
cervixul uterin, de tesut extraembrionar, care din punct de vedere genetic este identic cu
celulele fetale.
*Testul alfa-fetoproteinei :n perioada de nceput a vieii ftului, -fetoproteina
echivalentul fetal al albuminei de la adult, este principala protein din snge, treptat ea fiind
nlocuit de albumin.Cu ajutorul acestei analize se determina cantitatea de alfafetoproteina, subsatnta elaborata de catre copil si ce trece in singele mamei. Testul e cert
in saptamana 20 de sarcina.Cantitatea crescuta de aceasta substanta poate semnala o
malformatie deschisa de tub neural (anencefalia, spina bifida - o maladie caracterizata prin
dereglarea formarii coloanei vertebrale si a maduvei spinarii).In cazul in care se determina
cresterea alfa-fetoproteinei, deseori este necesar de efectuat si alte investigatii, cum ar fi:
ultrasonografia, amniocenteza.Dozarea -fetoproteinei n serul matern este folosit pentru
screening-ul prenatal al unor anomalii congenitale, iar aplicare testului triplu permite
depistarea unor boli cromosomice, pe baza probelor de snge matern, recoltate n a 16-a
sptmn de gestaie.Anomalii congenitale care determin creteri ale nivelelor fetoproteinei n lichidul amniotic i serul matern: Defectele deschise ale tubului neural spina bifida, Decesul spontan intrauterine, Omfalocelul i gastroschizisul, Atrezia esofagian
sau intestinal, Sindromul nefrotic congenital, Hipoplazia dermic focal sau alte defecte
cutanate, Sindromul Meckel.
#Testul triplu const n dozarea n serul matern a -fetoproteinei, estriolului neconjugat i a
gonadotropinei corionice umane (hCG fraciunea ). Atunci cnd primele dou au valori
sczute, iar hCG este crescut, triplul test este considerat pozitiv . Triplul test pozitiv
permite identificarea a cel puin 60% din sarcinile cu fei avnd sindrom Down.
#Boala
-fetoproteina Estradiolul hCG
Sindromul Down

Trisomia 18

Sindromul Turner

PRICIPII SI TEHNICI
Dezvoltarea unor tehnici moleculare din ce n ce mai sofisticate a condus la o explozie de
informaii asupra structurii i funciei genelor precum i asupra mecanismelor de reglare a
activitii lor.
Aplicarea acestor tehnici a culminat cu finalizarea n anul 2001 a celui mai ndrazne i
ambiios program de investigare a biologiei umane, Proiectul Genom Uman.
Impactul geneticii n practica medical, sntate public i cercetarea medical, a devenit
important i unanim recunoscut. Volumul informaiilor referitoare la aspectele moleculare ale
patologiei umane se afl ntr-un proces de cretere exponenial.
FISH
^Principiul acestei metode de citogenetica moleculara este hibridizarea prin
complementariatea a unei sonde de AND monocatenat de cca kb cu o anumita regiune a unui
cromozom.
^Sonda este marcata fie direct prin incorporarea unui nucleotid fluorescent fie indirect prin
incorporarea unui nucleotid modificat ce contine o molecula reporter (precum biotina sau

18

digoxigenina) care e recunoscuta de un ligand specific (streptavidina pt biotina si Ac

specifici pt digoxigenina) conjugat cu un fluorocrom.
^Sondele pot fi clasificate in tipuri in functie de aplicatia practica: ---- - sonde specifice
unui locus dat pt detectarea deletiilor sau duplicatiilor submicroscopice; daca sonda nu se
fixeaza pe zona cromozomica careia ii corespunde(absenta semnalului), atunci se poate
concluziona deletia acestei zone
-sonde centromerice pt identificarea centromerului
-sonde telomerice
-sonde specifice unui cromozom care permit colorarea particulara a unui/unor cromozomi/i
Izolarea ADN
-Metoda de izolare ADN se alege n funcie de materialul din care este izolat ADN: snge,
ser, esut, oase, mduv, lichid amniotic, etc.
-n studiile de genetic molecular sursa major o reprezint leucocitele sangvine. Pornind
de la civa mililitri de snge, prelevat pe anticoagulant, se pot obine cteva sute de
micrograme de ADN
Reacia de polimerizare n lan (PCR):este definit ca o metod de sintez i amplificare
enzimatic in vitro a unor secvene de ADN
-Reacia PCR este contituit din serii de trei pai eseniali, care definesc un ciclu PCR:
^denaturarea ADN matri dublu catenar
^alinierea perechilor de primeri la matricele de ADN monocatenar
^extensia primerilor sub aciunea ADN polimerazei
-ADN ce urmeaz a fi amplificat se afl n cantitate foarte mic i este utilizat ca matri
pe un sector limitat (ADN int), delimitat de doi primeri, cu orientare opus, unul pe catena
matri 5'-3 iar cellalt pe catena matri 3'-5'. Primerii sunt reprezentai de
oligonucleotide sintetizate ,,in vitro", reprezentnd piese scurte de ADN monocatenar, de
numai 20-50 nucleotide lungime.
Aplicaii ale tehnicii PCR
^Identificarea si analiza mutatiilor in ADN.
^Detectarea mutatiilor punctiforme cunoscute si necunoscute, prin digestie cu endonucleaze
de restrictie a produsului amplificat.
^Detectarea polimorfismelor ADN pentru depistarea indirecta a mutatiilor producatoare de
boli.
^Pe baza metodei PCR au fost elaborate programe de screening al familiilor in care exista
predispozitie la diabet zaharat, boli coronariene, hipertensiune arteriala, precum si unele
forme de cancer.
^Rol important in diagnosticul prenatal si presimptomatic al bolilor monogenice (boli cauzare
de o sigura mutatie genica)
Electroforeza
^Este o metod care permite moleculelor ncrcate electric s migreze n cmp
electrostatic, spre polul de semn contrar
^Metod standard de analiz a acizilor nucleici
^Mobilitatea electroforetic este determinat de urmatorii factori: concentraia de
agaroz, conformaia moleculei de ADN, prezena bromurii de etidiu n gel, tamponul de
electroforez si voltajul aplicat.
^Pentru electroforez se folosesc geluri de:agaroz si poliacrilamid
Secvenierea ADN

19

^Secvenierea ADN const n stabilirea cu exactitate a succesiunii nucleotidelor dintr-o

anumit regiune genomic. n 1977 au fost publicate dou metode diferite prin care se putea
realiza secvenierea ADN: metoda degradrii chimice Maxam-Gilbert i metoda enzimatic
Sanger.
^Principiu:
-se sintetizeaz o caten de ADN complementar fragmentului, cu secven necunoscut,
utiliznd ADN polimeraza i o amors rediomarcat.
-reacia poate fi inhibat n dreptul unui anumit nucleotid, prin folosirea unor analogi
nucleotidici de tipul didezoxinucleotidelor care au pierdut gruparea 3OH.
-ADN polimeraza poate aduga un astfel de nucleotid, dar dup ce acesta a fost ncorporat,
reacia se oprete datorit absenei gruprii 3OH din didezoxinucleotid, necesar
polimerizrii.
-se realizeaz fragmente cu o lungime egala distanei dintre amors i locul unde s-a
ncorporat un anumit didezoxinucleotid.
^Molecula de ADN ce trebuie secveniat este separat n cele dou catene
-Fiecare caten este clonat ntr-un vector monocatenar, fiind inserat ntr-un anumit situs,
dup o secven primer cunoscut i marcat radioactiv sau fluorescent
-Monocatenele de ADN servesc ca matri pentru sinteza unei catene noi, complementare,
folosind ADN polimeraza i nucleotidele necesare sintezei.
-Reacia se desfoara concomitent n 4 eprubete; n fiecare se va stabili localizarea unui
anumit nucleotid, folosind ca analog inhibitor un anumit didezoxinucleotid.
-Ansamblul celor patru reactii poate fi citit pe o scara (pozitionala directionata), de la
fragmentele mici la cele mari.

20