1

TULBURARI NEURO-ENDOCRINE IN INSUFUCIENTA

CARDIACA
(continuare)

2)SISTEMUL RENINA-ANGIOTENSINA-ALDOSTERON (SRAA):

a)Angiotensina:
- in IC se produce o activare importanta a SRAA
- stimulul principal este dat de scaderea fluxului in arteriolele aferente
datorita: - scaderii debitului cardiac si renal
-vasoconstrictiei adrenergice.
- cresterea secretiei de renina determina formarea in circulatie a unor
cantitati mari de AT I (renina=proteina ce transforma
angiotensinogenul in AT I)
- AT I este transformata in AT II sub influenta enzimei de conversie
existenta la nivelul endoteliului vascular mai ales la nivelul vaselor
pulmonare; exista si o enzima de conversie tisulara in rinichi, creier,
SR.
de asemenea exista si posibilitatea transformarii directe a
angiotensinogenului in AT II in anumite tesuturi, de exemplu:
in rinichi exista teonina (enzima responsabila de
aceasta transformare)
in adventicea a.a. coronare exista 2 enzime: kinaza
cardiaca si CAGE (chymostatin-angiotensin II
generating enzime); in IC activitatea acestor enzime
este crescuta
- in IC niv. de AT II nu se datoreaza doar activarii SRAA ci si productiei
crescute intramiocardice prin transf. directa
- nivelul crescut de AT II din IC are ce efcte:
efect vasoconstrictor => AT II intervine in mentinerea
unei TA si a unei presiuni de perfuzie acceptabile in
conditiile scaderii debitului cardiac
dezavantaj: crescterea rezistentei periferice =. crescte
postsarcina => suprasolicitare presionala pt. Vs
stimuleaza hipertrofia tunicii musculare => intervine
in accentuarea cresterii rezistentei periferice
intervine in mentinerea unei filtrai glomerulare bune
in conditiile scaderii debitului cardiac si renal prin
urmatorul mecanism: scaderea debitului cardiac det.

scaderea presiunii de filtrare, dar AT II produce o

vasoconstrictie mai mare pe arteriola eferenta
(densitate de R pt. AT II mai mare la acest nivel) => in
glomerul creste presiunea de filtrare => se
imbunatateste filtrarea
efecte cardiace: -stimuleaza contractilitatea ( ef. fav.)
-det hipertrofia miocardica ( ef. defav)
creste forte de contractie;
pe masura ce hipertrofia devine excesiva, det.
scaderea performantei cardiace ( vezi curs 17)
-stimuleaza apoptoza miocitelor
asociata cu hipertrofia miocitelor => remodelare
cardiaca ( ef. defav.)
-creste excitabilitatea => fevorizeaza
tulburarile de ritm (ef. defav.)
creste necesarul de O2
se scurteaza diastola
-favorizeaza vasoconstrictia coronacoronariana prin efect direct cat si
indirect ( AT II stimuleaza eliberarea
de endotelina = cel mai puternic
vasoconstrictor natural, din cel.
endoteliale)
favorizarea ischemiei miocardice
simuleaza secretia de ADH
intervine in activarea SNS
intervine in stimulare sacretiei de aldosteron
- toate aceste efecte sunt madiate de catre R specifici => mesageri
secunzi intracelulari si cascada fosfatidil-inozitol.
b) Aldosteronul:
- concentratia sa creste in sange sub actiunea excesului de AT II
- efectul sau principal este stimularea reabsortiei tubulare de Na si H2O
- retentia hidrosalina intervine initial ca mecanism compensator:
cresterea reabsortiei hidrosaline detr. cresterea intoarcerii venoase =>
cresterea umplerii ventriculare => cresterea debitului cardiac
- pe masura ce retentia devine excesiva,apar dezavantaje:
hipervolemie cu suprasolicitarea de volum si presiune
a celor doi ventriculi

favorizarea edemelor inclusiv a EPA

imbibitia peretelui arterial => cresterea rezistentei
vacsulare => creste postsarcina
3) ADH-ul:
- concentratia sa este crescuta in IC
- factorul ce declanseaza secretia crescuta de ADH este reprezentat de
scaderea volumului efectiv circulant, datorita scaderii debitului
cardiac, semnalizata, de volo si baroR arteriali, catre zona
retrohipofizara de unde se va sacreta in cantitati crescute ADH.
- efectul sau este cresterea reabsortiei de apa cu refacerea vol. circulant
- pe masura ce volumul circulant se reface prin interventia ADH, volo si
baroR ar trebuii sa revina la o stimulare normala; dar chiar si in cazul
hipervolemiei, nivelul ADH din circulatie continua sa fie ridicat; acest
lucru se explica prin:
a) pe masura ce apare hipervplemia sa produce o distensie
a peretilor arteriali => volo si baroR isi pierd
sensibilitatea; datorita retentiei hidrisaline apare
imbibitia peretelui => rigiditatea peretelui; pt. ca R sa
semnalizeze cresterea volemiei, peretele arterial ar
trebui sa fie flexibil a.i. prin distensie sa semnalizeze
R, dar cum acesta s-a rigidizat, semnalizarea nu se mai
face corespunzator => de la nivelul R pleaca inf.
incorecte; centrii simpatici si zona retrohipofizara
primind inf. incorecte, secretia de ADH se mentine
crescuta
b) nivelul crescut de AT II stimuleaza direct zona
retrohipofizara
4) PEPTIDELE NATRIURETICE:
- sunt factori ce cresc natriureza ( cresc eliminare renala de Na => cresc
eliminarea renala de H2O prin efectul osmotic al Na) => cresc diureza
- au actiune vasodilatatoare mai ales prin efect direct ( stimuleaza
guanilatciclaza si productia de GMPc in celula musculara vasculara)
si indirect ( inhiba efectul vasoconstrictor al catecolaminelor, AT II,
endotelinei si vasopresinei)
- inhiba proliferarea celulara musculara vasculara => se opune
hipertrofiei tunicii musculare

- miocardul atrial si ventricular au celule granulate ce secreta mai multe

tipuriu de peptide natriuretice, cel mai important ANP (peptid
natriuretic atrial) ce a fost izolat prima oara din atriu dar exista si
inventricule, peptidul natriuretic cerebral, peptidul natriuretic de tip C,
secretat in miocard
- stimulul pt. eliberarea lor din miocard este distensia peretelui atrial /
ventricular
- in IC acesta eliberare este crescuta datorita distensiei ventriculare
indusa de cresterea volumului telediastolic; distensia este perceputa de
catre mecanoR de pe mb. cel. granulare ce secreta peptidele
netriuretice
- datorita nivelului mare de peptide netriuretice din IC ar trebui sa aibe
efecte favorabile: sa se opune unei retentii hidrosaline excesive si unei
vasoconstrictii peroferice ce ar creste postsarcina; dar aceste efecte
benefice nu se fac resinmtite deoarece:
a) distensia cronica a peretelui conduce la pierderea
sensibilitatii mecanoR, a.i. cel. granulare secreta o
cantitate mare de peptide care insa este insuficienta pt.
aparitia efectelor favorabile
b) datorita nivelului mare de peptide natriuretice din
circulatie se produce scaderea nr. de R vasculari si
renali pt. peptidele natriuretice, prin down-regulation
c) nu se cunoaste de ce miocardul insuficient ar secreta
peptide natriuretice biologic inactive
- efectele lor nefacandu-se resinmtite se agraveaza retentia hidrosalina
si vasoconstrictia periferica
5) ENDOTELINA:
- peptid sintetizat mai ales la nivelul cel. endoteliale
- cel mai puternic vasoconstrictor ( mai puternic decat NorA sau AT II
de zece ori)
- datorita vasoconstrictiei periferice ,pe care o determina, endotelina are
in IC atat efecte fevorabile cat si nefavorabile
- stimulul ce determina crescterea secretiei de endotelina in IC este
scaderea fortei mecanice a fluxului sangvin datorita scaderii
debitului : celula endoteliala are mecanoR ce sesizeaza scaderea fortei
mecanice a fluxului sangvin si rpin mesageri secunzi semnalizeaza
eliberarea crescuta de endotelina
- eliberarea crescuta se datoreaza si nivelului crescut de NorA, AT II ,
ADH, celula endoteliala avand receptori pt. acestia

- intervine in stimularea hipertrofiei miocardice si a tunicii musculare

vasculare => creste postsarcina
- stimuleaza apoptoza cardiomiocitelor =. remodelare ventriculara cu
scaderea performantei cardiace
- prin avsoconstrictia coronariana det. ischemie miocardica => deficit
energetic prin aport scazut de O2 => scade contractilitatea miocardica
6) HORMONUL SOMATOTROP:
- in IC concentratia sa este crescuta, dar nu se stiu macanismele
- initial excesul de STH are efecte favorabile, stimuland hipertrofia
miocardica => crescte forta contractiei
- ulterior, datorita hipertrofiei excesive performanta cardiaca scade
- efectele lui sunt mediate de factori de crestere de la nivelul cel.
miocardice: IGF ( insulin-like growth factor)
7) TNF :
- citokina sitetizata mai ales in, dar a fost evidentiata si in cardiomiocite
si in celulele musculare vasculare
- inIC activarea necrozei cardiomiocitelor det. eliberarea in miocard de
cantitati mari de TNF
- fragmentele de celule necrozate sunt fagocitate de macrifage care se
activeaza metabolic=> elibereaza alte cantitati de citokine printre care
si TNF
- la fel, in celula musculara vasculara
- => creste cantitatea de TNF in circulatie, in celula miocardica si in
celula musculara vasculara
- efecte nefavorabile:
TNF stimuleaza apoptoza miocardica => se pierde
masa musculara => scade forta de contractie
TNF stimuleaza la nivelul cel. endoteliale ale vaselor
miocaridce, o NO-sintateza inductibila => creste
productia de NO care deprima comtractilitatea
8) DISFUNCTIA ENDOTELIALA:
- in IC, cresterea rezistentei periferice are la beza o vasoconstrictie
omportanta la care contribuie si disfunctia endoteliala = la nivelul

endoteliului scade formarea de factori dilatatori (NO) si creste

productia de factori vasoconstrictori ( endotelina)
Mecanismul disfunctiei endoteliale:
1) scaderea productiei de NO:
- fiziologic, productia de endoteliala de NO este reglata de foerta
fluxului sangvin. prin intermediul unor mecanoR endoteliali; cand
forta fluxului sangvin creste , se produce local o crestere a productiei
de NO care prin vasodilatatie creste calibrul vaselor care se adapteaza
astfel fluxului crescut
- dupa stimularea mecanoR, cresterea productiei de NO se face pe 2 cai:
de la mecanoR prin masageri secunzi se porduce
activarea unor factori de transcriptie ce cresc
transcriptia informatiei genetice utile pt. sinteza NOsintetazei tip III, enzima ce asigura formarea NO in
conditii fiziologice
de la mexanoR prin masageri secunzi se activeaza
tirozininaza care prin fosforilare activeaza NOsintetaza tip III
- in IC datorita fluxului scazut,secundar debitului scezut, mecanoR nu
mai sunt stimulati suficient => scade sinteza NO-sintetazei si
activarea ei => scade productia de NO
2) degradarea exagerata a NO format:
- pe lange NO-sintetaza tip III in formarea NO intervine si NO-sintetaza
tip II; aceasta este o enzima inductibila
- NO-sintetaza tip II nu este fiziologic activata; activarea eise face in
anumite conditii, de catre citokine, lipopolizaharide bacteriene
- in IC TNF activeaza sinteza NO-sintetazei tip II => creste productia
de no pe aceasta cale
- dar nivelul general de NO din endoteliu este scazut datorita stimularii
degradarii NO sub actiunea generarii crescute de specii reactive de O2
in peretele vascular
- nivelul crescut de AT II stimuleaza la nivelul peretelui vascular o
NADPH-oxidaza din a carei activitate rezulta specii reactive de O2
- specia reactiva de O2 care intervine in degradarea NO este anionul
superoxid care formeaza cu NO anionul peroxinitrit ce nu are efect
vasodilatator ci are efect citotoxic
3) cresterea productiei endoteliale de factori vasoconstrictori:

- sub influenta nivelului crescut de endotelina se sintetizeaza TX A2

care are efect vasoconstrictor, precum si PG H2 care in mod normal
este anihilata de catre NO, darcum cantitatea de NO este scazuta =>
PG H2 isi exercita efectul vasoconstrictor.

ANOMALIILE METABOLISMULUI HIDROSALIN IN

INSUFICIENTA CARDIACA
Initial, retentia hidrosalina are efecte benefice, ulterior avand efecte
nefavorabile.
Mecanime ce determina retentia hidrosalina:
1) modifcari in activitatea SRAA, ADH-ul, peptidele natriuretice
2) modificari de hemodinamica intrarenala determinate de excesul de
factori vasoconstrictori
In IC se porduce o intensa vasoconstrictie renala ce afecteaza
predominant arteriola eferenta care are o densitate mare de R pt. factorii
vasoconstrictori;
Vasoconstrictia sporita pe arteriola eferenta asigura mentinerea unei
filtrari glomerulare bune in conditiile in care presiunea de filtrare tinde sa
scada datorita scaderii debitului cardiac si renal;
Filtrarea se mentine la cote optime => fractie de filtrare se mareste;
Fractia de filtrare = raportul filtrat glomerular / flux plasmtic renal x 100
arata ce % din cantitatea de sabge ce iriga rinichiul /
minut este filtrata
in mod normal are valoarea de 20%
in IC nu foarte avansata FF este crescuta datorita unei
filtrari glomerulare per nefron mai buna si scaderii
fluxului plasmatic renal
cresterea FF =. o cantitate mai mare de apa este filtrata
ajungand in tub => in arteriola eferenta cantitatea de
apa este mai mica decat in mod normal, proteinele
nefiind filtrate =>creste presiunea coloid-osmotica in
arteriola eferenta => creste reabsotia apei din tub
Toti factorii vasoconstrictori produc vasoconstrictie mai mare in corticala
renala fata de medulara => sangele este redistribuit preferential catre
medulara
Nefronii justamedulari au o presiune hidrostatica mai mare => au o
capacitate mai mare de a reabsorbi apa si Na => prin irigarea lor
preferentiala ei reabsorb si mai multa apa si Na

Mecanismele de producere a edemelor sistemice:

1) retentia renala hidrosalina => cresterea volemiei => cresterea
fortei hidrostatice din capilar => transfer catre interstitii si catre
seroase ( pleura, pericard peritoneu)
2) staza venoasa sistemica retrograda din IVD si ICG ce duce la
cresterea presiunii venoase centrale ce se rasfrange retrograd in
capilare undrea creste forta hidrostatica; daca se asociaza si IVS,
presiunea venoasa creste si mai mult: hipervolemia prin retentie
conduce la imbibitia peretilor vasculari => cresterea rigiditatii
peretilor => scade complianta venoasa => vasoconstrictia afecteaza
si sistemul venos.
3) hipoproteinemia duce la scaderea presiunii coloid-osmotice
plasmatice;hipoproteinemia poate fi dilutionala datorita retentiei
hidrosaline sau poate fi reala, absoluta , incadrul ICD datorita stazei
venoase ce afecteaza ficatul => alterare hepatocitara si chiar ciroza
cardiaca => scaderea sintazelor proteice,sau / si afectarii teritoriului
port => staza venoasa pe vasele intestinale => scaderea absortiei
principiilor alimentare si a aminoacizilor => scaderea sintezelor
proteice
4) scaderea drenajului limfatic al apei interstitiale: in ICD, datorita
cresterii presiunii venoase prin staza venoasa centrala, deversarea
limfei din canalul toracic in venele cave este ingreunata => staza
retrograda pe vasele limfatice tributare canalului toracic =>
scaderea drenajului limfatic interstitial
5) cresterea permeabilitatii capilare, mecanism ce apare mai ales in IC
grave cu hipovolemie extrema ce det. distensia capilarelor iar
jonctiunile dintre celulele endoteliale se latgesc => creste
permeabilitatea capilara =. se permite extravoazarea lichidelor catre
interstitii; nu se cunoscmecanismele , dar acest mecanism are loc
mai ales la nivelul pleurei. pericardului si peritoneului, favorizand
acumularea lichidelor in aceste cavitati.