Professional Documents
Culture Documents
METABOLISME XENOBIOTIK
PETUNJUK UNTUK MAHASISWA KEDOKTERAN
Amallia N. Setyawati
Bagian Biokimia
Fakultas Kedokteran Universitas Diponegoro
BUKU AJAR
METABOLISME XENOBIOTIK
Petunjuk untuk Mahasiswa Kedokteran
Disusun oleh :
Amallia N Setyawati
BAGIAN BIOKIMIA
FAKULTAS KEDOKTERAN
UNIVERSITAS DIPONEGORO
SEMARANG
KATA PENGANTAR
Puji syukur penulis panjatkan ke hadirat Tuhan YME, yang telah melimpahkan
rahmat dan karunia-Nya sehingga penulis dapat menyelesaikan buku ajar:
Metabolisme Xenobiotik yang merupakan bagian dari seri bahan ajar kuliah
Biokimia.
Buku ini kami susun dengan tujuan untuk membantu mahasiswa kedokteran di
tingkat semester awal dalam mempelajari mata kuliah Biokimia.
Harapan penulis bahwa dengan mempelajari buku ini dan mengikuti petunjuk
serta saran yang ada dalam buku ini, mahasiswa dapat memahami prinsip-prinsip
Biokimia di dalam regulasi Metabolisme Xenobiotik dan dapat mengaplikasikannya
pada pemahaman konsep klinis.
Penulis menyadari bahwa tak ada gading yang tak retak, bahwa segala sesuatu
ada kekurangannya termasuk buku ini. Oleh karena itu sangat diharapkan berbagai saran
dan kritik dari pembaca untuk menyempurnakan buku ini.
Akhirnya penulis mengucapkan terima kasih kepada semua pihak yang telah membantu
dalam penulisan buku ini.
Semarang,
Penulis
September 2011
molekul penyusun tubuh manusia, berbagai proses, konsep serta prinsip biokimia
yang berlaku serta mengaplikasikannya di dalam farmakologi dan terapeutik,
farmasi, toksikologi, managemen kanker dan kecanduan obat.
4. Susunan atau urutan bahan ajar :
a. Pendahuluan metabolisme xenobiotik
b. Intisari reaksi metabolisme xenobiotik
c. Fase I metabolisme xenobiotik: prinsip, dasar reaksi, tujuan, enzim yang
berperan, interaksi
d. Fase II metabolisme xenobiotik: prinsip, dasar reaksi, tujuan, enzim yang
berperan, interaksi
e.Reaksi toksik metabolisme xenobiotik
f. Senarai
h. Daftar Pustaka
i. Latihan soal
j. Umpan balik dan tindak lanjut
k. Ringkasan
l. Kunci Jawaban
m. Tugas Mandiri
5. Petunjuk bagi mahasiswa untuk mempelajari bahan ajar :
c. Mengerjakan latihan soal di akhir bahan ajar, (Tes disajikan dalam bahasa
Inggris dan bahasa Indonesia dengan tujuan
memperkenalkan istilah
DAFTAR ISI
PENDAHULUAN
Deskripsi singkat mata kuliah
Relevansi mata kuliah
Standar Kompetensi Dasar
Standar Kompetensi Khusus
Kompetensi dasar, indikator
PENYAJIAN BAHAN AJAR
Pendahuluan metabolisme xenobiotik
Intisari reaksi metabolisme xenobiotik
Fase I metabolisme xenobiotik: prinsip, dasar reaksi, tujuan, enzim
Fase II metabolisme xenobiotik: prinsip, dasar reaksi, tujuan, enzim
Senarai
Daftar Pustaka
PENUTUP
Tes formatif MCQ & clinically oriented cases
Umpan balik
Tindak lanjut
Ringkasan
Kunci jawaban tes formatif
Tugas mandiri
SUPLEMEN KORELASI KLINIS XENOBIOTIK
PENDAHULUAN
mengenai
metabolisme
xenobiotik
merupakan
dasar
dalam
dapat
menyebutkan
metabolisme xenobiotik
enzim yang
terlibat
dalam fase
II
metabolisme xenobiotik
PENYAJIAN
METABOLISME XENOBIOTIK
Xenobiotik adalah bahan kimia yang ditemukan dalam organisme, tetapi tidak
diharapkan untuk diproduksi atau terdapat di dalamnya, atau mereka adalah bahan
kimia yang ditemukan dalam konsentrasi yang lebih tinggi dari biasanya. Terdapat
lima proses kemungkinan penyerapan usus xenobiotik, mereka transpor aktif, difusi
pasif, pinositosis, filtrasi melalui "pori-pori" dan penyerapan limfatik. Sejumlah faktor
yang dapat mengubah tingkat penyerapan xenobiotik yang meliputi diet, motilitas
usus, gangguan gastro flora usus, perubahan dalam laju pengosongan lambung,
usia, dan tingkat disolusi. Xenobiotik yang dimetabolisme oleh biotransformasi atau
reaksi detoksifikasi dan mereka dikelompokkan ke dalam fase satu dan fase dua
reaksi. Fase pertama reaksi berupa reaksi oksidasi satu meliputi reaksi reduksi,
hidrolisis dan fasekedua berupa sulfasi, asetilasi, metilasi dan konjugasi dengan
asam glukuronat, glutation dan glisin. Ekskresi terjadi melalui urin xenobiotik, napas
feses, dan keringat.
Xenobiotik (Gk xenos asing) merupakan semua senyawa yang asing bagi tubuh
(obat, zat aditif, lain-lain).
Rute Masuk
Digesti
Inhalasi
Transdermal
Intravena
Metabolisme
Kelas utama xenobiotik antara lain obat-obatan, karsinogen kimiawi, dan beragam
senyawa lainnya seperti polychlorinated biphenyls (PCBs) dan insektisida tertentu.
Terdapat lebih dari 200.000 persenyawaan yang dihasilkan oleh lingkungan. Banyak
dari persenyawaan ini yang dimetabolisme di dalam hati. Terdapat kurang lebih 30
jenis enzim berbeda yang terlibat dalam metabolisme xenobiotik.
keseluruhan
dari
dua
fase
metabolisme
xenobiotik
adalah
untuk
Hidroksilasi
Deaminasi
Dehalogenasi
Desulfurasi
Epoksidasi
Peroksigenasi
Reduksi
Gambar 5. Reaksi fase I mengubah xenobiotik dari inaktif menjadi senyawa aktif.
Merupakan reaksi detoksifikasi dan aktivasi
Isoform
sitokrom
P450
melaksanakan
serangkaian
xenobiotik
pada
metabolisme fase-1
1. Enzim yang bertanggung-jawab dikenal sebagai monooksigenase atau sitokrom
P450, genom manusia mengkode paling tidak sejumlah 14 famili dari enzim ini.
Terdapat sejumlah 35-60 sitokrom yang berbed. Reaksi ini dikatalisis oleh
monooksigenase (sitokrom P450) sesuai dengan reaksi sebagai berikut:
Sitokrom
P450,
dikenal
sebagai
biokatalis
yang
paling
luas
luas
dipergunakan
berdasarkan
struktur
homologi.
Simbol
CYP
debrisoquin
antiarrhythmic dan
obat
(obat
antihipertensi
oxytoxic). Polimorfisme
dan
sparteine
tertentu
dari
(sebuah
CYP2D6
pemikiran
untuk
membantu,
mencegah,
ketergantungan nikotin.
dan
mengurangi
A. GLUKURONIDASI
Bilirubin glukuronidasi dibahas dalam bab Biokimia sebelumnya; reaksi dimana
xenobiotik yang terglukuronidasi pada dasarnya sama. UDP-glukuronat Asam
adalah donor glucuronyl, dan berbagai glucuronosyltransferass, hadir dalam kedua
endoplasma
retikulum
dan
sitosol,
adalah
katalis.
Molekul
seperti
2-
jaringan, termasuk usus kecil, otak, dan paru-paru. Terletak di retikulum endoplasma
halus atau di mitokondria (hormon steroidogenik). Dalam beberapa kasus, produk
mereka mutagenik atau karsinogenik. Memiliki banyak massa molekul sekitar 55
kDa. Banyak diinduksi, sehingga merupakan salah satu penyebab interaksi obat.
B. SULFASI
Beberapa alkohol, arylamines, dan fenol adalah sulfat. Donor sulfat dalam dan
lainnya
terlibat
dalam
reaksi
sulfasi
biologis
(misalnya,
sulfation
steroid,
glukosaminoglikan, glycolipids, dan glikoprotein) adalah adenosin 3-fosfat- 5phosphosulfate (Pap) ; ini senyawa yang disebut "sulfat aktif."
Sifat-sifat dari sitokrom 450 antara lain: Terlibat dalam tahap I dari metabolisme
xenobiotik, termasuk mungkin 50% dari obat yang diberikan untuk manusia. Terlibat
dalam metabolisme banyak senyawa endogen (Misalnya, steroid). Semua
hemoprotein. Sering menunjukkan spesifisitas substrat yang luas, sehingga
dalam
reaksi
sulfasi
biologis
(misalnya,
sulfation
steroid,
glukosaminoglikan, glycolipids, dan glikoprotein) adalah adenosin 3-fosfat- 5phosphosulfate (Pap) ; ini senyawa yang disebut "sulfat aktif."
Asam amino+ GSH asam amino - asam amino glutamil + Cysteinylglycine
Gambar 7.
Konjugasi sulfat
Reaksi ini membantu mentransfer asam amino tertentu di seluruh membran plasma,
asam amino yang kemudian terhidrolisis dari kompleks dengan GSH dan yang GSH
yang diresintesis dari cysteinylglycine. Enzim mengkatalisis reaksi atas adalah glutamyltransferase (GGT). Hal ini hadir dalam plasma membran sel tubular ginjal
dan sel ductal empedu, dan dalam retikulum endoplasma dari hepatosit. enzim
memiliki nilai diagnostik karena dilepaskan ke darah dari sel-sel hati pada berbagai
penyakit hepatobilier.
C. KONJUGASI DENGAN GLUTATION
Glutation (-glutamil-cysteinylglycine) adalah sebuah tripeptide terdiri dari asam
glutamat, sistein, dan glisin (Glutation yang biasa disingkat GSH (karena kelompok
sulfhidril dari sistein nya, yang merupakan bagian molekul). Sejumlah dari xenobiotik
elektrofilik berpotensi beracun (seperti karsinogen tertentu) adalah konjugasi ke
nukleofilik GSH dalam reaksi yang dapat direpresentasikan sebagai berikut:
R+GSHR-S-G
dimana R = sebuah elektrofilik xenobiotik. Enzim-enzim katalis reaksi ini disebut
Stransferase glutation dan hadir dalam jumlah tinggi di hati, sitosol dan dalam jumlah
yang lebih rendah di jaringan lain. Sebuah variasi glutation-transferase S hadir
dalam jaringan manusia. Mereka menunjukkan kekhasan substrat yang berbeda dan
dapat dipisahkan dengan teknik ektroforesis dan lainnya. Jika xenobiotik berpotensi
beracun tidak terkonjugasi untuk GSH, mereka akan bebas untuk berikatan kovalen
dengan DNA, RNA, atau protein sel dan dapat sehingga menyebabkan kerusakan
sel yang serius. GSH Oleh karena itu sebuah mekanisme pertahanan penting
terhadap racun tertentu senyawa, seperti beberapa obat-obatan dan karsinogen.
Gugus glutamil dan glycinyl milik kelompok glutation dikeluarkan oleh enzim khusus,
dan kelompok asetil (sumbangan dari asetil- CoA) ditambahkan ke grup amino dari
sisa cysteinyl bagian. Senyawa yang dihasilkan adalah mercapturic asam, sebuah
konjugasi L-acetylcysteine, yang kemudian diekskresikan dalam urin. Glutation
memiliki fungsi penting lainnya dalam sel manusia terlepas dari perannya dalam
metabolisme xenobiotik.
D. Reaksi LAINNYA
Dua reaksi lainnya yang paling penting adalah asetilasi dan metilasi.
1. Asetilasi:
X + Asetil-KoA
X + Asetil-KoA
Asetil transferase
X: reaksi xenobiotik
Sifat polimorfisme enzim TOKSIK
X + Asetil-KoA Asetil-X + KoA
dimana X merupakan xenobiotik. Adapun asetilasi lain reaksi, asetil-KoA (asetat
aktif) adalah donor asetil. Reaksi-reaksi ini dikatalisis oleh acetyltransferase hadir
dalam sitosol dari berbagai jaringan, khususnya hati. Obat isoniazid, digunakan
dalam
pengobatan
TB,
termasuk
golongan
asetilasi.
Polimorfik
jenis
tertentu
dapat
menghambat
atau
merangsang
kegiatan
enzim
Epoksida + H2O
Senyawa Epoksida
Epoksida hidroksilase
Mo
nooksigenase
Epoksida Hidrol
Gambar 9. Penguraian H2O2 (Enzim: Glutation peroksidase)
Xenobiotik tertentu sangat beracun bahkan pada tingkat yang rendah (Misalnya,
sianida).
Di sisi lain, ada beberapa xenobiotik, termasuk obat. Efek samping xenobiotik dapat
dibagi menjadi 3:
Yang pertama adalah sel cedera (sitotoksik), yang dapat mengakibatkan kematian
sel. Ada banyak mekanisme di mana xenobiotik melukai sel-sel.
Sasaran ini mencakup makromolekul DNA, RNA, dan protein. Jika makromolekul
untuk yang mengikat xenobiotik reaktif sangat penting bagi kelangsungan hidup sel
jangka pendek, misalnya, protein atau enzim yang terlibat dalam beberapa fungsi
seluler kritis seperti fosforilasi atau pengaturan dari permeabilitas dari membran
plasma, maka efek pada tingkat seluler bisa jadi lebih berat.
Kedua, spesies reaktif dari xenobiotik mungkin mengikat protein, mengubah
antigenisitas nya. Xenobiotik juga dapat menghasilkan hapten, molekul kecil yang
dengan sendirinya tidak merangsang sintesis antibodi tapi akan tetapi bergabung
dengan antibodi bila terbentuk. Antibodi yang dihasilkan kemudian dapat merusak
sel.
Ketiga, reaksi spesies diaktifkan karsinogen kimia dengan DNA dianggap sangat
penting dalam karsinogenesis kimia. Beberapa bahan kimia (misalnya, benzo []
pyrene) memerlukan aktivasi oleh monooxygenase dalam retikulum endoplasma
untuk menjadi karsinogenik (Disebut karsinogen tidak langsung). Kegiatan dari
monooksigenase dan lainnya enzim yang memetabolisme xenobiotik dalam
Deaminasi
Hidrofilik
Hidroksilase
DAFTAR PUSTAKA
1. Devlin T. M., Textbook of Biochemistry with Clinical Correlation Sixth Edition,
Willey Liss A John Willey & Sons, Inc. Publications, 2006.
2. Smith C., Marks A. D., Lieberman M., Marks Basic Medical Biochemistry A
Clinical Approach Second Edition, Lippincott Williams & Wilkins, 2005.
3. Murray R. K., et al, Harpers Biochemistry 25th ed, Appleton & Lange, 2000.
4. Gilbert H. F., Basic Concepts in Biochemistry, The McGraw Hill Companies
Inc., 2000.
5. Zubay G. L., Biochemistry Fourth Edition, The McGraw Hill Companies Inc.,
1998.
6. Marks D.B., Marks A. D., Smith C.M., Alih Bahasa Pendit B. U., Biokimia
Kedokteran Dasar, Penerbit Buku Kedokteran EGC, 1996.
PENUTUP
3.1TES FORMATIF
LATIHAN SOAL
1.
Berikut
ini
benar
untuk
reaksi
flavoprotein
monooksigenase:
A. Katalisis reaksi sama dengan P450
B. Memiliki inti heme
C. Dapat dikarakterisasi melalui puncak gelombang yang terhenti oleh CO
D. A& B benar
E. A, B, & C benar
2. Di bawah ini yang termasuk reaksi xenobiotik type I adalah
A. Oksidasi, Hidrolisis
B. Hidrolisis, Konjugasi
C. Oksidasi, Asetilasi
D. Oksidasi, Alkilasi
E. Hidrolisis, Hidrolisis
3. Below are the characteristics of multiple enzym in xenobiotic metabolism.
A. Inducible
B. Broad specificity
C. Polymorphic (allelic variants)
D. B & C are true
E. A, B & C are true
Soal Kasus 4-5
Nyonya Sri, 40 tahun datang ke UGD RS dengan keluhan muntah, nyeri perut,
tampak kuning. Pada anamnesis didapatkan riwayat konsumsi obat sakit kepala
yang sering dan konsumsi alkohol.
4. Berdasarkan ilustrasi di atas proses enzimatik metabolisme xenobiotik apakah
yang dominan terganggu
A. Gluthathione S-transferase
B. Cytochrom P450
C. S-adenosyl methionine
D. Acetyltransferase
E. Sulfotransferase
5. Berikut ini benar untuk menjelaskan proses patologis di atas
A. Terbentuknya elektrofil toksik sebagai intermediet metabolit P450
B. Produksi semiquinone imine akan memperbaiki kondisi pasien tersebut
C. Gangguan pembentukan dihydrodiol merupakan penyebab kasus ini
D. A& C benar
E. A & B benar
6.
7.
8.
industri farmasi, karena mereka bertanggung jawab atas kerusakan yang diinduksi
obat.
1. Metabolit obat di bawah ini termasuk yang mengalami perubahan menjadi sulfat
aktif
A. Anilin
D. A dan B benar
B. Asam benzoat
E. A, B, dan C benar
C. Phenol
Penjelasan soal
............................................... .......................................................................................
............................................... .......................................................................................
2. Factors associated with drug absorption that can result in incomplete absorption
A. drug metabolism by gastrointestinal flora
B. drug hydrophilicity (opposite of lipophilicity)
C. drug stability in gastric acid
D. A, B are true
E. B, C are true
Penjelasan soal
............................................... .......................................................................................
............................................... .......................................................................................
3. Hakkola J, Pelkonen O, Pasanen M, Raunio H.
toxicity during
alcohol
(http://www.uspharmacist.com)
4. Shader RI, and Oesterheld JR. Contraceptive effectiveness: Cytochromes
and induction. J. Clin Psychopharmacol, 20:119, 2000
5. Ingelman-Sundberg, M. Oscaron M, and McLellan RA. Polymorphic human
cytochrome P450 enzymes: An opportunity for individualized drug treatment.
Trends Pharm Sci.20:342, 1999
SELAMAT BELAJAR
SUPLEMEN KORELASI KLINIS METABOLISME XENOBIOTIK
KOTAK KORELASI KLINIS METABOLISME XENOBIOTIK 1
Interaksi obat pada perokok tembakau
Perokok masih menunjukkan prevalensi tinggi di berbagai negara. Individu perokok
dapat mempengaruhi farmakokinetik dan farmakodinamika obat. Enzim yang
diinduksi oleh rokok dan dapat meningkatkan resiko kanker dengan menigkatkan
aktivasi metabolik karsinogen. PAH (Polisiklik aromatik hidrokarbon) pada rokok
tembakau dipercaya bertanggung-jawab atas induksi sitokrom P450 (CYP) 1A1,
CYP1A2 dan juga diduga untuk CYP2E1, CYP1A1 merupakan enzim ekstrahepatik
yang ditemukan pada paru dan plasenta. Terdapat polimorfisme genetika pada
kemampuan dalam menginduksi CYP1A1, dengan beberapa bukti menunjukkan
kemampuan induksi yang lebih tinggi pada pasien kanker paru. CYP1A2 merupakan
enzim hepar yang bertanggung jawab atas sejumlah obat dan aktivasi beberapa
prokarsinogen. CYP2E1 juga memetabolisme beberapa obat juga mengaktivasi
beberapa karsinogen. Selain itu komponen rokok lainnya termasuk karbon
monoksida dan kadmium terhadap enzim CYP. Beberapa obat yang menginduksi
metabolisme dikarenakan rokok termasuk teofilin (bronkodilator), kafein (alkaloid
xantin, stimulan), tacrine (antikolinesterase), imipramine (anti depresi), haloperidol
(anti-psikotik), pentazocine (antagonis narkotik, opioat), propranolol (anti hipertensi,
-blocker), flecainide (anti aritmia) dan estradiol (sex hormone). Juga ditemukan
bahwa perokok menunjukkan kliren heparin yang lebih cepat, dan diduga terkait
dengan peningkatan aktivasi trombosis terkait rokok dengan naiknya ikatan heparin
dengan antitombin III. Vasokonstriksi kutan dengan nikotin juga dapat
memperlambat absorbsi insulin setelah pemberian subkutan. Interaksi
farmokdinamik juga telah dijelaskan. Perokok dikaitkan dengan efek penurunan
tekanan darah dan heart rate yang lebih rendah dengan pemberian obat hipertensi
golongan beta bloker, sedasi kurang untuk preparat benzodiazepine dan kurangnya
efek analgesi untuk beberapa jenis opioid, yang kebanyakan menunjukkan efek
stimulan nikotin. Akibat perokok perlu untuk dipertimbangkan dalam perencanaan
dan penilaian terapi obat. Perokok juga perlu secara khusus dipelajari dalam
percobaan klinis golongan obat baru.
Senarai:
Polimorfisme genetika: variasi genetika normal > 1% pada populasi, dengan
perbedaan dalam sekuen DNA pada kelompok individual atau populasi termasuk di
antara SNP (single nucleotide), berulangnya sekuen, insersi, delesi dan
rekombinasi. Terjadi dapat sebagai akibat proses probabilitas genetika atai diinduksi
oleh agen eksternal (seperti virus atau radiasi).
Rujukan:
St. Johns adalah tanaman herbal. Rebusan bunga dan daunnya digunakan untuk
pengobatan, pada kasus depresi, kecemasan, keletihan, kehilangan nafsu makan,
kesulitan tidur, berderbar-debar, attention deficit-hyperactivity disorder (ADHD),
obsessive-compulsive disorder (OCD), dan seasonal affective disorder (SAD).
Rujukan:
Roby, C.A, Anderson G.D, Kantor E, Dryer DA, and Burstein AH. St Johns
wort: Effect on CYP3A4 activity. Clin Pharmacol. Ther. 67: 451, 2000; Shader
RI, and Oesterheld JR. Contraceptive effectiveness: Cytochrome and
induction. J. Clin Psychopharmacol.20:119,2000