SULFONAMIDA

Aprilia Kusbandari, M.Sc.,Apt

Dr. Sri Mulyani M., SU.,Apt

Sulfonamid
Sulfonamid digunakan secara luas untuk pengobatan infeksi
yang disebabakan oleh bakteri gram positif dan negatif
tertentu, beberapa jamur dan protozoa.
Gol ini efektif thd penyakit yang disebabkan oleh
mikroorganisme spt :
actinomycetes sp, Basillus anthracis, Brucella sp,
corinebacterium
diphtheriae,
colymmantobacterium
granulomatis, eschercia coli, Haempophylus influenza,
nocardia sp, proteus mirabilis, pseudomonas pseudomalei,
streptococus pneumoniae, S. Pyrogenes dan vibrio cholerae

11/17/2014

 Awal abad XX Horlein, Dressel, dan Kethe dari I.G.

Farbeninindustrie memperoleh dan memperkenalkan sulfamil
group.
Ehrlich studi hubungan antara zat warna dengan aktivitas
antiprotozoa mula2 senyawa azo dengan aktivitas
antibakteri. Antibakteri dari kinin. Heildeberger dan Jacobs
zat warna hidrokuprein termasuk paminobenzenesulfonamido-hidrokuprein.
Mietzch dan Klaler pada I.G.Farbenindustrie mensintesis
banyak zat warna azo sulfonamida radikal (termasuk
prontosil/2,4- diaminoazobenzene-4sulfonamid = 4-sulfamil
2,4 diaminoazobenzen).

11/17/2014

 Prontosil dan Gerhard Domagk (1895-1964).

1932 Domagk mulai studi prontosil. Penyembuhan
mencit yang diinfeksi dengan streptokokus. Domagk
menerima nobel kedokteran dan fisiologi pada 1939
(diterima di Stockholm 1947).
1935 Treouel, Nitti dan Bovet melaporkan
kesimpulan studi struktur-aktivitas zat warna azo
sulfonamid bahwa ikatan azo putus pada
metabolisme melepaskan zat aktif sulfonamid.
1937 Fuller mengisolasi sulfanilamid dari darah dan
urin yang diobati dengan prontosil.

11/17/2014

Protosil rubrum Sulfanilamid

NH2

O
H2N

NH2

N
NH2

Sulphanilamide
H 2NO2 S

Prontosil rubrum

11/17/2014

Tatanama dan klasifikasi sulfonamid:

Nama umum: sulfonamid
Turunan para aminobenzensulfonamid/ sulfonamida)
Senyawa yang spesifik ditentukan oleh subtitusi pada
N1 atau N4 sulfonamid, tergantung pada subtitusi
pada amino atau amin aromatik.
Turunan N1 N1 heterosiklik sulfonamid
(sulfapiridin). N1 sulfaguanin. sulfa)
sulfon digunakan untuk turunan 4,4diaminodifenilsulfon, dapson. DDS = diaminodi
fenilsulfon

11/17/2014

O
H2N

NH2

Sulphanilamide

11/17/2014

O
NH2
HO

p-aminobenzoic acid

11/17/2014

5
N

H2N

NH2

N1

O
2
3
Sulphanilamide

11/17/2014

Struktur SA dan PABA

O
H2N

S
O

Sulphanilamide

11/17/2014

NH2

NH2

HO

p-aminobenzoic acid

10

NH2

O
N

S
O
NH

sulphadiazine

11/17/2014

11

 Sintesis sulfonamid
Asetanilid dengan klorosulfonasi (ClSO3H)
N-asetil sulfanilil klorid dengan amonia N4asetilsulfanilamid dengan air sulfanilamid.
Sulfanilamid NH2-C6H4-SO2-NH2
Sulfanilamido NH2-C6H4-SO2-NH-

11/17/2014

12

Mekanisme kerja
Sulfonamid mempunyai struktur mirip dengan
paba, yaitu suatu asam uang diperlukan u/
biosintesis koenzim asam dihidropteroat dlm
tubuh bakteri / protozoa.

11/17/2014

13

Absorbsi, distribusi, dan ekskresi

Sulfonamid kebanyakan diabsorpsi baik melalui alat
cerna, kulit, dan selaput lendir kurang baik.
Dosis oral tunggal sukar mencapai puncak kadar obat
darah.
Sulfonamid baik untuk infeksi sistemik, dapat
menembus plasenta.
Dalam badan sulfonamid mengalami asetilasi dan
reduksi terutama dalam hepar N4 asetil,
kelarutannya lebih kecil dan dapat menghablur pada
tubuli ginjal dan merusak. Untuk menghindari,
penderita harus minum banyak dan urin dibuat
alkalis dengan pemberian natrium bikarbonat atau
senyawa alkalis lain
11/17/2014

14

Mekanisme aksi
Efek sulfonamid menghambat pembiakan
mikroba, bakteri cepat resisten pada kadar
rendah.
Tidak mempunyai efek bakterisid untuk
organisme tertentu.
Tidak
aktif
melawan
virus.
Efek
bakteriostatiknya secara kompetisi menempati
kedudukan paba dalam sistem enzim yang
esensial untuk pertumbuhan mikroba.
Asam folat terdiri atas: pterin; paba; dan
asam glutamat.
11/17/2014

15

Klasifikasi
A. Berdasar waktu paroh:
1. aksi pendek t paroh kurang dari 10 jam
2. aksi menengah t paroh 10 24 jam
3. aksi panjang t paroh lebih 24 jam

11/17/2014

16

Sulfonamid dgn aksi pendek dan intermediate

1.Sulfametizol,
2. sulfatidol
3 sulfamerazin
3. asetilsulfisoksazol,
4. Sulfisoksazol diolamin,
5. Sulfametazin,
6. sulfasetamid,
7. sulfasomidin
8. sulfametoksazol,

10. sulfadiazin.

11. sulfafenazol
11/17/2014

intermediet
17

Sulfonamid dgn aksi panjang

1. Sulfadoksin,
2. sulfalen,
3. Sulfametoksipiridazin
4. sulfametoksidiazin

11/17/2014

18

Sulfonamid untuk infeksi ophthalmik:

1. natrium sulfasetamid,
2. sulfisoksazol diolamin
Sulfonamid untuk luka bakar:
1. Mafenid asetat (sulfamylon)
2. Perak sulfadiazin (silvadene)
Sulfonamid untuk infeksi usus:
1. Ptalilsulfatiazol,
2. Ptalilsulfasetamid,
3. Sulfaguanidin
Penghambat folatreduktase: trimetoprim Kombinasi
trimetoprin dengan sulfonamid: Bactrim.
Sulfon : 1. Dapson (obat lepra),
2. natrium sulfokson = Na asetosulfon
11/17/2014

19

Kombinasi sulfonamida
1. Kombinasi campuran sulfonamida
Tujuan : menurunkan erbentuknya kristal
asetilsulfa di ginjal.
Keuntungan : digunakan terhadap bakteri yang
sdh kebal terhadap sediaan tunggal
sulfonamida.
Contoh : trisulfa (sulfadiazin
+sulfamerazin+sulfametazin)
11/17/2014

20

2. Kombinasi sulfonamida dg trimetropim (

kotrimoksazol)
Berkerja sinergis menghambat biosintesis asam
dihidrofolat melalui 2 jalur yaitu :
sulfonamid mempengaruhi penggabungan asam para
aminobenzoat dlm sintesis asam dihidropteroat,
trimetroprim yang merupakan bagian strutur analog
asam dihidrofolat menghambat reduksi asam
dihidrofolat menjadi asam tetrahidrofolat melalui
interaksi dg enzim dihidrofolat reduktase
Keuntungan : terjadinya kekebalan kuman lebih lama
dibanding sediaan tunggal dan efektif untuk bakteri
yang sdh kebal thd sulfonamid lain.
11/17/2014

21

 Sulfon
4,4-diaminodifenilsulon, dapson dan
disodium 4,4-diaminodifenilsulfon-N,Ndidekstrose sulfonat (=promin) merupakan
kemoterapi infeksi mikobakteri.
Dapson dan Promin untuk tuberkulosis pada
manusia.
Sulfametoksin untuk lepra.
4,4-Diaminodifenilsulfoksid untuk anti lepra.

11/17/2014

22

Struktur sulfonamid

11/17/2014

23

Hubungan struktur dengan aktivitas

1. Amin dan sulfonil pada inti benzen pada C 1 dan 4.
Amin aromatik harus bebas, jika tersubtitusi harus
siap terurai untuk aktif in vivo.
2. Benzen diganti dengan yang lain, atau tersubtitusi
akan mengurangi atau menghilangkan aktivitas.
3. Mengganti SO2NH2 dengan SO2C6H4-p-NH2 masih
tetap aktiv sbg anti bakteri, jika mengganti dengan
CONH2, COC6H4-p-NH2 mengurangi aktivitas.
4. N1-monosubtitusi lebih aktif dan N1-disubtitusi
menuju senyawa yang tidak aktif
5. N1-subtitusi pKa pH fisiologi.
11/17/2014

24

HSA
Senyawa yang memiliki aksi bakteriostatik
harus memiliki struktur induk yaitu
sulfanilamid.
N4 amino diganti gugus lain dalam badan
berubah menjadi gugus amin bebas
aktivitas tetap.
Ftalil sulfatiazol dan suksinil sulfatiazol dalam
usus kecil tidak diserap, dalam usus besar
terhidrolisis sulfonamid yang baik untuk
infeksi usus
11/17/2014

25

 Beberapa gugus seperti NO2, NHOH, dan azo dalam

badan direduksi menjadi gugus amin, gugus
asilamido dapat dihidrolisis menjadi gugus amin,
senyawa tersebut in vitro tidak aktif, tetapi in vivo
memiliki aktivitas bakteriostatik.
Gugus N4-amin dipindahkanke kedudukan 2 atau 3
pada inti benzen tidak aktif.
Penambahan substitusi pada cincin aromatik dari
sulfanilamid mengurangi atau menghilangkan
aktivitas bakteriostatik.
Aktivitas maksimum bila pKa 6,7 dan pH fisiologis
11/17/2014

26

 N4-asetilasi dan N1 substitusi heterosiklik sulfanilamid

menghasilkan senyawa dengan kelarutan kecil dan dalam usus
dapat dipecah senyawa aktif
Modifikasi ini untuk menghilangkan rasa pahit.
Asetilasi N4 dengan asam dikarboksilat spt suksinat, ftalat
dalam usus kecil tidak diserap, dalam usus besar terhidrolisis
sulfonamid yang baik untuk infeksi usus.
Sulfonamid bersifat asam, dpt membentuk garam dgn natrium
Na Sulfasetamid kadar tinggi merusak selaput lendir tak
boleh untuk tetes hidung. i.v. harus hati2, jika diluar vena
menyebabkan nekrosis (mematikan jaringan).
11/17/2014

27

 Catatan untuk sulfonamid

Sulfonamid non antibakteri: tolbutamid
sebagai obat antidiabites per oral
Furosemid sebagai obat diuretik poten
Klortalidon sebagai diuretik
Struktur p aminobenzen sulfon hampir sama
dengan asam p amino benzoat (paba). Paba
biosintesis asam folat (untuk sintesis
DNA/RNA)
Trimetoprim inhibisi folat reduktase (FH2
FH4).
11/17/2014

28

 Tripiron, Trisulfa, Triasep,

Kombinasi sulfadiazin, sulfamerazin, dan
sulfamezatin aa (anna) masing-masing
dengan berat yan sama 167 mg atau tablet
trisulfa/tripiron 500 mg. Kombinasi ni
mengurangi bahaya terbentuknya hablur
dalam ginjal, dengan aksi bakterinya
merupakan jumlah aktivitas seluruh
komponen (sulfonamid tersebut), karena
kelarutan masing-masing sulfonamid berdiri
sendiri-sendiri.
11/17/2014

29

Dapson:
DDS = 4,4-sulfanilildianilin
Mekanisme aksi: sebagai anti paba
Banyak digunakan untuk pengobatan lepra.
Toksisitas : hemolisis
Bactrim:
Kombinasi sulfametisazol / sulfametoksazol
dan trimetoprim
Kombinasi yang letak aksinya berbeda, saling
menambah
11/17/2014

30

 Daftar pustaka
Wilson, C.O., Gisvolds, O., and Doorge, R.F (Ed.),
1982, Textbook of Organic Medicinal and
Pharmaceutical Chemistry, Lippincott Co, Toronto
Williams, D.A., and Lemke, T.L., 2002, Foyes
Principles of Medicinal Chemistry, 5th Ed.,
Lippincott Williams & Wilkins, Philadelphia

11/17/2014

31