REVISIN

Neuropata autonmica en la diabetes mellitus

J. Bruna a, X. Navarro b
AUTONOMIC NEUROPATHY IN DIABETES MELLITUS
Summary. Aims. We analyse the different studies conducted on the prevalence, aetiopathology, clinical symptoms and
treatment of diabetic autonomic neuropathy (AN), together with its involvement in the mortality of patients. Development. AN
can affect any part of the nervous system to varying degrees and at different moments in time, and its prevalence is significant
in any of the stages of diabetes. The aetiopathogenesis of AN results from a multifactorial process involving metabolic
disorders triggered by the activation of the polyolic pathway, microangiopathy and alterations affecting the synthesis of
essential fatty acids due to hyperglycemia, which is made worse by a deficient regeneration of nerve tissue. Any of the systems
innervated by the autonomous nervous system can be affected; the initial symptoms are insidious and of little cause for
concern until the more advanced stages of the disease. The chief dysfunctions affect the cardiovascular, digestive,
genitourinary and thermoregulatory systems. How AN courses in time varies from patient to patient and depends on the
glycemic control that is carried out. Its presence is a factor that increases the mortality rate in diabetic patients. Conclusions.
The prevalence of AN is notable, and the symptoms of autonomic dysfunction are usually under-diagnosed owing to its
variability, lack of specificity and the wide range of symptoms. It is important to recognise this entity because of its effects on
increasing morbidity and mortality, although they can be reduced by means of a strict glycemic control and specific treatment.
[REV NEUROL 2004; 39:]
Key words. Autonomic nervous system. Diabetes mellitus. Dysautonomia. Neuropathy.

INTRODUCCIN
Las disfunciones del sistema nervioso autnomo (SNA) son un
problema grave en los pacientes diabticos. La introduccin del
tratamiento con insulina y antidiabticos orales ha conllevado
un incremento en la supervivencia de estos pacientes, con lo
que han cobrado un creciente inters las complicaciones derivadas de la neuropata autonmica (NA). Fue Rundles, en 1945,
quien realiz la primera descripcin exhaustiva de las alteraciones autonmicas en un grupo de 125 pacientes diabticos [1].
Las disfunciones autonmicas son generalmente subclnicas y
raramente ocurren como la forma predominante de neuropata
diabtica, aunque cuando son graves pueden sobreponerse a los
sntomas sensoriomotores.
La NA comprende mltiples trastornos de las funciones
motoras, sensoriales y reflejas del SNA que afectan a la regulacin de los sistemas cardiovascular, digestivo y urogenital, as
como a los mecanismos termorreguladores, los reflejos pupilares y el control endocrinometablico [2,3]. La clasificacin de
las alteraciones clnicas en focales y generalizadas o en simpticas y parasimpticas, actualmente no se estima til ni correcta.
La diabetes mellitus (DM) se considera una patologa difusa,
donde se afectan ambos sistemas simultneamente; la apariencia clnica de lesin focal se debera a las diferencias en la susceptibilidad de los rganos a la denervacin, a la distinta implicacin funcional de los sntomas para el propio sujeto y a la
sensibilidad de las pruebas diagnsticas empleadas.
La utilizacin de test cuantitativos y no invasivos para la
valoracin de las alteraciones autonmicas en los ltimos veinRecibido: ??.??.??. Aceptado tras revisin externa sin modificaciones: ??.??.??.
a

Servicio de Neurologa. Ciutat Sanitria i Universitria de Bellvitge. Universitat de Barcelona. LHospitalet de Ll., Barcelona. b Grupo de Neuroplasticidad y Regeneracin. Departamento de Biologa Celular, Fisiologa
e Inmunologa. Universitat Autnoma de Barcelona. Bellaterra, Barcelona,
Espaa.
Correspondencia: Dr. Jordi Bruna Escuer. Servicio de Neurologa. Ciutat
Sanitria i Universitria de Bellvitge. Feixa Llarga, s/n. E-08907 LHospitalet de Ll. (Barcelona). Fax: +34 932 607 882. E-mail: 35078jbe@comb.es.

2004, REVISTA DE NEUROLOGA

REV NEUROL 2004; 39 ():

te aos ha permitido caracterizar la diversidad, distribucin y

gravedad de estas disfunciones. Se dispone en la actualidad de
abundante informacin sobre las manifestaciones clnicas
disautonmicas en los distintos rganos y sistemas, as como de
la eficacia de distintas aproximaciones teraputicas.
PREVALENCIA
Si exceptuamos las mononeuropatas secundarias a compresin por atrapamiento, la polineuropata diabtica es la neuropata ms frecuente en los pases desarrollados. La prevalencia
de polineuropata, definida slo con criterios clnicos, se estima en un 35% en diabticos insulinodependientes (DMID)
[4,5] y en un 26% en no insulinodependientes (DMNID) [6].
En cuanto a la NA, la prevalencia reseada en la literatura vara
ampliamente, segn la edad, duracin y gravedad de la enfermedad de los individuos estudiados. En un estudio poblacional
se hallaron sntomas de NA en un 12% de los pacientes con
DMID, pero en slo el 1% de aquellos con DMNID [7]. Sin
embargo, cuando se realiza una anamnesis detallada, la prevalencia aumenta notablemente. As, empleando un cuestionario
especfico, se evidenciaron sntomas de disfuncin autonmica
en ms del 80% de los pacientes con DMID [8] (Fig. 1).
En la tabla I se recogen algunos estudios efectuados en
series amplias de pacientes diabticos a los que realizaron distintos test de evaluacin autonmica [9-19]. Aunque de inters
indudable, estos datos tienen una validez epidemiolgica limitada, ya que los test empleados difieren en sensibilidad y slo
evalan determinados aspectos del SNA. En general, se han
apreciado alteraciones en los test cardiovasculares entre un 15
y un 70% de los pacientes de las series amplias de diabticos
no seleccionados o seleccionados al azar. Asimismo, las alteraciones aparecen con ms frecuencia en los pacientes sintomticos y aumentan con la edad y con la duracin de la enfermedad. En estudios realizados sobre poblaciones de diabticos
jvenes (Tabla II), se ha hallado una elevada incidencia de anomalas en las pruebas cardiovasculares [19-25]. Entre un 15 y
un 30% de los pacientes las presentaban, incluso en el momen-

J. BRUNA, ET AL

to del diagnstico. En los estudios de pacientes

recin diagnosticados, se han detectado alteraciones autonmicas hasta en un 6% de ellos, y en un
20-25% en los grupos no seleccionados. Mediante
pruebas de evaluacin sudomotora, tambin se han
encontrado elevadas frecuencias de alteraciones,
entre un 40 y un 80% de los pacientes estudiados
[15,26-31] (Tabla III).
Con estos datos, se puede deducir que en la DM
suele existir, en grados variables, afectacin en distintas localizaciones del SNA, resultante de un trastorno metablico generalizado o bien de un proceso
difuso multifocal.
PATOGNESIS DE LA NEUROPATA
AUTONMICA DIABTICA
Actualmente, no existe un consenso para elaborar
una hiptesis etiopatognica unificadora ni para
determinar la importancia de las distintas alteraciones halladas en relacin con la hiperglucemia. La NA Figura 1. Proporcin de sntomas de disfuncin autonmica en una serie de 290
se considera la consecuencia de un proceso complejo pacientes con diabetes mellitus insulinodependientes.
multifactorial en el que participan alteraciones metablicas, procesos isqumicos por microangiopata y Tabla I. Frecuencia de alteraciones autonmicas en pacientes diabticos detectadas
dficit de algunos factores neurotrficos (Fig. 2). El con test cardiovasculares.
estudio de estos mecanismos se basa en la comparaTest
n
% alteraciones Caractersticas
cin entre los datos recogidos tanto en modelos ani- Autor
males como en estudios clnicos.
Sharpey-Shaffer et al [9]
VM
337
20
El hallazgo patolgico caracterstico de la NA
HG
124
18
son las alteraciones en los axones y dendritas de los Ewing et al [10]
ganglios simpticos en ausencia de prdida neuro- Hilsted et al [11]
DB
126
40
nal [32]. En los distintos segmentos que conforman
DB, ST
287
97
Sintomticos
el SNA se observan, centralmente, prdida de neu- Mackay et al et al [12]
ronas en los ncleos intermediolaterales de la
30
Neuropata
mdula espinal y afectacin de los axones pregan7
Asintomticos
glionares de la rama blanca de la cadena prevertebral [33]. En las vas simpticas se evidencian axo- Masaoka et al [13]
DB
218
82
Sintomticos
nes distrficos y sinapsis displsicas, variando en
64
Neuropata
funcin de la edad, sexo tres veces ms en los
hombres y localizacin mayor en los ganglios
36
Asintomticos
mesentricos y celacos respecto a los cervicales.
DB, VM, ST 506
26
Tambin se ha descrito infiltracin linfocitaria, que OBrien et al [14]
sugiere una posible etiologa autoinmunitaria, aun- Kennedy et al [15]
DB, VM
417
74
que no se ha corroborado en otros estudios [34]. En
DB, ST
221
66
cuanto a las vas parasimpticas, tambin se objeti- Veglio et al [16]
van cambios distrficos, con prdida de sus corres- OBrien et al [17]
DB, VM, ST 506
17
pondientes axones. En resumen, se observa una disDB, VM, ST 647
25
DMID
trofia neuroaxonal sin prdida significativa de neu- Ziegler et al [18]
ronas, que provoca una prdida axonal distal y alte524
34
DMNID
raciones presinpticas. Adems, se aprecia una
Kennedy et al [8]
DB, VM
290
90
regeneracin axonal ineficaz [35].
Los mecanismos patognicos implicados en la Kempler et al [19]
DB, ST
3250
36
produccin de la NA son diversos (Fig. 2). Uno de
variaciones de la frecuencia cardaca (FC) con respiracin profunda; VM: variaciones
los implicados principalmente es la hiperactiva- DB:
de FC con maniobra de Valsalva; ST: test de ortostatismo; HG: handgrip test; DMID: diacin de la va del poliol por la hiperglucemia [36]. betes mellitus insulinodependiente; DMID: diabetes mellitus no insulinodependiente.
La va del poliol se usa para formar fructosa a partir de la glucosa. La sobreexpresin de las enzimas
que limitan esta va (aldolasa reductasa y sorbitol deshidroge- con ello, de la transduccin de seales celulares, adems de
nasa) produce una acumulacin de sorbitol y fructosa intrace- una reducida actividad de la ATPasa Na+-K+ [37]. Adems, en
lulares, que conducen, a su vez, a una disminucin del mioi- todo este proceso disminuye el contenido de NADPH, con el
nositol, con la alteracin subsiguiente de la proteincinasa C y, estrs oxidativo subsiguiente y una facilitacin de las reaccio-

REV NEUROL 2004; 39 ():

NEUROPATA AUTONMICA DIABTICA

nervio le provoca una disminucin del soporte neurotrfico y

el equilibrio redox [34].
Otro importante mecanismo patognico reside en las alteraciones endoteliales de la microvasculatura del nervio, consecuencia ya sea de la glicosilacin de las paredes de los vasos,
del estrs oxidativo o de la hipoxia secundaria al desequilibrio
energtico. Esta microangiopata produce disfunciones endoteliales, con el subsiguiente dficit de monxido de nitrgeno, del
equilibrio prostaciclinas/tromboxano y del factor hiperpolarizante derivado del endotelio, todos ellos con funciones vasodilatadoras. Estas deficiencias conducen a un estado de isquemia
e hipoxia del nervio [37,39,40], agravado por una alteracin del
tono vasomotor, ya sea por la neuropata acompaante o por las
alteraciones de la pared vascular.
Figura 2. Principales mecanismos etiopatognicos involucrados en la
Otro factor neurotxico que se debe tener en cuenta es la
neuropata autonmica diabtica. AGPI: cidos grasos polinsaturados.
disminucin de la formacin de cidos grasos esenciales, araquidnico y -linoleico, como resultado de la baja
Tabla II. Frecuencia de alteraciones autonmicas en pacientes diabticos, en estadios
disponibilidad de 6 desaturasa debido al estado
iniciales, detectadas con test cardiovasculares.
hiperglicmico. Esto conduce a una inversin de la
Autor
Test
n
% alteraciones Caractersticas
ratio PGI2/tromboxano-A2 y a una disminucin de
la sntesis de cidos grasos poliinsaturados, con las
Young et al [20]
DB, VM
79
31
16-19 aos
consiguientes alteraciones de la membrana neuroMitchell et al [21]
ST
38
15
5-15 aos
nal [41].
Todas estas alteraciones metablicas, disparadas
Solders et al [22]
DB
60
12
4-16 aos
por la va polilica ms la microangiopata y la alteZiegler et al [23]
DB, Pupil.
39
21
Recin diagnosticados
racin de los cidos grasos esenciales, producirn
las alteraciones estructurales y de la conduccin nerKempler et al [24]
DB, VM, ST
35
25
Recin diagnosticados
viosa observadas en los pacientes diabticos, agraDCCT [25]
DB, VM
726
6
Duracin 1-5 aos
vadas por una regeneracin nerviosa deficitaria. A
estos procesos pueden aadirse las observaciones de
Kempler et al [19]
DB, ST
213
26
Menos de 7 aos
diferentes estudios, de importancia incierta, sobre la
303
35
8-14 aos
patognesis de la NA. As, se han descrito alteraciones en el transporte axonal, por posible alteracin de
DB: variaciones de la frecuencia cardaca (FC) con respiracin profunda; VM: variaciones
la sntesis de neurofilamentos, presencia de autoande FC con maniobra de Valsalva; ST: test de ortostatismo; Pupil.: QU SIGNIFICA??
ticuerpos contra los ganglios simpticos nicamente demostradas en algunos casos de DMID y alteraTabla III. Frecuencia de alteraciones autonmicas en pacientes diabticos detectadas
cin en la sntesis, secrecin y regulacin de factocon tests sudomotores.
res neurotrficos [34].
Autor

Test

% alteraciones

Young et al [20]

Soliven et al [26]

Caractersticas

DB, VM

79

31

16-19 aos

SSR

47

66

Sintomticos

CARACTERSTICAS CLNICAS DE LA
NEUROPATA AUTONMICA DIABTICA
Todos los sistemas del organismo inervados por el
Niakan y Harat [27]
SSR
72
83
Sintomticos
SNA pueden afectarse en los pacientes diabticos
Low [28]
QSART
73
58
No seleccionados
(Tabla IV). El grado y la extensin de las alteraciones varan mucho, y estn en funcin de la duracin
Ahmed y Le Quesme [29] QSART
52
65
No seleccionados
de la diabetes, del correcto control de la glucemia y
Ryder et al [30]
Sweatspot
24
52
Sintomticos
de la presencia de otras complicaciones secundarias.
Las disfunciones autonmicas se exacerban todava
Kennedy et al [15]
Sil M
357
56
No seleccionados
ms por el deterioro funcional concomitante a la
S Evap
357
40
edad. Sin embargo, la prevalencia de la sintomatologa autonmica resulta difcil de determinar, ya que
Stewart et al [31]
Sil M
32
55
Neuropata
existen pocos estudios amplios y los sntomas sueDB: variaciones de la frecuencia cardaca (FC) con respiracin profunda; VM: variaciones de FC
len ser insidiosos y poco alarmantes hasta estadios
con maniobra de Valsalva; SSR: respuesta simptica cutnea; QSART: test cuantitativo del
avanzados. En una serie de 290 pacientes con DMID
reflejo axnico sudomotor; Sil M: molde de silicona; S Evap: tasa de evaporacin de sudor.
y una evolucin media de 20 aos de enfermedad
[8], se encontr una frecuencia superior al 50% de
nes de glicacin [glucosilacin??], cuyos productos se han sntomas individuales como hipohidrosis distal, impotencia,
localizado en protenas estructurales de los axones, capilares hipotensin postural y gastroparesia (Fig. 1). La mayora de los
endoneurales, clulas de Schwann y en membranas basales pacientes presentaban tres o ms sntomas distintos indicativos
perineurales [38]. Este estrs oxidativo al que se somete el de NA. Comparativamente, refera sntomas debidos a altera-

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J. BRUNA, ET AL

ciones sensoriales de cualquier modalidad en los

pies un 60% de los pacientes, mientras que los sntomas sensoriales de las extremidades superiores o los
dficit motores se presentaban en una proporcin
notablemente inferior de los casos.
MANIFESTACIONES CARDIOVASCULARES
Las disfunciones autonmicas cardiovasculares
constituyen la principal constelacin de sntomas y
signos detectable en los pacientes diabticos.
Hipotensin ortosttica
Se define como sensacin de mareo, vrtigo, visin
borrosa o seudosincopal debida a una disminucin
de la presin sistlica de ms de 20 mmHg o de la
diastlica en ms de 10 mmHg al pasar del decbito
al ortostatismo. Estos sntomas se presentan con frecuencia, afectan a un 17-43% de los pacientes diabticos de larga evolucin [42] y deben diferenciarse de la hipoglucemia o los trastornos vestibulares
mediante la valoracin de los cambios en la frecuencia cardaca y la presin arterial durante los cambios
de posicin [43] (Fig. 3). La hipotensin ortosttica
Figura 3. Pauta de evaluacin diagnstica de la hipotensin ortosttica. Modificada
es el resultado de la degeneracin de las fibras sim- de Pfeifer [43].
pticas preganglionares y posganglionares que inervan el Tabla IV. Manifestaciones clnicas ms frecuentes en la neuropata autonmica diabtica.
lecho vascular esplcnico [3].
Digestivas
Sudomotoras
Genitourinarias
Oculares
La fluctuacin en la intensi- Cardiovasculares
dad y la presentacin se debe a Hipotensin ortosttica Disfagia
Hipo/anhidrosis
Disfuncin vesical
Nictalopa
las variaciones en el contenido
Gastroparesia
Hiperhidrosis
Impotencia
Visin borrosa
sanguneo del lecho vascular Infarto silente
intestinal con relacin a la Taquicardia de reposo Estreimiento
Sudacin gustativa
Eyaculacin retrgrada Anisocoria
ingesta, al papel hipotensor de
Diarrea
Golpe de calor
Infecciones urinarias
la insulina, a cambios en el Arritmias
volumen sanguneo como
Incontinencia fecal
consecuencia de una insuficiencia renal o cardaca concomitante [3], a la temperatura ambiental, a la regulacin hor- derivando hacia una situacin similar a la observada con el blomonal del ciclo circadiano y a la presencia de alteraciones en la queo por atropina y propanolol o en el corazn trasplantado. En
autorregulacin cerebral [2]. La hipotensin postural puede ser fases iniciales, la taquicardia puede elevarse debido a una lesin
difcil de manejar, debido a la posible coexistencia de hiperten- predominante de fibras parasimpticas, pero en estadios ms
sin esencial, que se agravara al tratar la primera. Posibles avanzados disminuye a niveles ms bajos, pero todava superioalternativas teraputicas son dormir con la cabeza elevada, lo res a los normales. Durante la actividad fsica, los cambios en la
que ayuda a la adaptacin de los cambios posturales por una frecuencia cardaca son lentos y se deben a las variaciones en la
readaptacin del reflejo barorreceptor, administracin de fenile- concentracin de catecolaminas circulantes secretadas por la
frina (10%) o fludrocortisona (0,1-0,5 mg) con lo que se consi- mdula adrenal. La adaptacin a situaciones de anestesia genegue una vasoconstriccin perifrica o un aumento del volumen ral y a las variaciones de volemia peroperatorias tambin son
sanguneo y de la sensibilidad de los receptores para las cateco- deficientes, y provocan una mayor incidencia de arritmias e
laminas [44].
hipotensin en los diabticos con NA [46,47].
Sndrome de denervacin cardaca
La lesin de las fibras vagales no llega a producir morfolgicamente una denervacin completa, pero funcionalmente el corazn pierde su regulacin autonmica normal [45]. Esta prdida
de inervacin provoca una intolerancia al ejercicio, complicaciones durante la anestesia, muertes sbitas y, probablemente,
cardiomiopata. Estos pacientes presentan una taquicardia de
reposo, una frecuencia cardaca constante, sin variaciones con
el ejercicio, los cambios posturales o la maniobra de Valsalva,

Isquemia miocrdica silente

La DM se asocia a una mayor incidencia de isquemia miocrdica [48], pero la existencia de NA desempea un papel importante en el aumento de la morbilidad y la mortalidad de la misma,
debido principalmente a dos mecanismos. En primer lugar, la
lesin de las fibras aferentes del miocardio determina la ausencia
de dolor durante el evento isqumico, imposibilitando medidas
preventivas al inicio de la angina de pecho, que puede as evolucionar con mayor facilidad hacia el infarto miocrdico [2]. En

REV NEUROL 2004; 39 ():

NEUROPATA AUTONMICA DIABTICA

segundo lugar, las anomalas en los reflejos autonmicos son

factores importantes en la gnesis del infarto miocrdico y la
muerte sbita [49]. Inmediatamente despus de un infarto miocrdico se desencadena un reflejo excitatorio simptico cardiocardaco implicado en la aparicin de arritmias ventriculares. La
paralela activacin parasimptica disminuye el umbral de fibrilacin ventricular y contrarresta la arritmogenicidad simptica
en sujetos sin NA. La ausencia de esta respuesta por disfuncin
vagal puede causar la aparicin de fibrilaciones ventriculares de
consecuencias fatales.

Incontinencia fecal
La prdida del control del esfnter anal, especialmente durante
el sueo, como manifestacin de NA rectal, es poco comn pero
altamente invalidante. En estos casos se suele encontrar una
presin reducida del esfnter anal interno en la evaluacin
manomtrica, y puede responder al tratamiento con agonistas
-adrenrgicos. Tambin se halla en ellos una reducida percepcin sensitiva a la distensin de la ampolla rectal, alteracin de
los reflejos anorrectales y microangiopata [55].

Accidente vascular cerebral

Las disfunciones simpticas y parasimpticas existentes en
pacientes DMNID con NA se han considerado como un factor
predictivo independiente de riesgo para padecer infartos cerebrales [50].

MANIFESTACIONES UROGENITALES
La afectacin de la inervacin parasimptica sacra, simptica
toracolumbar y somtica sacra altera la correcta fisiologa del
sistema urogenital.

MANIFESTACIONES GASTROINTESTINALES
La NA puede afectar a todo el tracto digestivo, pero los sntomas son a menudo inespecficos, intermitentes y muy variables,
por lo que pasan desapercibidos con frecuencia [51]. Se ha estimado que la mitad de la diabticos pueden desarrollarlos a lo
largo del tiempo [52,53].
Disfagia
La prdida de fibras vagales conduce a una reducida motilidad
esofgica, demostrable en estudios manomtricos o de radioistopos. Sin embargo, sta es poco comn y de leve intensidad.
Gastroparesia
La denervacin del estmago provoca un retraso del vaciamiento gstrico y, por consiguiente una sensacin de plenitud precoz
durante las ingestas, nuseas, vmitos e incluso fluctuaciones
de la glucemia y prdida de peso. Todos estos problemas conllevan alteraciones de la farmacodinamia de la medicacin administrada e incrementan la dificultad y el buen control del tratamiento de la diabetes. El diagnstico se realiza mediante estudios de vaciamiento gstrico con istopos radioactivos empleando alimentos slidos, ya que el vaciamiento de fase lquida
suele ser normal. Puede conseguirse una mejora de los sntomas al administrar frmacos que aumentan la motilidad gastrointestinal, como la metoclopramida (10 mg), el betanecol (50
mg) o la cisaprida (5 mg) antes de las comidas, o bien eritromicina (250 mg) y octeotrida (100 g) cada 6 h [53].
Diarrea y estreimiento
El estreimiento es el sntoma digestivo ms frecuente en los
diabticos. Se postula que puede deberse a un aumento del
tiempo de trnsito en el intestino delgado, a una atona del
colon, a la ausencia o reduccin de los reflejos gastroclicos,
a una insuficiencia pancretica exocrina o bien a isquemia de
la mucosa intestinal. El estreimiento puede interrumpirse
por diarreas episdicas, con deposiciones acuosas, especialmente nocturnas, en un 4% de los diabticos. La causa de
estos episodios se atribuye al sobrecrecimiento bacteriano
excesivo y a la mala absorcin de las sales biliares [54]. El
estreimiento puede tratarse con preparados ricos en fibra,
bisacodil o metoclopramida, mientras que los episodios de
diarrea suelen responder al tratamiento con antibiticos de
amplio espectro.

REV NEUROL 2004; 39 ():

Cistopata diabtica
Entre un 37 y un 50% de los diabticos padecen sntomas de
disfuncin vesical, aunque su prevalencia es difcil de cuantificar debido a una presentacin de los sntomas insidiosa en las
fases iniciales. El cuadro suele iniciarse por una lesin en las
aferencias vesicales que determina una sensacin reducida de
llenado vesical, con la consiguiente disminucin de la frecuencia de miccin. Esto conlleva a un estasis en el flujo vesical y
al incremento de infecciones del tracto urinaro. En pacientes
con NA la lesin de las vas eferentes aparece ms tardamente
y causa un vaciamiento incompleto, distensin vesical, estasis
urinaria y miccin por rebosamiento. La incontinencia urinaria
es un sntoma de aparicin tarda y relativamente raro. La
demostracin ecogrfica de un residuo posmiccional que exceda los 150 mL es diagnstica de disfuncin vesicourinaria. La
cistometra, que evala las vas nerviosas aferentes y eferentes,
est indicada en los pacientes con infecciones urinarias frecuentes o con baja frecuencia miccional. La cistopata puede
tratarse con frmacos parasimpaticomimticos, de eficacia
incierta, o bien con vaciamientos regulares mediante autosondaje [56-58].
Disfuncin sexual masculina
La disfuncin erctil o impotencia se presenta en los pacientes
diabticos con una frecuencia tres veces superior a la de la
poblacin no diabtica, y a menudo es la primera manifestacin de la NA. Se estima una incidencia entre el 35 y el 75%
de los pacientes [59]. La etiologa se debe a una combinacin
multifactorial de neuropata, vasculopata, desregulacin
metablica, frmacos hipoglucemiantes y a factores psicgenos. Su prevalencia depende del tiempo de evolucin de la
enfermedad. El diagnstico y la valoracin resultan difciles
por todas estas causas. La impotencia progresa de parcial a
total en pocos aos y se describe como irreversible. El tratamiento debe dirigirse a modificar ciertas terapias (hipotensores, psicotropos, etc.), al asesoramiento psicolgico, a la
administracin de frmacos como el sildenafil (50-100 mg) o
sus derivados y, en ltimo trmino, a la colocacin de prtesis
peneanas.
Los trastornos de la eyaculacin son comparativamente
menos frecuentes, pero tambin de amplia incidencia y estn
causados por afectacin predominantemente simptica. Se han
logrado resultados beneficiosos con la administracin de clorimipramina (50 mg/12 h), fenilpropanolamina (150 mg/8 h) o
bomferniramina (10 mg/12 h) [60-62].

J. BRUNA, ET AL

Disfuncin sexual femenina

Las alteraciones ms frecuentes consisten en falta de deseo
sexual y disminucin de la lubricacin vaginal, que puede ocasionar un coito doloroso.

test farmacolgicos para demostrar la hipersensibilidad a la

denervacin simptica o parasimptica mediante la instilacin
de agentes agonistas -adrenrgicos o colinrgicos. El tiempo
del ciclo pupilar se alarga en la lesin parasimptica [65,66].

DISFUNCIN TERMORREGULADORA
La afectacin de la inervacin simptica cutnea provoca una
reduccin de la produccin de sudor y de la capacidad de las arteriolas para responder a los cambios de la temperatura corporal.

DISFUNCIN METABLICA Y ENDOCRINA

Hipoglucemia
Ante una situacin de hipoglucemia, algunos pacientes diabticos con NA pierden los sntomas compensadores simpticos iniciales de aviso. Normalmente, la disminucin de la glucemia
desencadena una respuesta parasimptica asintomtica, consistente en bradicardia y leve hipotensin, seguida de una intensa
respuesta simptica. La primera provoca la liberacin de glucagn por estimulacin vagal y la segunda aumenta la glucogenlisis heptica y la movilizacin de glucosa por la liberacin de
adrenalina desde la mdula adrenal. Estos mecanismos contrarreguladores tienen como objetivo mantener la homeostasis de la
glucemia. La reduccin de la respuesta contrarreguladora hormonal puede provocar una disminucin muy rpida de la glucemia y acrecentar las complicaciones derivadas de sta [67-69].

Alteraciones sudomotoras
Habitualmente, se encuentra una disminucin o ausencia de
sudacin en los pies y, en los casos ms avanzados, en las piernas y las manos [15]. La reduccin distal de la sudoracin puede compensarse con una hiperhidrosis de las regiones centrales
(tronco y cara). Los pacientes suelen quejarse ms de la hiperhidrosis que de la anhidrosis distal. Eventualmente puede llegarse
a una anhidrosis completa. El dficit de sudacin determina una
falta de adaptacin termorreguladora al calor o al ejercicio y
predispone a sufrir un golpe de calor. La sudacin gustativa es
una forma peculiar de sudacin anormal, consistente en una
diaforesis profusa de la frente y la cara, que se extiende incluso
al crneo y el cuello al cabo de unos minutos de la ingesta,
sobre todo de alimentos que favorecen la salivacin. Se ha postulado que la sudacin gustativa se debe a una regeneracin y
reinervacin aberrante de fibras sudomotoras en el territorio de
inervacin del ganglio cervical superior, aunque tambin se la
ha asociado a alteraciones del aclaramiento renal [63].
Alteraciones vasomotoras
La NA provoca alteraciones en la vasoconstriccin y la vasodilatacin cutaneorreflejas en respuesta a cambios en la temperatura corporal. La vasoconstriccin predominante en los estadios
iniciales resultara de la hipersensibilidad de las arteriolas
denervadas ante las catecolaminas circulantes. La vasodilatacin anormal posterior es secundaria a una denervacin simptica completa.
Adems, la denervacin simptica determina la apertura de
las comunicaciones arteriovenosas, con la consiguiente distensin venosa y un elevado flujo sanguneo en reposo en los pies
de los pacientes diabticos. Estas alteraciones y el dficit de
factores trficos subyacen, junto con la denervacin sensorial,
en la patogenia de las lceras cutneas distales e influyen en la
aparicin de la neuroartropata de Charcot. Se ha observado
tambin que la NA produce un incremento de la actividad osteoclstica y, secundariamente, una disminucin de la densidad
sea; se estipula como otro posible mecanismo causal de la
artropata de Charcot que padecen algunos pacientes [64].
DISFUNCIN PUPILAR
Las alteraciones pupilares son frecuentes en los pacientes diabticos, aunque no suelen causar sntomas apreciables. Habitualmente, coexiste la afectacin tanto de la inervacin simptica como
de la parasimptica. Las anomalas clnicas principales son una
reduccin del dimetro pupilar en reposo, una prdida de las oscilaciones pupilares espontneas (hippus) y una ausencia de
midriasis en la oscuridad. Estas disfunciones, cuando son importantes, conducen a alteraciones visuales como nictalopa y visin
cercana borrosa. La funcin pupilar puede valorarse mediante

Defectos de secrecin de hormonas gastrointestinales

Los pacientes diabticos con NA presentan un dficit de liberacin de glucagn y de polipptido pancretico durante la hipoglucemia, de cortisol y hormona de crecimiento durante el ejercicio y de pptidos hormonales gastrointestinales (como motilina y gastrina). Algunos estudios consideran el dficit de polipptido pancretico como una de las pruebas diagnsticas de
NA ms sensibles en los diabticos [70].
Defectos de secrecin de catecolaminas
Se reduce la liberacin de catecolaminas en respuesta al ortostatismo, al ejercicio o a la hipoglucemia [71].
EVOLUCIN DE LA NEUROPATA
AUTONMICA DIABTICA
La aparicin y la evolucin de los sntomas de disfuncin autonmica se han valorado relativamente poco, dada su variabilidad, inespecificidad y reducido inters teraputico.
Sntomas
El cuadro clnico estereotpico de la NA que se deduce de los
trabajos amplios en los que se ha seguido la evolucin clnica de
los pacientes [8] se caracteriza por la alteracin de la funcin
termorreguladora, particularmente con dficit de sudacin en
los pies, seguida de impotencia y de disfunciones vesicales.
Suele seguir la aparicin de alteraciones en los reflejos cardiovasculares y, finalmente, sntomas graves de hipohidrosis en la
parte superior del cuerpo, episodios de hipoglucemia inadvertida, hipotensin postural y problemas gstricos. No existe, sin
embargo, una evolucin claramente progresiva y el curso temporal vara entre los pacientes.
Alteraciones en los test autonmicos
Los test cuantitativos de evaluacin autonmica, sobre todo los de
la funcin cardiovascular, se han empleado habitualmente para
valorar la evolucin y los efectos del tratamiento en la NA diabtica. Las pruebas de variacin de la frecuencia cardaca con la respiracin profunda y con la maniobra de Valsalva han sido las ms

REV NEUROL 2004; 39 ():

NEUROPATA AUTONMICA DIABTICA

empleadas, por su aceptable reproducibilidad y por su implementacin ms antigua. En las fases iniciales de la polineuropata diabtica suelen encontrarse alteraciones de la conduccin nerviosa
sensorial y motora; posteriormente, son frecuentes las alteraciones en los test cardiovasculares; con el tiempo, las alteraciones
autonmicas afectan a la mayora de los pacientes diabticos, y
cursan en paralelo la NA y la neuropata somtica generalizada.
Una vez anormales, las pruebas autonmicas tienden a empeorar
lentamente, sin que se hayan registrado mejoras espontneas. El
promedio del ritmo de progresin en las series amplias [8,25,72]
parece ser similar tanto en los pacientes con diabetes de diagnstico reciente como en los de larga evolucin. Se objetiva un descenso de alrededor de 1 latido/min por ao en las variaciones
RR??? o de 0,1 latido/min por ao con la maniobra de Valsalva.
La evolucin de la NA sigue un ritmo ms lento con un control estricto de la glucemia. A largo plazo (5-10 aos) se evidencia la diferencia entre los subgrupos con tratamiento intensivo o
convencional con insulina [25]. De todos modos, el porcentaje
de pacientes con alteraciones somticas y autonmicas detectables tiende a aumentar con el tiempo en ambos grupos. El mantenimiento de una situacin de euglucemia tras un transplante
de pncreas funcional permite detener el deterioro de la NA a
medio plazo, y conseguir incluso una mejora a los 5 aos de
evolucin, hecho remarcable al ser pacientes con un grado de
neuropata avanzado cuando entran en el estudio [72,73].
Aumento de la tasa de mortalidad
La presencia de NA en los pacientes diabticos se ha relacionado con un mayor riesgo de mortalidad. El estudio pionero de
Edimburgo [10] sobre la mortalidad en la NA diabtica encontr una tasa acumulada de mortalidad a los cinco aos del 56%.
La mitad de los fallecimientos que ocurrieron en esta serie se
debieron a nefropata, presente en una elevada proporcin de
los casos estudiados. En dos estudios posteriores en el Reino
Unido, los resultados indicaron que el pronstico poda no ser
tan grave. As, en el estudio de Sampson et al [74] se encontr
una mortalidad del 18% a los cinco aos y del 27% a los diez en
el grupo con alteraciones de los test cardiovasculares, mientras
que los grupos con sntomas de NA o sin ellos no presentaron
diferencias, y su mortalidad se acumul a los diez aos en el
10%. En un estudio ms extenso sobre 506 diabticos no seleccionados [14], la tasa de mortalidad a los cinco aos de seguimiento fue del 27% en pacientes con NA cardiovascular respecto al 5% de los pacientes con funcin autonmica normal. La
NA se asoci a un aumento de la mortalidad por insuficiencia

renal. En una cohorte de 545 diabticos con DMID seguidos

durante 1-11 aos [75], hallamos una mortalidad intermedia, de
un 30% a los cinco aos y de un 43% a los diez aos en pacientes con alteraciones en los test cardiovasculares, significativamente superior a la de los pacientes con test normales. Las curvas de supervivencia indican que existe un incremento del riesgo de mortalidad con el grado de afectacin autonmica. En
este estudio, de los 116 fallecimientos, slo nueve se debieron a
fallo renal, dado el tratamiento efectivo de la nefropata (incluyendo trasplante renal). Por otra parte, los pacientes que recibieron un transplante de pncreas funcionante presentaron una
mejor evolucin que los pacientes en los que el transplante fall
antes de tres meses, o incluso, que en los no transplantados
cuando se comparan pacientes con un grado moderado de neuropata. Recientemente, en un metaanlisis de 15 estudios
publicados sobre supervivencia y NA cardaca, que inclua un
total de 2.900 pacientes diabticos con un tiempo de seguimiento variable entre 1 y 16 aos, se ha comprobado una mortalidad
ms elevada en los pacientes que padecen NA cardaca [2].
CONCLUSIONES
La DM es una metabolopata de amplia prevalencia en la poblacin general y una de sus complicaciones graves, pero infradiagnosticadas, es la NA. Distintos estudios demuestran que la
disfuncin autonmica puede aparecer tanto en estadios tempranos de la diabetes como en situaciones ms evolucionadas,
lo que convierte a todos los pacientes diabticos en candidatos a
pruebas de evaluacin o a anamnesis dirigidas. Los signos de
afectacin autonmica han de explorarse mediante una amplia
batera de pruebas diagnsticas debido a la heterognea y generalizada afectacin del SNA.
La constelacin de posibles signos y manifestaciones clnicas es extenso, y destacan las manifestaciones cardiovasculares
y la hipoglucemia silente, dadas sus implicaciones en la morbimortalidad en estos pacientes. La NA presenta un curso progresivo variable pero irreversible, y el control estricto de la glucemia es el nico tratamiento efectivo para frenarla. Dado que la
NA se relaciona con un aumento de la mortalidad en los pacientes diabticos, se hace imprescindible su correcto control y es
aconsejable, si se cumplen los criterios, el transplante de pncreas. Por otra parte, el reconocimiento de las complicaciones
clnicas de la NA es imprescindible para aplicar las medidas
teraputicas ms correctas y mejorar as la calidad de vida de
los pacientes.

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NEUROPATA AUTONMICA EN LA DIABETES MELLITUS

Resumen. Objetivo. Analizamos los distintos estudios realizados
sobre la prevalencia, la etiopatogenia, las manifestaciones clnicas
y el tratamiento de la neuropata autonmica diabtica (NA), junto
a su implicacin en la mortalidad de los pacientes. Desarrollo. La
NA afecta en distinto grado y momento cualquier parte del sistema
nervioso autnomo y presenta una prevalencia significativa en
cualquiera de los estadios evolutivos de la diabetes. La etiopatogenia de la NA es consecuencia de un proceso multifactorial, en el
que estn implicadas alteraciones metablicas iniciadas por la
activacin de la va polilica, microangiopata y alteraciones de la
sntesis de cidos grasos esenciales debido a la hiperglucemia,
agravado todo ello por una regeneracin nerviosa deficitaria.
Todos los sistemas inervados por el sistema nervioso autnomo
son susceptibles de afectarse. Los sntomas iniciales son insidiosos
y poco alarmantes hasta fases ms avanzadas de la enfermedad.
Las principales disfunciones afectan a los sistemas cardiovascular,
digestivo, genitourinario y termorregulador. La NA presenta un
curso temporal que vara entre los pacientes y segn el control glucmico que lleven. Su presencia es un factor que incrementa la
tasa de mortalidad en los pacientes diabticos. Conclusin. La NA
presenta una importante prevalencia. Los sntomas de disfuncin
autonmica suelen infradiagnosticarse, dada su variabilidad,
inespecificidad y amplia posibilidad de manifestaciones. Es importante su reconocimiento, dada su influencia en el aumento de morbilidad y mortalidad, que puede reducirse mediante un estricto
control de la glucemia y tratamientos especficos. [REV NEUROL
2004; 39:]
Palabras clave. Diabetes mellitus. Disautonoma. Neuropata. Sistema nervioso autnomo.

NEUROPATIA AUTONMICA NA DIABETES MELLITUS

Resumo. Objectivo. Analisar os diferentes estudos realizados
sobre a prevalncia, a etiopatogenia, as manifestaes clnicas e o
tratamento da neuropatia autonmica diabtica (NA), face sua
implicao na mortalidade dos doentes. Desenvolvimento. A NA
afecta em grau diferente e em qualquer momento temporal parte
do sistema nervoso autnomo e apresenta uma prevalncia significativa em qualquer dos estdios evolutivos da diabetes. A etiopatogenia da NA consequncia de um processo multifactorial, em
que esto envolvidas alteraes metablicas iniciadas pela activao da via polilica, microangiopatia e alteraes da sntese dos
cidos gordos essenciais devido hiperglicemia, sendo tudo agravado por uma regenerao nervosa deficitria. Todos os sistemas
inervados pelo sistema nervoso autnomo so susceptveis de ficarem afectados, os sintomas iniciais so insidiosos e pouco alarmantes at se atingirem estdios mais avanados da doena. As
principais disfunes afectam os sistemas cardiovascular, digestivo, gnito-urinrio e termorregulador. A NA apresenta um percurso temporal varivel entre os doentes e segundo o controlo que
fizerem da glicmia. A sua presena um factor que incrementa a
taxa de mortalidade nos doentes diabticos. Concluses. A NA
apresenta uma importante prevalncia, os sintomas de disfuno
autonmica costumam ser subdiagnosticados, dada a sua variabilidade, no especificidade e ampla possibilidade de manifestaes.
importante o seu reconhecimento devido sua influncia no
aumento da morbilidade e mortalidade, que podem ser reduzidas
atravs de um estreito controlo da glicemia e de tratamentos especficos. [REV NEUROL 2004; 39:]
Palavras chave. Diabetes mellitus. Disautonomia. Neuropatia. Sistema nervoso autnomo.

REV NEUROL 2004; 39 ():