SUBSTANTE TOXICE CARDIOVASCULARE DIGOXIN Istoric/Introducere Glicozidele cardiotonice au fost utlizate in medicina occidental in tratamentul insuficientei cardiace de la publicarea in 1785 de catre William Withering a faimoasei c&rti ‘Account on the Foxglove*(Din cauza degetarului rosu); ele au fost de asemenea utilizate ca rodenticide gi pentru otravirea sdgetilor. in ziua de astizi, print indicafiile digoxinului se numard insuficienta cardiac’ congestiva si controlul vitezei de rispuns ventricular in fibrilatia si flutterul atrial. in afard de digoxin mai existd si alte glicozide cardiotonice naturale. ‘Denumirea comuna Denumirea stiingificd Glicozide Degetar Kinos Digitalis lanata Digoxin Degetar rosu: Digitalis purpurea Digitoxin (altele) Lacramioara Convallaria majalis Convalatoxin Ceapa de mare Urgina maritima Scilaren A&B (altele) - Bufo marinus si altele Bufalin (altele) Ceara Asclepias sp. Asclepiadin (altele) : Apocynum cannabinum Apocinein, apocinin Leandru Nerium oleander Oleandrin (altele) Thevetia peruviana Farmacocinetica digoxinului Debutul actiunii __‘Timpul pand la aparitia Timpul pana la picului plasmatic aparitia efectului maxim Oral 1,5-6 ore 23 ore 4-6 ore iv. 5-30 minute imediat 1.5-3 ote Biodisponibilitate: ~ 75% (40%-90%) Volurul de distributie (V,): 5-7 Ukg ‘Timpul de Mnjumatatire (T,,.): 1,6 ile Eliminarea: 60-80% renal, restul hepatic Nivele serice “terapeutice”: 0,8-2 ng/ml C. Mecanismul de acfiune 1. Inhibarea pompei Na’-K* (doud efecte separate) 2. Cresterea tonusului vagal Bradicardic sinusali/ blocarea conducerii A/V Bradidisritmii D. Toxicitate clinied 1, Extracardiae a. Gastrointestinal i greafé, voma prezenta aproape intotdeauna in supradozarea acuta ii _anorexie, greafi, vom, comune in supradozarea cronicai cefalee, tulburari vizuale (halouri, vedere neclara, aberatii in perceperea culorilor) confuzie, delir (in special la varstnici) foarte rar convulsii (raportate la copii) c. Metabolism: hiperkalemie Mecanismul hiperkalemiei: Blocarea ATP-azei Na*/K” (in special in muschi si ficat) Importanfa hiperkalemici: Potasiul este factor precis de predictie a prognosticului la paciengii adulfi cu supradozare acutd de digitoxin (si digoxin) A, Bismuth §.a.1973* K* <5,0 mEq/dl Toti au supravietuit 5,0 5,5 mEq-di Toti au murit *{nainte de introducerea anticorpilor specifici pentru digoxi 2. Cardiac a. Bfectul digitalis (“dig”) (poate fi observat la nivele terapeutice): Adancirea segmentelor ST (mustafa lui Salvador Dali), prelungirea segmentului PR b. Date cheie pentru intelegerea toxicitatii digoxinului (vezi “Mecanismul de acfiune”): it Digoxinul creste automatismul — disritmii ventriculare it Digoxinul creste tonusul vagal — Bradieardie sinusal, impiedicarea conducerii in nodul atrio-ventricular cc. Tulburari deritm asociate cu toxicitatea digoxinului * Origine ‘Tulburare Nodul sinusal Bradicardie sinusal&, bloc sino-atrial Atriu Tahicardie atriala (cu bloc AV) Flutter atrial cu rispuns ventricular lent Nodul atrio-ventricular Toate tipurile de bloc AV, scapare jonctionala sau tahicardie jonctional& Ventriculi ‘Contractii venticulare premature (cel mai frecvent) ‘Tahicardie ventriculara Fibrilatie ventriculara Clasic Tahicardie atrial cu bloc AV de grad inalt Patognomonic (caracteristic) Tahicardie ventricular’ bidirectionala, * Orice disri itmie este posibili, cu exceptia unui ritm supraventricular cu conducere rapida (ex. tahicardie sinusal)E. CAnd se suspecteaz’ 0 intoxicatie cu digoxin 1, Bradicardie inexplicabila 2, Tulburari gastrointestinale sau neurologice nespecifice, in special la persoane cu o boal cardiac in antecedente 3. Evidentierea “Efectului digoxin” pe EKG 4. Hiperkalemie de etiologie neclari 5. Factori de rise ce predispun la o intoxicatie cronied cu digoxin a. Sensibilitate ereseuti Ia digoxin i. Hipokalemie, hipercalcemie, hipomagneziemie ji, Hipoxie ii, Bala cardiaca ce std la baza acesteia: tulburari de conducere, cardiomiopatic, ischemie b. _Nivele creseute de digoxin i. Insuficienfai renal (reduce clearance-ul), modificari ale functiei renale ii Chinind, chinidind, blocanti ai canalelor de calciu (reduc clearance-u! renal) ii, Administrare recent de macrolide (reduc flora intestinald care metabolizeazi digoxinul, Eubacterium lentum) iv. Deshidratare €. _Utilizarea altor medicamente care impiedici conducerea AV i. Betablocante, blocante ale canalelor de calcu, chinind 6. Nivelele de digoxin confirma doar prezenta medicamentului. 7. Efecte toxice pot fi observate si la pacienti cu nivele “normale”, in special la instalarea hipokalemiei. F. Tratamentul de intrefinere: Fragmentele Fab specifice pentru Digoxin (Digibind) reprezintd tratamentul definitiv ‘Urmatoarele miisuri se uilizeazi\ alaturi de Digibind, sau la pacienti care nu se incadreazi in indicatiile Digibind 1, Decontaminarea a, Clrbune activat: adsoatbe bine digoxinul; raportul de 10:1 (cdrbune fatii de medica- ment) este usor de realizat. Cresterea eliminarii cu doze multiple de carbune activat in, insuficienja renala (<5 doze), b._ Intubarea nazo-gastric’ poate fi utilizatl pentru indepirtarea digoxinului ingerat acciden- tal, cuplatd cu administrarea de cdrbune activat. Metoclopramidul in dozii de 10 mg iv. (pana la 1 mg/ kg) poate fi folosit ca vomitiv. Alte emetice ce se pot utiliza sunt odansetromal sigranisetronul cc. Spalatura oro-gastricd nu este recomandati decat daca: pacientul aingerat si alte substante periculoase care indica decontaminarea, se realizeaza dupa 1-2 ore si intoxicatul nua vomat deja. Atentie: Spiilétura poate creste tonusul vagal si poate fnriiutdi bradidisritmiile. . Colestiramin’/ colestipol: leaga digoxinul si pot fi utili la pacienti cu insuficienté renal, ‘Carbunele activ leagi mai bine digoxinul si de obicei este mai convenabil. ce. Terapii ineficiente: diureza fortatd, indepartarea extracorporali. 2. Tratamentul disritmiilor a. Bradidisritmiile Atropina ‘Atentie a pacingul electric:I cap. Toxicologie clinica Studii retrospective (Taboulet sa.) au gisit o mortalitate crescutd la pacienti care au fosttratafi cu pacing inter, >. Tahidistitmit i supliment de potasiu simagnezita Este adesea eficient daca [K"] sau [Mg] sunt joase ‘Nusseutilizeazi NICIODATA magneziu in bradidisritmii Magneziul se uilizeaz cu precaufie dac& pacientul suferd de insuficieng’ renal, i, Lidocaina Este agentul antiaritmic de electie m disritmiile ventriculare. fi, Fenitoin Istoric hing de utlizare cu success in tratamentul disritmiilor ventriculare. iv, Aseevita antiaritmicele din clasele Ia, Ic, I siIV Acestea scad conducerea AV. v. _ Cardioversia Cardioversiunea este siguritla pacientiaflai sub tratament cu digoxin care nu sunt intoxicafi cu digoxin, Dac’ se instaleazi toxicitatea digoxinului, cardioversiunea poate precipita aparifia tahicardiei ventriculare (TV) refractare, a fibrilafiei ventriculare (FV) sau a asistolei, dar trebuie utilizaté dacd este necesar. Se incepe cu socuri cu energie foarte joasa (10-25) Daci este posibil se face pretratament cu lidocaind. ‘Tratamentul hipo/ hiperkalemiei a. Hiperkalemia nu are de obicei semnificatie clinic’, exceptind aceea de markeral toxicititi igoxinului. 1b. Concentragii de potasiu > 5,0 mEq/l in intoxicatia acutit reprezinié 0 indicatie absolutd pentru administrarea Digibind, ¢. Hiperkalemia severa poate necesita tratament: insulin4/ glucoz&, bicarbonat de sodium. Agonisti B, trebuie utilizati cu prudent datorita efectelor lor de favorizare a disritmiilor. - Calciul poate agrava toxicitatea digoxinului si nu trebuie administrat decdt dupa Digibind! 4. Hipokalemia agraveaz’ toxicitatea digoxinului si poate finecesard suplimentarea sa: - Se suplimenteaz potasiul daci K* < 4,0 si sunt prezente distitmii ventriculare - Daca este prezent blocul AV, nu se suplimenteaz potasiul decat daca K<3,0 G. Tratamentul definitiv: Fragmente de anticorpi digoxin-specifici (Digibind) 1. Provenienti a. Seobfin dela oi imunizate cu conjugatul digoxin-albuming. b. Anticorpii digoxin-specifici sunt izolati si hidrolizagi cu papaina c. Fragmentele Fab rezultate sunt mai mici simai pufin imunogene decat IgG 4. Digibind leaga digoxinul din ser, difixzeazi in lichidul interstitial si creeaz un gradient de concentratie care favorizeazsi disocierea digoxinului din inimd. Afinitatea de legare este de 10° pand la 10", mai mare dacat afinitatea pentru pompa ATP-azici Na‘-K°. ce. Complexul anticorp-digoxin este elimitat renal. 2. Indicatii ale Digibin ‘a, Tulburiri de ritm gi de conducere: Disritmii ventricular Bradidisritmii ce nu raspund la atropind b. Concentrafii serice [K"] > 5,0 mEq/l in ingestie acuta si lao persoani care altfel este sinitoasi4. Oingestie de digoxin de mai mult de 10mg (4 mg la copii) e. Empitic, pentru bradicardia nediagnosticati (decizie clinic’) & 3. Dozele de Digibind: Situatia Caleal Daci doza ingerati este cunoscutaDoza (fiole)= ‘cantitatea ingerata 0,5 mg (cantitatea de digoxin legatiy fioli) Daca nivelul de digoxin este Doza (fiole) = (5 Vkg) x (nivel digoxin (ng/ml)) x (Greutate (kg) cunoscut (0,5 mg) x (1000 mi/l) Formula simplificata Doza (fiole) = _(nivelul digoxin in ng/ml) x (Greutate in kg) 100 Dozarea empiricd atunci cand nu Intoxicatia acuta: 10 fiole (adult sau copil)* se cunoaste nivelul de digoxin _Intoxicatia cronicd: Adult: 5 fiole Copil: 2 fiole ‘Dosa empiric’ este identi’ fn imoxicapia acu la coptt c. Niveleserice de digoxin de 10-15 ng/ml in ingestie acuta 1. Complicatiiale Digibind: a. Reacfiile alergice sunt foarte rare b. indepartarea efectului digoxin: - Agravarea insuficientei cardiace existente ~ _ Rispuns ventricular crescutin fibrilatia atviala sau flutterul atrial = Hipokalemie ¢. Nivelel de digoxin nu au semnificatie dupa Digibind ~ Sunt fals erescute dac nu s-a determinat digoxinul liber sau daca s-a administrat Fab inexces. - _ Nivelele de digoxin liber sunt masurate in multe laboratoare gi dau 0 indicatie mai exacta (nu perfect). Bibliografie suplimencar’: ‘Ancman EM, Wegner TL, Butler VP, et al: Treatment of 150 cases of life-threatening digitalis intoxication with digoxin-specific Fab antibody fragments. Final report of a mulcicencer study. Circulation 81:1746-1752, 1990 Bismuth C, Gaultier M, Conso F, Efthymiou ML: Hyperkalemia in acute digitalis poisoning: Prognostic significance therapeutic implications. J Toxicol ClinToxicol 6:153-162, 1973 Haynes BE, Bessen HA, Wightman WD: Oleander Tea: Herbal draught of death. Ann Emerg Med 24:390-354, 1989 Lindenbaum J, Rund DG, Butler VP: Inactivation of digoxin by the gue flora: Reversal by ancibiotic therapy. N Engl J Med 305:789-794, 1981 Smich TW, Haber E, Bueler VP: Reversal of advanced digoxin intoxication with Fab fragments of digoxin-specific antibodies. N Engl ] Med 294:797-800, 1976 ‘Taboulee P, Baud FJ, Bismurh C: Clinical Features and management of digitalis poisoning- Rationale for immunotherapy. J Toxicol Clin Toxicol 31:247-260, 1993 ‘Taboulet P, Baud FJ, Bismuth C, Vieaut E: Acute Digicalis incoxicavion- is pacing still appropriate? J Toxicol Clin Toxicol 31:261-273, 1993exlcolagie clinics 1 __ ANTAGONISTI B-ADRENERGICI (BETA BLOCANTE) SI BLOCANTE ALE CANALELOR DE CALCIU A. Beta-blocante. Introducere 1. Suntutilizate frecvent in tratamentul hipertensiunii, distitmiilor, pentru prevenirea +e-infarctului sia mori subite dupa infarct miocardic, in glaucom, dureri de cap de origine migrenoas’. 2. Sunt disponibile numeroase preparate, atit comprimate cu cedare imediati ct si cu cedare prelungiti, colie, soluti injectable, 3. _Acesti agenti pot avea efecte antagoniste selective (betal) sau neselective asupra receptorilor beta. 4. insupradozare aceasta selectivitate se pierde! B. _ Distributia si functia receptorilor beta adrenergici B, Inima (crese viteza si contractilitatea) Ochi (stimuleaz’ producerea umorii apoase) Rinichi (timuleaza secretia de renind plasmatic®) B, “Muschii netezi (relaxare)[bronhii, vasele sanguine, intestine, uter] ‘Muschii scheletici (glicogenoliza; captarea K") Ficat (glicogenolizs, gluconeogenezii) Inima (pot juca un rol in cresterea frecventei cardiace) 8, “Tesut adipos (lipoliza) C. Farmacocinetica si farmacologia antagonistilor beta adrenergici Ty Absorb ae Bie ABSOPBIET 2. Debutul actiunii: rapid, picuri plasmatice dupii 1-4 ore (mai mult pentru preparatele cucedare prelungita) ~ 3. Liposolubilitatea are un rol in determinarea toxicitai gia eliminarii 4. Capacitatea simpatomimetica intrinseca si activitatea de stabilizare a membranelor potafecta toxicitatea 5. Liposolubilitatea a, Mare i _deobicei metabotism hepatic ii, —_efectele SNC includ delir, coma si convulsii iii exemple: propranolol b. Scizuti i eliminare renal i, exemple: atenolol, nadolol 6. Capacitate simpatomimetica intrinsecd ‘Acesti agenti au capacitatea de a stimula mediu receptorul B (tahicardie, hipertensiune) Exemple: pindolol 7. Activitatea de stabilizare a membranei Acesti agenti au potentialul de a produce blocarea canalelor de sodiu SERS eet eeeExemple: propranolol, acebutolol, oxprenolol 8. o-blocarea Exemple: carvedilo]—antagonist beta adrenergic neselectiy cu activitate de blocant or, Labetalol prezintd atat antagonism c.cat si B in urmatorul raport: Oral 1:3 sii.v. 1: D. __Blocante ale canalelor de calciu. Introducere. 1, Aces agenti au fost introdusi pentru prima data in SUA in anii °60 si sunt utilizati ‘in tratamentul diferiteloraféctiuni cum ar fihipertensiunea, aritmiile, angina, migrenele sialtele. 2. Cele trei preparate mai utilizate sunt: verapamil (fenil-alchilamind), diltiazem (benzotiazepina), nifedipin (dihidropiridina). 3. Noile blocante ale canalelor de calciu din clasa derivatilor de dihidropiridina sunt: isradipin, amlodipin sinitrendipin. 4. Mebefradil (Posicor) este un blocant al canalelor de calciu de tip t, folosit in ‘ratamentul hipertensiumii sil anginei din 1998; a fost scos de pe piafa in SUA in acelasi an deoarece a fost implicat in mai multe decese la utilizare in combinatie cu alte medicament cardioactive. FE. Farmaeologia blocantelor canalelor de caleiu 1, Absorbfia: bine absorbtie 2. Volumul de distributie: mediu (legare semnificativa de proteinele plasmatice) 3. Debutul actiumii: rapid (1-2 ore) pentru preparatele obignuite, dar poate fi intarziat (pana la 12-18 ore) pentru preparatele cu cedare prelungits 4, Contractilitatea si conducerea miocardica: verapamilul are efecte ‘marcate (diltiazem este similar, dar cu efect mai redus) 5. Efecte periferice mai numeroase: dihidropiridinele (nifedipin) F. — Mecanismul aetiunii celulare 1. _sinteza scdiuti al complexelor fmctionale actind-mi forfei contractile ‘ce conduce la sciderea Myocardial Cell # a, B21 cap.‘Toxicologie clinicé 4 2. Impiedicd influxul de Ca™ care este responsabil de depolarizarea spontand in faza és 4incelulele pacemaker G. Efecte fiziologice comune pentru beta-blocante si pentru blocantele canalelor de calciu 1. Cardiovascular a. Automatism scizut Inhiba conducerea in nodulul SA si AV, conducénd la bradicardie gi bloc cardiac’ ‘Modifica EKG: prelungirea intervalului PR, bloc atrio-ventricular, asistold,lipsa modificdri intervatului QT b. Inotropism sedzut Datoritd impiedic&rii cuplitii excitatie-contractie care conduce lao contractilitate miocandica scaizuti sila scdderea volumului minut car- diac 2. Vascularizatia periferies Sciiderea tonusului de repaus ce conduce la vasoditatatie 3. SNC a. Antagonistii beta-adrenergici, in special cei care sunt lipofili, pot produce sedare si posibil convulsi b, Antagonistii canalelor de calciu pot avea un rol in protejarea SNC impotriva hipotensiunii prelungite- adeseariimén constienti chiar in caz de hipotensiune sever 4, Respirator a. Antagonistii beta-adrenergic cresc tonusul musculaturii netede bronsiolare, ceea ce conduce la bronhospasm b. Blocantele canalelor de calciu sunt bronhodilatatori medi 5, Metabolic a. Antagonistii beta-adrenergici pot produce hipoglicemie si hiperkalemie moderaté b. Blocantele canalelor de caleiu tind sa producé hiperglicemie, dar muafecteaz nivelele de potasiu Manifestiri clinice 1, Rezultatul metal afectéri automatismului si contractilititii miocardice, precum sial vasodilatatiei sunt bradicardia si hipotensiunea 2. Simptomele si semnele fizice reflecti de obicei gradul de hipoperfuzie usoari/ ‘moderati:slibiciune si amefeali, confuzie usoari, badicardie severd: bradicardie profiundi si soc, colaps cardiovascular 3. Manifestiileclinice suntadesea rapide si fulminante in cazul produsilor cu actiune rapid 4. insupradozare se pierde selectivitatea 5. Exceptia de la cele de mai sus 0 constituie nifedipina si dihidropiridinele mai noi care pot produce hipotensiune severd, dar care, datorité afinitati reduse pentru canalele de Ca** miocardice, produc cronotropie negativa redusa, De fapt, acesti pacientiprezinti de obicei in secundar vasodilataie perifericd cu tehicardie reflexi. I. Tratament Scopul principal este prevenirea $i corectarea hipotensiunii datorate inotropismului negativ sivasodilatatiei periferice. 121. Administrare de fluide iv. 2, Evacuarea stomacului 3. Atropina 4. Caleiu 5. Glucagonul a. Sirop de ipeca Contraindicat datorita potentialului de deteriorare rapid b, Spalitura oro-gastric’ Indicata probabil dupa ingestii masive sau la pacienti in stare foarte grav’ Preparetele cu cedare prelungiti sunt adesea prea mari ca si intre‘n tubul de spalaturs Preocupare teoretica fat de cresterea tonusului vagal si agravarea bradicardiei (administrarea anterioara a atropine poate fi utila) c. Carbune activat Indicat la orice pacient, indiferent de timpul care s-a scurs de la ingerare Dozele multiple de c&rbune activat pot fi indicate la pacientii care au inghitit preparate cu cedare prelungita d. Trigareaintestinelor Utila la pacientii care au ingerat preparate retard Se incepe cu 2 I /ord PEG (0,5 V/ orf la copii) pana cand fuidul rectal este limpede ‘Adesea este necesar un tub nazo-gastric, Nu se asociazi cu modificari semnificative ale fluidelor sau electrolitilor Poate avea efect limitat deoarece hipotensiunea se datoreaza in principal deprimarii miocardice globale si mu tonusului vagal crescut, dar poate fi incercati a. Crestecaleiul extracelular gi creeaz#i un gradient de concentratie de-a lungul ‘membranei celulare, promovénd paitrunderea calejului in celule (exist mai multe tipuri de canale si doar unul este blocat de blocantele canalelor de cealeiu) b. Dozele depind de tipul de sare wilizata (Clorura de calciu funizeazii de tei ori mai multcaleiu decat gluconatul de calciu. Initial se administreaz& 1 fiol de clorura de calciu (10 ml solutie 10% CaCl) sau 2-3 fiole de gluconat de calciu (20-30 ml solutie 10% gluconat de calciu) in bolus iv. lent timp de 3-5 minute. La copii se utilizeaz 10-20 mgykg gluconat de calciu iv. deoarece CaCl, produce scleroza vaselor (0 solutie 10% reprezint& 0,1 ml/kg, per doz) Efectul este trecator si adesea este necesara administrarea unei noi doze Asigurati-va cA mu digoximal este agentul responsabil de bradidistitmii ‘nainte de administrarea calciului deoarece toxicitatea digoxinuluieste agravati de hipercalcemie a, Scurteircuiteaz receptonul catecolaminelor si activeazi adenilat ciclaza (prin intermediul proteinelor G.) b. Dozapentruadult este inifial de 2-5 mgin bolus iv. lent, care poate fi repetatii 13‘Toxicologie clinics 6. Catecolaminele 7, Insulini/glucoz’ 8. Amrinon dupa 5-10 minute pani la o dozi total de 10 mg c. Bolusul este urmat de o perfuzie cu o vitezi egal cu doza minima eficienti (ex. dacd pacientul necesita 3 mg, urmat de 5 mg pentru un réspuns, viteza trebuie fixati la 8 mg/ora) Prelungirea perfuziei cu glucagon poate necesita ‘un supliment de ghucoza administrata i.v. pentru a obtine un efect clinic continu, . Doza pediatric este de 50-150 mg/kg initial, urmati de o perfuzie de 50 meg/kg/ori pana Ia doza maxima pentru adult fe. Efectul clinic ar trebui st se observe in céteva minute fBfectele secundare sunt voma $i intoleranta la glucozi ‘2, Seincearc antagonizarea competitiviia beta blocantului fa nivehul receptorulu sau cresterea CAMP-ului gi stimularea influxului de Ca" prin alte canale b, Nuexistiidate convingatoare c& un agent este mai bun decat celilalt ¢c. Monitorizarea invaziva (cateter Swan-Ganz) este esentiala pentru a determina care agent sau combinatie va fi eficient’ a. Dince in ce mai multe date sugereazsic& utilizerea insulinei, cu precaujie pentrua evita hipoglicemia gi hipokalemia, poate creste inotropismul si cronotropismul cardiac; s-a dovedit benefica in intoxicatiile experimentale cu blocante ale canalelor de calciu; au fost publicate rapoarte care sugereaz’t ceficienta la om. b. Doze: 10-20 de unititi de insulind obisnuit’ in bolus iv. impreuna cu 25 g dextroz, urmatii de 0,2-1,0 UU/kg/orti cu suficient& ghicoz pentru a mentine nivelul seric> 100; se verific& nivelul glucozei la cel putin o ora, cu exceptia cazurilorin care se utilizeazi doze mari de insulind (> 0,5 Ul/kg/h) si cand se verificd la fiecare 30 de minute. ¢, Sementine nivelul potasiului in domeniul 2,8-3,2 mEq/l. Se controleazi magneziul seric si fosfatul si se suplimenteaza dacii este necesar, 4d. Debutul actiunii: Raspunsul maxim asupra inotropismului se observa in 10- 15 minute cuo doz mare de insulin’ (> 1 UWkg/h); pentru dozele de insulin’ aflate sub cele maxime sunt necesare 45-60 minute; terapia se initiaza rapid jn cazul ingestilor care sunt grave! Inhiba fosfodiesteraza care metabolizeazi cAMP-ul Cateva experimente pe animale si raporturi de caz-ti sustin eficacitatea. ¢. Trebuieutilizata cu un alt suport vasopresor deoarece adesea poate surveni hipotensiunea, 4. Doza initial de amrinon este de 0,75 mg/kg iv., urmati de o perfuzie de 5- 10 g/kg/minut. Se mai poate administra un bolus la 30 de minute dupa prima doz. oP 9. Pacing 10. Pompa intra-aortica sau bypass cardiopulmonar 11, Experimental-4-aminopiridini, digoxin J. Dispozitii 1. Acasa: ‘Toti pacientii trebuie sa fie trimisi la spital pentru supraveghere. 2. Spital: a. Tofi pacientii cu supradozare de preparate retard in istoric, in special copiti, ‘rebuie si fie intematiintr-o unitate sanitard ce permite monitorizarea pentru cel putin 24 de ore, chiar daca sunt asimptomatici‘Toxicologie clinici Antidepresivele ANTIDEPRESIVE TRICICLICE A, Epidemiologie: 1. Antidepresivele triciclice rman cauza principal a intoxicatilor lta. 2. Pentru fiecare million de prescriptii se estimeaza ca numirul deceselor este de 50. 3. Incazul paciengilor care ajung la spital, sa raportat o mortalitate de 2,6%. B, Istoric: 1. ““Arfiun lueru bun daci ar exista un remediu special pentru fiecare tip individual de nebunie” Paracelsus 1497-1541 2. Unprocentextraortinar de 83% eficacitate in tratamentul depresiei refractarea vestit in 1958 apaitia ‘unei noi clase de medicamente cunoscute sub denumirea de "antidepresive triciclice”. 3. Laputin timp dup aceasta, in 1959, a fost semnalati o supradozare fatald a acestor medicament si astfel a inceput paradoxul pentru practicienii din domeniul bolilor psihiatrice. 4. Pacienfii cei mai deprimati, care puteau avea cele mai mari beneficii de pe urma acestor antidepresive foarte eficiente, erau cei mai expusi riscului de a deceda ca urmare a acestor substante in urma tentativelor de sinucidere. C. Prima generatie de antidepresive triciclice Denumirea generica Denumirea comercial Doxepin Sinequan Amitriptilind Ehavil Nortiptilind Pamelor Protriptilina Vivactil Imipramina Toftanil Desipramina Norpramin R Structura generica a antidepresivelor triciclice D. Care sunt propriet&tile medicamentelor care contribuie la letalitatea lor in supradozare? 1. Antidepresivele tricielice (ATC) blocheaza recaptarea noradrenalinei, a dopaminei sia serotonineiin terminafiile presinaptice centrale. Acest fapt poate fi partial responsabil de eficacitatea lor ca antidepresive, prin cresterea catecolaminelor la nivel sinaptic. In supradozare, cliberarea initial a acestor catecolamine poate induce o hipertensiune tranzitorie, urmati de depletia catecolaminelor gi hipotensiune relativa 2. Efecte anticolinergice: efecte centrale- agitatie, letargie, halucinatii, hipertermie, ataxie, migcari coreoatetozice, convulsi si coma3, Efecte periferice- tahicardie, pupile dilatate, piele uscata si imbujoratd, scdderea motilitatii vezicii urinare siretentie urinara. 4, Blocarea canalelor de sodiu: ATC blocheaza rapid patrunderea prin canalele de sodiu si manifesta astfel efecte deprimante ale membranei de tip IA sau “chinidina” la nivelul sistemului de conducere miocardicd. Faza 0 de depolarizare este prelungits, rezultand lafirea intervalului QRS si disritmiile caracteristice. Inotropia negativa contribuie de asemenea Ia hipotensiume, Blocarea receptorilor alfa adrenergici: contribuie la hipotensiune Efectele antihistaminice: contribuie la sedare GABA: legarea de situsul de legare al picrotoxinei de pe receptorul GABA poate contribui la aparitia convulsilor noe E. Examinarea fizici 1. Semnele vitale: initial hipertensiune pentru unii agenti, poi tensiune normala pana la hipotensiune a. Tahicardie b. Cresterea temperaturii cc. Scdiderea frecventei respiratorii 2, Semne anticolinergice: pupile dilatate, tahicardie, piele uscati, calda si imbujorati, scdderea motilititii veziciiurinare, retenfie urinar 3. Semneneurologice: mioclonii si convulsii 4. Starea mentala poate merge dela letargie la coma, sau poate fi normali a inceput, dar se deterioreazt rapid dupa intemare la urgenti. Diagnosticul 1. EKG ca instrument pentru screening: Doua studii Landmark a. Boehnert si Lovejoy (N Engl J Med, 1985): Au studiat 49 de pacienti intoxicati cu antidepresive triciclice de prima generafie si au constatat c& o lirgire a intervalului QRS reprezinta un indicator mai bun al toxicitatii decat nivelele ATC Durata QRS Efectul clinic QRS < 100 msec Fara toxicitate semnificativa [QRS > 100 msec 1 din pacienfi au avut convul (QRS < 160 msec ¥ din pacienfi au prezentat disritmii ventriculare a. Deviatia terminali la 40 msec a axei drepte. Niemann gi Bessen au observat o deviatie aaxei drepte intre 130 si 270 de grade la paciengii intoxicati cu antidepresive triciclice. i _Aceasti deviatie a axei, prelungirea intervalului QRS, prelungirea intervalului (QT si tahicardia sinusala la inceputul supradozatii au valoare predictiva poitiva de 66% si valoare predictiva negativa de 100%, ii _Eficienta EKG ca test de diagnostic a fost de 97%. 2, Alte modificdri ale EKG (Liebelt) a, Ounda R larga (> 3mm) in V, a avut o valoare predictiva pozitiva de 81%. b. Raportul intre unda R si unda S poate fi de asemenea important. G. Tratament 1. Toxicitate acutit a, Intubare si hiperventilare (indicate de starea clinica) b. Spaliturd orogastrica la ingestie recenta; siropul de ipecac este contraindicat c. Cirbune activat 1g/kg , uneori urmat de 0,5 g/kg a2 ore 1-2 doze 1g ‘ap. IToxicologie clinick d._ Perfuziicu fluide, ser fiziologic sau Ringer lactat e, Diazepam sau lorazepam pentru convulsii. Fenitoinul este contraindicat deoarece nu contoleaz convulsiile in modelele pe animale si poate exacerba cardiotoxicitatea f. Bicarbonat de sodiu in bolus pentru tratamentul distitmiilor g Daci QRS> 100 msec, bolusul cu bicarbonat 1-2 mEq/kg este urmat de perfuzii sau bolusuri repetate, dupa cum este cazul i Serepeti EKG-ul, urmarindu-se ingustarea intervalului QRS i. Sea inconsiderare hiperventilarea si/sau administrarea de set hipertonic dack bicarbonatul de sodium devine problematic. Scopul este obfinerea unui pH maximal serului de 7,55 dac& nu s-a produs ‘Sngustarea intervalului QRS = hiperventilarea singuri poate fi mai beneficd la pacienti care nu pot tolera oinedrcare cufluide - _ serul hipertonic poate fi util la pacientii care au alealozi h. Amine presoare: noradrenalina este preferatd dopamine’ dacd perfuziile nu reugesc si creasca presiunea sanguin’, i. Fizostigmina este contraindicati deoarece ea a fost asociata cu asistola. J. Flumazenilul mu este eficientin intoxicatia cu benzodiazepine si antidepresive triciclice deoarece poate favoriza convulsiiles aritmiil. 2, Dacd pacientul este initial stabilizat a, Spiilituri orogastricd si cirbune activat daca este asimptomatic b. Dac EKG este ingustse continud monitorizarea si se administreazd ined 1-2 doze de carbune activat c. Daca pacientul este de 6 ore in serviciul de urgenta si nu prezint& semne anticolinergice, statusul mental este normal, iar EKG-ul este normal dupa 6 ore fara alt tratament decdt decontaminarea gastrica, pacientul este rezolvat din punct de vedere medical. Dispozitii 1. Se intemeaza orice pacient cu QRS 20,10 secunde 2. Seintemeazi orice pacient care prezint& convulsi, distitmii, status mental alterat sau complicatii 3. Pacienfii cArora li s-aaplicat spalatur’ gastric’, care nu au dezvoltat convulsii sau au avut un EKG anormal (alceva decd tahicardie sinusal) pot fi externagi dup’ 6 ore de observatie daci sunt stabilizat 4. Desinu s-a demonstrat empiric, majoritatea pacientilor cu anomalii EKG trebuie si fie internatiin sectii de urgenta si si urmeze un tratament cu bicarbonat timp de 12-24 ore. I. Conduita acasi 1, Expunerile accidentale la copii trebuie si fie trimise in sectile de urgent pentru monitorizare si a ‘ratament cu cdrbune activat. 2. Siropul de ipeca este intotdeauna contraindicat! Bibliografie suplimencara Boehnert MT, Lovejoy FH: Value of the QRS duration versus the serum drug level in predicting seizures and ventricular arthythmias after an overdose of tricyclic antidepressants. N Engl J Med 313:474-479, 1985 Callaham M, Kassel D: Epidemiology of facal tricyclic antidepressant ingestion: Implications for ‘management. Aon Emerg Med 14:1-9, 1985 Callahan M, Schumaker H, Pentel P: Phenycoin prophylaxis of cardiotoxicity in experimental amitripeyline poisoning. J Pharmacol Exp Ther 245:216-220, 1988 Leibelt EL: ECG lead a VR versus QRS interval in predicting seizures and arrhythmias in acute trieyclie antidepressane overdose. Ann Emerg Med 26:195-201, 1995 ‘Nattel 5, Miteleman M: Treatment of ventricular eachyaethychmias resulting from amitriptyline coxicity in dogs. J Pharmacol Exp Ther 246:1061-1066, 1988 13‘Niemann JT, Bessen HA, Rothstein RJ, Laks MM: Blectrocardiogeaphic criteria for tricyclic antidepressant cardiotoxicity. Am J Cardiol 57:1154-1159, 1986 Pentel P, Benowiez NI: Efficacy and mechanism of action of sodium bicarbonate in the treatment of desipramine toxicity in rats. J Pharmacol Exp Ther 230:12-19, 1984 Pentel P, Peterson CD: Asystole complicating physostigmine ereatment of trieyelic antidepressane overdose, Ann Emerg Med 9:588-590, 1980 Sasyniuk Bl, Jhamandans V: Mechanism of reversal of toxic effects of amitriptyline on cardize Purkinje fibers by sodium bicarbonate. J Pharmacol Exp Ther 231:387-394, 1984 Sasyaiuk BI, Jhamandaas V, Valois M: Experimencal amieripeyline intoxication: ‘Treatment of cardiac ‘oxicce with sodium biearbonate. Ann Emerg Med 15:1052-1059, 1986 ‘Teba L, Schiebel F, Dedhia HV, et al: Beneficial effect of norepinephrine in the treatment of circulatory shock by tricyclic antidepressant overdose. Am J Emerg Med 6:566-568, 1988 cap.‘Toxicologie clinica - Inhibitori Selectivi ai Recaptarii Serotoninei (ISRS) & 5 A. Istorie 1, ISRS au aparut ca urmare a cdutirii unor antidepresive mai sigure, care si produca mai putine decese in urma supradoziirii, 2. Aceste medicamente s-au axat pe rolul serotoninei in fiziopatologia depresici. 3. Medicamentele din acest grup au mai putine efecte secundare si sunt mai sigure in caz de supradozare. ISRS disponibile Denumirea generich Denumirea comercial Fluoxetin Prozac Paroxetin Paxil Sertralin Zoloft ‘Venlafaxin Effexor Fluvoxamin ‘Avoxin Citalopram Celexa B. Profilul toxicitatii 1, Supradozare a. Great, vomi, letargie gi sedare b. Nuexisti date conform cdrora in supradozarea ISRS ar apirea convulsii c.Dozele mari de citalopram pot produce prelungirea intervalului QT siconvulsii; au fostraportate 12 decese in care a fost implicati supradozarea citalopramului, din care 2 cu citalopram. singur. (Grunemar, Lancet, 349:1602, 1997; Ostrom, Lancet, 348:339, 1996) 2. Sindromul serotoninergic a. Pacientii care ingereazi concomitent inhibitori ai monoaminoxidazei si agenti serotoninergici potdezvolta un “sindrom serotoninergic”. >. Mecanismul poate implica o stimulare excesiva a receptorului serotoninei SHT, ,. ©. Secaracterizeazii prin modificari ale statusului mental, agitatie, hipertermie, hiperreflexie, mioclonii si convulsii (vezi Sectiunea IMAO). 4. Sepoate produce ca urmare a asocierii de medicamente care inhib degradarea serotoninei (IMAO), medicamente care blocheazA recaptarea serotoninei (cocain, meperidind, dextrometorfan), cresc eliberarea serotoninei (MDMA sau Ecstasy), sau servese drept precursori ai serotoninei sau agonisti (triptofean, litiu). e. Apare dupa minute sau ore de la expunerea la agentul cauzator. C. Tratament 1, Supradozare a. Seelimin’ posibilitatea unei intoxicafii cu antidepresive triciclice prin efectuarea unei EKG b. Seadministreaz’ cirbune activat si purgative c. Daca muexistd date despre alte antidepresive in istoric sau in EKG, se monitorizeaza cardiac timp de 6 ore in sectia de urgenta inainte de externare . Sindromul serotoninergic a. Benzodiazepinele, hidratarea siricirea reprezintd baza terapici. b. Poate fi necesard blocada neuromusculara (cu monitorizare a EEG) pentra tratarea hipertermiei refractare si a activitatii musculare crescute.©. Se poate incerca utilizarea unui antagonist al receptorului serotoninei ca ciproheptadinul, care este un antihistaminic antagonist al receptorilor SHT,,, si SHT,. Ciproheptadinul se ‘administreaza in doz de 4-8 mg peroral. Cand se foloseste ca antialergic, doza este de 4mg detrei ori pe zi, nu mai multde 0,5 mg/kg zilnic. Bibliografie suplimentarx Graudis A, Stearman A, Chan B: Treatment of the serotonin syndrome with cyproheptadine. J Emerd Med 16(4):615-619 Lappin RI, Auchincloss EL: Treatment of the serotonin syndrome wich cyproheptadine. N Engl J Med 331(15):1021-1022 Steenbach H: The serotonin syndrome. Am J Psychiatry 148:705-713, 1991 cap.Cap. Toxicologie clinic’ Alte antidepresive A. Amoxapin (Ascendin) 1. Antidepresivciclicnow 2. Nuproduce anomalii ale EKG 3. Incidenti crescuta a convulsiilor B. Bupropion (Wellbutrin; Zyban (pentru renuntarea la fumat)) 1. Nuseaméné cunici unul din antidepresivele traditionale 2. Inhiba recaptarea aminelor biogene sau a dopaminei 3. Are un indice terapeutic mic si a fost raportat a produce convulsii chiar gi la 0 usoara crestere a dozelor (600 mg/zi) si adesea in supradozare 4. Inte-un studiu retrospectiv realizat de Spiller, in21% din supradozArile cu bupropion s-au observat convulsii (12/58). C. Trazodon & nefazodon 1. Poate produce sedare in supradozare 2. Poate prezenta un oarecare antagonism alfa-adrenergic periferic. 3. Este posibild inducerea sindromului serotoninergic ca interactiune medicamentoas& 4, Nuproduce convulsii; nu produce disritmii, D. Maprotilin 1. Incident mai mare a convulsiilor decat la ATC 2. Incident mare aaritmiilor 3. Poate produce deprimare SNC mai pronuntata 4, Tratamentul este similar celui pentru ATC. zeaInhibitorii de Monoaminoxidaza (IMAO) Istorie 1. Ani 1950:5-a observat cd in timpul tratamentului tuberculozei cu iproniazid, starea pacienfilor deprimafi s-aimbundtatit 2. Lasfirsitul anilor 1950: IMAO reprezentau singura farmacoterapie eficienta utilizaté in depresic. 3. Anii 1960: IMAO au fost inlocuite in mare masura de antidepresivele triciclice 4, Laoraactuald exista indicafii limitate pentru IMAO. IMAO disponibile Denumirea comercial Parnate Fenelzin = Nardil Tzocarboxazid ‘Marplan Selegin (MAO-B) | Deprenyt B. Mecanism 1. Monoaminoxidaza, o enzima ce se gseste in terminatiile nervoase adrenergice si serotoninergice, degradeaz noradrenalina, adrenalina, dopamina si serotonina. 2. IMAO produc o crestere a nivelelor neuronale ale aminelor biogene. Toxicitatea 1. Supradozare a. Bliberarea acestui exces de catecolamine determina aspectul simpatomimetic initial al pacientului: hipertensiune, tahicardie, midriaza si agitatie b. Depletia eventual de catecolamine conduce la deprimarea SNC, hipotensiune gi bradicardie. 2. Interaetiuni cu medicamente/alimente (vezi tabel) a. Interactiunile cu alimente se produc deoarece monoaminoxidaza din intestin degradeaza in ‘mod normal tiramina care este prezenta in multe proteine alimentare. b. Tiramina nedegradati acfioneazi ca un simpatomimetic indirect, inducdnd eliberarea crescuta acatecolaminelorneuronale. cc. Consecinta este criza hipertensivi; aceasta poate si apa gi cdind pacientul ingereazi simpatomimetice indirecte cum ar fi efedrina prezenti in multe preparate pentru tuse si riceald. 4. Oatreia interactiune se produce intre IMAO gi inhibitori selectivi ai recaptirii serotoninei, cum ar fi fluoxetina, cénd apare “sindromul serotoninergic”. Interacfiuni ale IMAO cu alimente/medicamente Mediate de serotonind “Alimente cu confinut ridicat de Simpatomimetice tiramina Meperidin| Brinzit fermentati Cu actiune indirecté Dextrometorfan Drojdii sau extracte de carne Tiramina L-triptofan ‘Came sau peste afumate sau murate Amfetamina ISRS Vin rosu Pseudoefedrina Fluoxetin (Prozac) Bere blonda, pasteurizatt Fenilpropanolaming (aditiv alimentar Paroxetin (Paxil) Cu actiune direeti: Sertralin (Zoloft) Fenilefrina (preparate contra clTonicotogie clintad D. Tratament 1. Supradozare: Simptomele intoxicatiei cu IMAO singure pot fi intérziate 12-24 ore, de aceea tofi pacientit trebuie internayi si se anticipeazd toxicitate dupé un interval de latenta dacétin istorie exist 0 ingestie semnificativa. a, Tratamentul este unul de intretinere, eviténdu-se medicamentele care pot interactiona cu IMAO b. Hipertermia, agitatia, miocloniile si convulsiile sunt controlate prin racire si sedare (benzodiazepine). c. Poate fi necesarii paralizia (cu monitorizare a EEG) la pacientii cu hipertermie severa sau rigiditate. 4. Hipotensiunea se trateaza cu vasopresoare cu actiune directa cum ar fi noradrenalina. 2. Interactiuni cu alimente/medicamente: Pacientii prezint adesea, imediat dupa ingerarea unui aliment sau medicament inductor, 0 crizi simptomatica cu cefalee, great, vom si hipertensiune. a. Nifedipina pe cale orali este adesea cficienti. b. Fentolamina, un agent alfa-blocant parenteral, poate fi utilizatd in doze de 3-5 mg iv. la adult ¢, Benzodiazepinele pot fi utile ca anxiolitice $i sedative. Bibliografie suplimencari Feighner JP, Boyer WF, Tyler DL, Neborsky RJ: Adverse consequences of fluoxetine-MAOI combination therapy. J Clin Psychiatry 91:222-225, 1991 Linden CH, Rumack BH, Serehlkee C: Monoamine oxidase inhibitor overdose. Ann Emerg Med 13:1137- 1144, 1984Litiu Cap. A. Istorie 1 Litiul este un metal alealin din grupa TA, cuun lung istoric de utilizare in medicin’. 2. Stiurile de ltiu au fost utilizate pentru prima dat in Anglia, in tratamentul gutei. 3. Lainceputul secolului 20, clorura de litiua fost folosita ca inlocuitor de sare la pacienti cu insuficient cardiac congestiva si in alte afectiumi sensibile la sare. 4. Aceasti utilizare a condus la toxicitate semnificativa si la cel putin un deces, iar FDA a interzis folosirea ltiuluiin 1949. 5. inacest timp Cade, un neurolog American, a descoperit efectul calmant pe care litiul il avea asupra cobailor. Cercetirile suplimentare au fost intarziate datoritd interviceriilitiului decatre FDA. 6. Litiula fost aprobat in cele din urma in 1970 pentru utilizare in boala maniaco-depresiva. B. Neurofarmacologie 1. Bfecteleantimaniacale rman ined nedefinite ‘Atenueazi moderat functia dopamine’ sia noradrenalinei printr-un tumn-over seaizut (reste neurotransmisia GABA Poate creste functia acetilcolinei Poate substitui Na’ in neuroni Poate inhiba receptorii neuromediatorilor si sistemele de mesageri secundari ca inozitol ‘monofosfataza gin final scade concentratia cerebral de inozitol liber. £ _Afecteaz protein kinaza C si proteinele G. 2. Bfectele antidepresive a. Creste sinteza gi turn-overul 5-HT in neuronii presinaptici b. Poate avea efecte indirecte prin reglarea negativ a receptorilor beta gi alfa, sao ge C. Epidemiologic 1. Din pacienfii aflati sub tratament cronic cu ltiu, 75-90% prezint& riscul de a manifesta semne sau simptome de toxicitate, 2. 1998: au fost raportate la AAPCC 4486 expuneri la ltiu (acute si cornice), din care 5 au fostlletale. D. Farmacocinetica 1, Absorbtia a, Absorbitin 1-2 ore din preparate cu cedare normal b. Picul concentratiei apare la 2-4 ore ©. Poate fi intirziatd 6-12 ore dupa preparatele cu cedare prelungita 2, Distributia a, Nuseleagi de proteinele plasmatice b. Sedistribuie initial in apa din organism, cu un volum de distributie de 0,5 Vkg, ¢. Timp de injumatitire al distributiei lent, pana la un volum final de distributie de 0,8 Veg 3. Eliminarea a, 95% pecale renala, 5% excretat prin transpirati, saliva si secrefie lactata b. 80% din litiul ce trece prin rinichi este reabsorbit, doar 20% fiind excretat fn urina; depinde de aviditatea de sodiu a rinichiului, care la rindul stu este corelati cu volumul intravascular 4, Concentrafii serice terapeutice a, Concentratia prevaizuti in tratamentul maniei acute: 0,7-1,2mEq/| b. Concentratia prevazuta in tratamentul de intrefinere: 0,5-0,8 mEq/l ©. Nivelele se controleaza de obicei la 12 ore de la ultima dozcap. Toxicologie clinica Efecte secundare la doze terapeutice 1. Tremuraturi fine: pot fi precoce si tranzitorii, dar atunci cand persista poate fi necesara reducerea dozelor sau tratamentul cu o benzodiazepina sau cu un antagonist beta-adrenergic Gasiroinitestinal: pot si apara great, vom si diaree, dar indic& de obieei cresterea nivelului ‘Hipotiroidism: poate necesita tratament Renal: Litiul produce un defect de concentrare care determina poliurie si polidipsie; poate sa apara diabet insipid, care necesit tratament cu agenti ca amiloridul Crestere in greutate Manifestari dermatologice Anomalii rare de conducere cardiaca; se manifesta ca modificari nespecifice ale undei ST-T. ‘Teratogenitate Hematologic: leucocitozi Bey een ay F. Supradozare ‘Trebuie si se facd distinctia intre intoxicafia acut, cronic& sau acuta pe fond de administrare cronic& Corelafia cu nivelele serice este redusi, toxicitatea nu apare pand cénd litiul nu se distribu in celule ‘in supradozarea acuta se observa nivele mai mari cu mai putine simptome, in timp ce in supradozarea cronica simptomele sunt mai numeroase, iar nivelele mai sedzute 4. insupradozarea acuta pe fond de administrare cronic& se observa imediat semne clinice Gradul de toxicitate Aspectul elinie Ugoari ‘Apatie, letargie, slibiciune, tremor, simptome gastrointestinal Moderata Tremor promuntat, vorbire neclara, ataxie, somnolent’, confuzie, hiperteflexie, clonus, modificari EEG nespecifice, diabet insipid, RTA, fasciculatii musculare Severs Convulsii, coma, colaps cardiovascular, simptome extrapiramidale, fasciculatii generalizate F, Factori care predispun la intoxicatie cronici 1. Deshidratarea 2. Depletia de sodiu 3. Administrarea in continuare a unor doze mari de litiu dupa controlarea mai 4, Disfunctii renale 5. Interactiuni medicamentoase (frecvente) AINS Diuretice Inhibitor’ ai enzimei de conversiea angiotensinei (ECA) Zz i g 5 Carbamazepina G. Evaluare gi terapie 1. Se initiazd irigarea intregului intestin daca s-au scurs mai mult de 2-4 ore de la ingerare sau daca s-au ingerat preparate retard 2, Hidratare cu ser fiziologic de dous ori daca este tolerat, pentru corectarea deshidratirii sia depletiei electrolitice 3. Sedetermind nivelul litiului sise repeti la 2 ore pentru intoxicatia acuta sila 6 ore pentru intoxicatia cronica 4, Sedetermind electrolifii din ser si se verifica functia renal5. Sereevalueazd freevent starea neurologic’ 6. Seanunfi nefiologul in caz de nivele crescute, ingestie semnificativi yi/sau semneneurologice 7. Hemodializa este recomandati la pacientii cu: a. Nivele de Li’ mai mari de 4,0-4.5 mEq/ in intoxicatia acuta, chiar in absenta simptomelor b.Nivele de Lit mai mati de 2,5 mEq/1in intoxicatia acuta pe fond de administrare cronica saxa inintoxicafia cronica c. Nivele crescute de Lit si semne moderate pani la severe de toxicitate, in special neurologice 4. Insuficiengi renal, cand ltiul nu poate fi eliminat e. Imposibiltatea dea tolera administrarea sodiului, datorit unei afectiuni subvzistente (insuficieng ardiac& congestivl) 8. Post-dializ, pacientii dezvolta adesea un nivel “rebound” al litiului, deoarece litiul intracelular se redistribuie. a. Sedetermind din nou nivelullitiului, imediat dupa dializa si 6 ore mai tarziu, b. Dacdi una din cele doua valori este crescut sau daca pacientul prezinta semne de toxicitate, poate fi necesara o noua dializa, H. Sechele pe termen lung 1, Aufost descrise sechele pe termen lung, permanente, consecutiv nivelelor crescute. 2. Cele mai frecvente sunt anomaliile cerebelare ca ataxia, vorbirea nesigur’silipsa cordon 3. Acestea nu sunt intotdeauna prevenite de hemodializa, dar exist o anumit& corelagie tntre durata menfineri nivelelor erescute si consecinte. Bibliogratie suplimentara Price LH, Heninger GR: Lithium in the ctearment of mood disorders, N Engl J Med 331:591-598, 1994 Schou M: Long-lasting neurological sequelae after lithium intoxication. Acta Psychiatr Scand 70:594-602, 1984 Singer I, Roeenberg D: Mechanisms of lithium action, N Engl J Med 289(5):254-260, 1973 Smith SW, Ling LJ, Halstenson CE: Whole bowel itrigacion as a treatment for acute lithium overdose. ‘Ann Emerg Med 20:536-539, 1991 ‘Thomsen K, Schou M: Renal lithium excretion in man, Am J Physiol 215:823-827, 1968,Neuroleptice A. Introducere 1. Exist mai multe clase diferite de agenti antipsihotici care nu se aseamiing din punct de vedere structural. 2. Mecanismul de actiune farmacologicd pare si fie corelat cu antagonismul la nivelul receptoritor dopaminergic, centrali (D,) precum si cu activitatea de blocare a receptorilor serotoninei (SHT). a, Simptomele pozitive (halucinatii, deli, tulburiri de gandire) rispund mai bine la antagonistii D,. b. Simptomele negative (reac{ii emofionale incetinite, apatie, retragere sociala) rispund mai bine la antagonistii SHT,, 3. Efectele secundare si efectele toxice nu sunt corelate numai cu aceste actiumi, ci depind si de efectele lor muscarinice si de blocare a receptorilor alfa. Caracteristici ale agentilor antipsihotici fotositiin mod curent ‘Substanfa Gn ordinea | Bfecte ‘Simptome Sedare Hipotensiune descrescatoare a anticolinergice _| extrapiramidale activitatii) ‘Risperidona™* : + + = ‘Olanzapini** S * + + ‘Haloperidol + ae Ey + ‘Flufenazina = peewes = ez Tiotixin = ae a= Ezy “Trifluperazin Ey er + + Perfenzin Es HEE ee ana ‘Molindon| = ae + es ‘Loxaping Ezy rs =" eT Clozapina™*™ peered + oe aE cerry + ee se het + ee see Hee + ee eee antagonist puternic la receptorilor SHT, ‘trebuie efectuati monitorizare pentru agranulocitoz& B. Farmacocinetica 1. Nivelele se obtin de obicei repede (in cdteva ore) 2. Volume de distributie mari 3. Metabolism hepatic . Intoxicatia acuta 1, Deprimare SNC si com in cazul ingestiilormasive 2. Miozaeste freeventd,, dar poate si apara si midriaza 3. Pot produce fie hipo-, fie hipertermie 4, Sunt posibile convulsii (darnu in mod obignuit) datoritd reducerii pragului de producere 5. Hipotensiunea este secundari blocadei ct-adrenergice; tahicardia sinusald apare ca reflex al hipotensiunii 6. Efectul de tip chinidina (vezi ATC) conduce la anomalii de conducere si deprimare miocardica (in special la tioridazin si Mezoridazin (Melletil i Serentil)) simai rar la celetalteD. Efecte adverse 1. Distonie acuti: alterarea nivelelor de neuromediatori 2. Sindromul neuroleptic malign: stare mentalé alterat, igi sistemului autonom, mai frecvent dupa haloperidol tate muscular, hipertermie, instabilitate a ‘Sindromul neuroleptic | Hipertermia maligni | Sindromul malign serotoninergic “Momentul 3-9 zile dupa expunere | Minute sau ore dupa Minute pan la ore dupa debutului expunere expunere Fiziopatologie Blocada dopaminergic’ | Afectiuni congenitale de | Stimulare exeesivia central reglare a calciului in subtipurilor de receptori 5- miocitele din schelet Hun. Semne sisimptome | > Stare mental > Hipertermie > Stare mental alterat > Rigiditate muscutard | alterat > Hipertermie > Cresterea COp > Agitatie > Instabilitate a expirat > Mioclonii sistemului autonom > Hiperreflexie > Rigiditate > Tremor smusculara (rigid cao > Necoordonare {eavai de plumb) > Diaforez | > Diaree | > Febri | Debutul cine tipie | Doze inifialemar | Administrareade | Uiilizarea de medicament | de neuroleptice succinilcolin’ saude | cae: | Neuroleptice foarte | anestezice volatile de Inbiba degracarea active inhalatie puternice ta serotoninei (ex. IMAO) Cresterea rapida a pacienti susceptibili Blocheazi recaptarea__ dozelor serotoninei (ex. ISRS, “> intreruperea meperidind, | ‘tratamentului cu dextrometorfan) i} antiparkinsoniene “ Cresc cliberarea (retragerea agonistilor serotoninei (ex. MDMA) dopaminergici) © Precursori sau agonisti ai serotoninei (Ltriptofan) ‘Terapia specifici ‘¢ Bromocriptina Danirolen2-3mglkg| Gproheptadin 4-8 [se opreste (2,5-5 mg per oral pana | i.v. in 15 minute pan’ mg per oral, poate fi util ‘medicatia; nedlzire | laodozi totaldide 1S | cfd se rezolva semnele extemii, sedare, mg) de hipermetabolism sau ‘luide] @ Seiain pling la 0 dozi total de considerare amantadina | 10 mg/kg © Blocadi neuromuscular‘Toxicologie clinics E. Interactiuni medicamentoase cu medicamentele psihotrope ce implick metabolismul sub acfiunea citocromului CYP2D6 _ CYP3A¥4 CYPIA2 ‘CYP2CI9 paroxetina, sertralina | amitriptilina,imipramina, | imipramina,amitriptilina, | imipramina, Venlafaxin, desipramina, | clomipramina, sertralina, | clomipramina, clozapina, | clomipramina, clomipramina, 15 meg/ml), ataxie (>30 meg/ml), letargie (>40 ‘megiml), dizartrie, vom’, mised atetoide, hiperactivitatea reflexelor tendoniene, oftalmoplegie ii Convulsiile sunt putin probabile, dar pot sa apara la nivele mari, lapacienti cu convulsi in antecedente. ii Disritmil cardiace care nu sunt comune pentru supradozarea oral. . Acut- doar parenteral i. Legate de viteza, $i partial de folosirea propilenglicolului ca solvent ~ hipotensiune - bradicardie - stop cardiac - _ afectarea contractilitiii cardiace i Totusi, fosfenitoinul, dizolvat in apa, este inca asociat cu disfunctii cardiace legate de viteza de perfuzare Precautii: Perfuzia se administrezd in ser fiziologic(niciodatd in glucozd) cw o vitez ‘mu mai mare de 40 mg/min la adultii sdnatosi: nu mai mare de 30 mg/min la pacientit cu probleme cardiace, nu mai mare de I mg/kg/min pané la maxim 40 mg/min la copii. . Suspensia orali'administrati din greseala iv. poate produce anafilaxie sau stop cardiac. ¢. Tratament i _Cirbune activat; precautie pentru dozele multiple de cirbune activat in cazul nivelelor subterapeutice sia convulsiilor ii _Ingeneraltratament simptomatic si de intretinere ji, _Poate necesita spitalizare dacd ataxia este atat de severd poate ingriji singur; mu necesit monitorizare. cat pacientul muse 2. Carbamazepini: inruditd structural cu antidepresivele triciclice a. Intoxicatia acuti pe cale oral i SNC: confuzie, agitatie, somnolent’, ataxie, diplopie, nistagmus, stupoare, coma, comii ciclicd, convulsi, stop respirator, miscari coreiforme, diskinezie, mioclonii, distonie ii Cardiac: lirgirea complexului QRS pe EKG, suprimarea depolarizairii in faza 4, tahicandie sau bradicardie, bloc AV, aritmii ventriculare ii, Altele:retentie urinarst b. Concentratile serice: i Adulti: Nivele peste 40 meg/ml suntasociate cu coma, convulsii, insuficienta respiratorie, tulburari de conducere cardiac& ii Copii sub 12 ani: Para fi mai sensibili decat adulfi; nu s-astabilit o corelatie cu nivelele cc. Tratament i Decontaminare gastric’ - _ seia in considerare spailitura oro-gastrica daca intoxicatia este mai mult decét moderata = _ serepetii dozele de cirbune activat: pentru cresterea clearance-ului i Bicarbonat de sodiu pentru largirea complexului QRS (beneficiu teoretic)iit, 3. Acidul valproic Hemoperfuzia: clerance egal cu cel al dozelor repetate de carbune activat; in ore se indeparteaza aproximativ 800 mg, a. Intoxicafie acuti pe cale orala i it Pa iv x b. Tratament ze 4, Fenobarbital Gi: great, voma SNC: sedare, ataxie, com, deprimare respiratorie, hipertonie, tremor, encefialopatie toxica, edem cerebral Cardiac: stop cardiac Allele: hiperamoniemie, hipematremie, hipocalcemie, acidoz metabolic’ inhiba ‘metabolismul altor medicamente In general: de obicei intoxicafia este benigna, decesele fiind rare; nu exist corelatie cu concentratiile serice Decontaminarea gastric& conform indicatilor - Mai multe doze de cirbune activat pentru a scidea absorbtia GI ‘Naloxonti: au fost raportate mai multe cazuri in carea avut succes; mecanismul deactiune nu este clar {in general este necesar tratament simptomatic si de intretinere ndepdrtarea extracorporali: Este rar luatd in considerare; un raport cu privire la hemodializa in serie cu hemoperfuzia a demonstrat c& raportul de extractie de 0,57 a scazut la 0,18 in 4 ore, probabil datorita legarii de proteine, iar learance-ul s-a modificat de ta 91 ml/min la 34 ml’min. Vezi sectiunile de eliminare crescutd siselectivé din acest text. 5. Agenti mai noi Exist foarte putine date disponibile despre intoxicati; in general, singurele indicatii de tatament sunt decontaminarea gastric si masurile simptomatice side intretinere. E. Interactiuni medicamentoase Primul medicament | Al doitea medicament _ | Hfectul primului fectul celui de-al ‘medicament doilea medicament Fenitoin ‘HIN (in special la ‘T Fenitoinul acetilatori Ienfi) Cimetidina 1 Fenitoinul Fiuconazol chrrenitcran Felbamat a raietiit J Felbamatul Acid valproic 7 fenitoinul liber Carbamazepingt eee Isocal, Osmlite, dar ma) enti Ensure Lamotrigina 1 Lamotrigina Warfarin J Warfarina Contraceptive orale J. Contraceptivele orale 33I oxicologie clined ‘Carbamazepina Macrolide Carbamazepina ‘Casbamazepina Exopoxiteat T Carbamazepina Verapamil siditiazem | + Carbamazepina Acid valproic Tatami! * epoxidul Rea {-Carbamazepina ranae UCarbamazepina 4 Felbamatul Lamotrigina + Lamotrigina Warfarin se 1 Warfarina Contraceptive orale 4 Contraceptivele orale. ‘Acidul valproic ‘Clonazepam Precipitdi absenfa atipic& Convulsii Felbamat T Acidal valproic Lamotrigin’ ica T Lamotrigina F, Avantajele si dezavantajele medicamentelor antiepileptice noi (vezi Kramer G: Drug Safety 1994, 11:422-431) convulsiile partiale refractare. Nu este inductor enzimatic. Nu este necesar monitorizarea terapiei ‘Medicament ‘Avantaje Dezavantaje ‘Vigabatrin Eficient ca medicament adjuvant in| Nu este eficient in absenfi (pierderea de convulsiile partiale refractare. Nu este | surti dural a cunostinfei din epilepsie) sau inductor enzimatic. Nu este necesari | in convulsiile mioclonice. Efecte adverse monitorizatea terapie. SNC: deprimare, episoade psibotice. (Grestere in greutate. Tulburari hiperkinetice la copii Lamotrigin ficient ca medicament adjuvant in Enupfii cutanate la 5-10% din pacienfi convulsiile partiale refractare gi posibil | Efecte adverse SNC: somnolenti, episoade siin convulsiile generalizate. psihotice. Interactiuni medicamentoase cu semnificatie clinica, Sindrom Stevens- Johnson. Felbamat TEficient ca medicament adjuvant in Efecte adverse SNC. insomnie, cefalee. convulsiile partiale refractare. Eficient | Pierdere in greutate. Interactiuni ca medicament adjuvant in sindromal | medicamentoase cu sermificatie clinicd. Lemnox-Gastaut ‘Anemie aplastic. Insuficienta hepatic’, ‘Reacfii de hipersensibilitate. Gabapentin Eficient ca medicament adjuvant in| Nu este eficient in absengi sau in convulsiile mioclonice. Efecte adverse SNC: somnolenta, ameteali. Potential carcinogen la om.G. Reacfii adverse ale medicamentelor antiepileptice noi Vigabatrin Lamotrigini Gabapentin Felbamat Corelate eu doca | Corelate eu doza Corelate eu doza Corelate cu doza Somnolenti, oboseali, | Ameteali, cefalee, Somnolenfa, amefeala, | Great, piederea iritabilitate, amejeal’, | ataxie, great’, diplopie, | ataxie, oboscala, ‘apetitutui, amejeals, ceflee, crestere in tremor, vom, astenie, | nistagmus, cefalee, ‘vont, insommie, pierdere sgreutate, encefalopatie, | sommolenfd, depresie, | tremor, diplopie, great’, | in greutate, diplopie, episoade psihotice, psihoza, insomnie, ‘vom, rinita, erestere in| somnolenti, cefalee, depresie,tulburati hiperkinezie, leucopenie, | greutate | dispepsie, confuzie, maniaco-depresive purpur, anemic | psihoz Idiosincrazie Tdiosincrazie Idiosincrazie | Idiosincrazie Enupfi cutanate Eruptii cutanate, sindrom | Erupfii cutanate | Eroptiicutanate, Stevens-Johnson, sindroame de sindrom Leyell, | hipersensibititate, sindroame de | sindrom Stevens- hipersensibilitate | Johnson, anemic | aplastica, hepatotoxicitate H. Prescrierea antiepilepticelor noi la adulfi (vezi Kramer G: Drug Safety 1994, 11:422-431) ‘Medicament Indicatii ] Doza initial Doza alniek obisnuiti/interval ‘Vigabatrin Terapie adjuvant a 500 me/zi 223 pis de 2 ori pe zi epilepsiei partiale refractare | Lamotriging | Terapie adjuvant a | 25 mg in celelalte zile pentru | 100-200 me/zi pentra epilepsiei partiale | pacientii sub acid valproic. | pacientii sub acid valproic. refractare | 50 mg/zi pentru ceitalti 200-400 me/zi pentru | ceilalti; de 4 sau de 2 ori | pezi ‘Gabapentin Terapie adjuvant a (600 mea 1800-2400 me/zixde 3 ori epilepsiei partiale pezi refractare I. Structura unor medicamente anticonvulsivante FenitoinToxicologie clinica Ps 8 °. CoHs CoH. ° Fenobarbital CH3-CH)-CH) 9 \_ Po CH-CHy-CH/ ‘Acid valproic | = ° NH) ‘Carbamazepina CHs DB cHy Etosuximidqa 1 N i Be HN’ N NH, Lamotrigina 9 I CH=CH — CH —CH, — CH, —C —OH | NH Vigabatrin OH NH ¢ =0 Hy CH Gabapentin ca O—C—NH, ‘CH CH)>—O—C—NHy Felbamat‘noxicologie clinics 4 H é | z ts Cols NO Hs H 0 Primidon ‘Trimetadona Bibliografie_selectiva Kramer G, Schmide D: The new anticonvulsant deugs: Implications for avoidance of adverse effects. Drug Safery 11:422-431, 1994 Russel MA, Bousvaros G: Facal results from diphenylhydancoin administered intravenously. JAMA 206:2118-2119, 1968DROGURILE CLASICE: COCAINA SI OPIOIDELE A. Coe: a 1. Scurtistoric - inainte de incasi: Descoperirile arheologice din Ecuador dateazi de acum 5000 de ani - Iimperiul incas: Coca este declarati un dar al Zeului Soare, o plant diving ~Monardes a adus frunzele de coca in Europa - 1859: Alcaloidul cocaind este caracterizat pentru prima data de Albert Niemann; sunt recunoscute proprietitile anestezice - 1884; Freud a scris rapoarte entuziaste despre capacitatea sa de a inlitura depresia si dea vindeca dependenta de morfind - Robers Louis Stevenson a scris prima versiune a lui “Dr. Jekyll & Mr. Hyde" in timp ce era tratat de tuberculoza cu cocaina - Sherlock Holmes al lui Sir Arthur Conan Doyle utiliza cocaina, dar mai apoi a aparut sinditos, pipa inlocuind cocaina -John M, Pemberton, farmacist din Georgia, a elaborat siropul “Coca Cola” - 1892: Asa G. Candler a introdus “Coca Cola” ca tonic pentru persoanele in varsti care oboseau usor - 1906: SUA a incercat si controleze utilizarea cocainei prin “Pure Food & Drug Act”; Compania Coca Cola a inceput si decocainizeze frunzele de coca inainte de prepararea batuturii - 1914: “Harrison Narcotic Act” ineadreazi cocaina in clasa narcoticelor; restrictiile gi ppenalititile sunt aceleasi ca pentru heroind - 1973: Dona comisii nafionale din SUA au declarat cd morbiditatea produs’ de cocain& este redusi - Anii 1970: reputatia se schimba in aceea de drog scump, cu statut ridicat, care este prizat mu injectat - Anii 1980: Excedentul mondial de cocaind determin’ reducerea pretului pentru 1 g de ‘cocaini la 100 USD in New York, ceea cea condus la ispandirea consumului; aparitia alcaloidulut cocaind sub forma “crack”, mai ieftind, mai pur, ce poate fi fumat ~ 1988: 23 de milioane de americani au utilizat cocaina cel putin o dati, 8 milioane au utilizat cocaina in ultimul an, 3 milioane o utilizeaza cu regularitate, | milion au consumat “crack” in ultimul an si jumitate de million consuma “crack” cu regularitate, 2. Doze toxice a. Orice dozii este potential toxi b. Doza intranazala maxima de cocaini recomandati in scop medical este de 80-200 mg (1-2 mg/kg) ¢, Odozi de 1-1,2 g cocaind intranazal este in mod obignuit o doza letala d._ Chiar si doze de 20 mg au produs letalitate e. inpractica, dozele toxice sunt dificil de prevazut, deoarece existi diferente sub aspectul diluantilor, falsificatoritor si confinutului de cocaind in comertul stradal, iar pe de alt& parte 3. Debutul simptomelor a, i.v,, fumat: cdteva secunde sau minute b. oral sau intranazal: 5-20 minute 4. Formulri: a, Cocaind clorhidrat: solubila in apa, poate fi prizata sau injectata, dar nu fumata‘Toxicologie clinica 4 Oo & ll 8 C—O—CH; oe) I oO benzoil-metilecgonina (cocaina) Cocaetilen etanel Esterul N-hidroecgoninei pirolica ee CE ae (antichol) Theenzimatica Benzoilecgonina “*? colinesteraza lasmatica (40%) N-demetilare (5%) Norcocaina Esterul metilic al ecgoninei 1. Efecte clinice Hipertermie (agitatie psihomotorie) Piele: necroza fesuturilor moi daca se fac infiltratit ORL: midriaza, rinoree, perforarea septului SNC: euforie, hiperactivitate, agitatie, convulsii, hamoragie intracraniang (anevrism) Cardiovascular: tahicardie, hipertensiune, vasoconstrictie coronariana sisechelele sale (disectie aortica, ischemie miocardica [poate fi intdrziati pani la 24 de ore]; in intoxicatia sever \rgirea intervalului QRS (effect de tip Ie), disritmii, hipotensiune prin effect miocardic direct (canal de sodiu); cteste agregarea plachetara gi reduce tromboliza endogeni Pulmonar: pneumotorax, pneumomediastin $i pneumopericard (barotraumi) Gastrointestinal: ischemie intestinalA, perforare Genito-wrinar: insuficienta renal datoriti rabdomiolizei sau hipotensiunii Anafilaxie: probabil datorité falsificatorilor |. Uter: desprinderea placentei in al doilea ial treilea trimestru al sarcinei 2. Tratament: a, Instudiile pe animale, doar benzodiazepinele si misurile de ricire s-au dovedit a seaidea ‘mortalitatea din intoxicatia cu cocaing; astfel, ricirea extern’ si reducerea agitatiei psihomotorii cubenzodiazepine sunt masuri timpuri critice. b. Decontaminarea GI: limitata; Cérbune activat pentru pacienfii care au ingerat cocaina (vezi ‘ai jos ,body packers”) cc. inplus, analize de laborator: i. EKG la pacientii la care se suspecteaza lezare miocardica; poate da rezultate fals, pozitive Radiografie toracica, analiza gazelor din singe conform indicatilor i. Punctie LCR la pacientii agitati pentru a identifica infectiile SNC sau singerdile eae se eriv, Analizi de urind pentru semne de rabdomioliza (+ analiza sdngelvi, fird hematii) ¥. Sereeningul toxicologic al urinei pentru metabolitii cocainei poate fi pozitiv 3 zile dupa ingerare, dar nu este ulil pentru tratamentul acutal pacientului . Durereain piept i, Sedare pentru a vedea daca semnele vitale sunt normale, de obicei este suficienti ii Nitroglicerina pentru sindroamele coronariene acute sau EKG sugestiv, fentolamin daci rispunsul nu este adecvat ili, Aspirina este potrivita, trombocitoliticele sunt rareori necesare iar angioplastia este probabil oalternativa mai buna iv. Serepeti evaluarea CPK (creatin fosfo kinaza) de cel putin doua ori; dacd ambele determindri sunt normale si pacientul este normal, infarctul miocardic este putin probabil - Decizia de a interna /externa pacientul se bazeazi pe alfi factori conventional de rise cardiac, precum gi pe factori sociali v. Hipertensiunea care nu se rezolva poate fi tratatd cu blocante ale canalelor de calciu sau fentolaming; beta-blocantele sunt contraindicate la pacientii cu intoxicatie acut&; agonismul alfa-adrenergic necontracarat poate agrava semnele vitale ¢. Alte interventi farmacologice: i. Bolusde bicarbonat de sodiu pentru pacientiiintoxicaficu cocaind lacare se observ, disritmii cu lirgirea complexului QRS ii, Benzodiazepine pentru convulsii iii, Glucozi si tiamind pentru pacientii agitafi in special cei care utilizeaza etanol Alte tratamente i. Racire extend pentru hipertermie ii, Reechilibrarehidrica iii, Indepértarea extracorporald nu este util Consult specializat: a, Semne vitale instabile (orice pacient cu hipertermie), modificar persistente ale statusului ‘mental, ischemie miocardic’, body packers 4, Alte circumstante a. Body packers: persoane care transport ilegal mari cantititi de droguri sub forma de pachete ingerate; foarte periculos i.radiografiile abdominale pot fi utile pentru identificarea pachetelor, scanarea prin tomografie computerizata poate fi util ii, Doze repetate de carbune activat (pentru a adsorbi scurgerile din pachete) iii. rigarea intregului intestin cu propilengticol (Golytely), 2V/h la adulti iv, Se analizeaza clearance-ul Gl cu substanfe de contrast sau posibil seanare prin tomografie computerizati de contrast y. indepartarea chirurgicala a pachetului la orice body packer cu simptome de infoxicatie sau cu obstructie intestinal vi. Consult de specialitate b. Body-stuffers: persoane care inghit pachete prost ambalate, de obicei pentru aevita arestarea i. Posibilitate mai mare de a prezenta simptome decdt body packerii, dar cantitatea de drog ingerata este mai mick ii, Totus, pacientii pot dezvolta simptome severe, de aceea perioada de observatie trebuie si fie rezonabil iii Identificarea radiografic& a pachetelor este n general inutil iv. Sunt indicate irigarea intregului intestin si cirbunele activat ‘. Tratamentul simptomatic este in general suficient;ntervenfile chinugicale sunt rareori necesare.‘Toxleologie clintes cap. I B. Opioide ‘Termenul ,Opiaceu” se refer la derivatii naturali din mae, cum at fi morfina si codeina. ‘Termenul ,Opioid” include si derivatiisintetici (ex. Fentanyl) sau semisintetici (ex. Hidrocodon).. 1. Farmacologie a, Existi mai multe tipuri si subtipuri de receptori: mu (m), delta (4), kappa (I). yu | Analgezie supraspinala | Analgezie spinal Analgezie periferics Miozi Euforie yo | Analgezie spinali % | Psihotomimeza Deprimare respiratorie Disforie Dependent fizica | Tulburari de motilitate gastrointestinal Prurit Bradicardie 8 | Analgezie spinal | Analgezie supraspinala Modularea fimetiei receptorilor p1 Modularea neuronilor dopaminergici b. Sunt posibile mai multe efecte la nivelul diferitilor receptori, dar in mod obignuit sunt clasificate dupa cum urmeaza: i Agonisti (1, 1,0) ii, Agonisti-antagonisti (agonist x, antagonist 1): produce simptome de abstinent la pacienfii dependenti de opioide (). iii. Antagonisti (antagonist, 1, ) iv. Agonisti partiali agonist, L,, antagonist «) cc. Agonisti si antagonisti opioizi uzuali i, Butorfanol (Stadol): agonist-antagonist semisintetic ii, Codeina: agonist natural; adesea combinat cu paracetamolul; antitusiv; pentru aavea fect analgezic este metabolizat la morfind (nu toata lumea poate realiza aceasta metabolizare) ii, Dextrometorfan (Robitussin): agonist semisintatic; antitusi, fata proprietiti analgezive; utilizatabuziv pentru efeotele psihotomimetice iv. Difenoxilat (Lomotil): agonist sintetic; combinat cu atropina ca agent antidiareic v. Fentanil (Sublimaze): agonist sinteti; foarte putemic si cu actiune seurts ‘vi, Heroina: agonist semisintetic; derivat din morfina (diacetilmorfingl) vii, Hidromorfon (Dilaudid): agonist semisintetic. vii. Loperamia (Imodium): agonist sintetic; agent antidiareic ix. Meperidiné (Demerol): agonist sintetic; denumit si petidind; metab convulsivant; sindrom serotoninergic x. Metadona (Dolophine): agonist sintetic; durata lung’ de actiune; terapia de substitutiea dependentei de opioide xi, Morfind: substan natural, compusul standard xii, Nalmefen (Revex): antagonist semisintetic; durati lung de acfiune xiii. Naloxona (Narcan): antagonist semisintetic; durati seurt& de acfiunedurati foarte lung de actiune ; xv. Oxicodon (Percocet): agonist semisintetic xvi. Paregoric (Parapectolin): agonist natural; tinctura de opiu xvii, Pentazocind (Talwin): agonist-antagonist semisintetic; psibotomimetic x0iii, Propoxifen (Darvon): agonist sinteti; in supradozare: convulsii, disritmii cardiace xix. Tramadol (Ultram): agonist sintetic; la doze terapeutice pot sa apard convulsii Structura diferitelor opioide Inciuda absentei unor similitudini bidimensionale semnificative, aceste substante sunt toate agonisti putemici ai subtipuluij1 de receptori; aceasta sugereazi o omologie tridimensionald. HO. | , N—CH, Ht Morfina CH,CH,, aia N Fentanil Ki) ane CH,CH,O— i oO ‘MeperidinaI cap. Toxicologie clinics Metadona 2. Efecte clinice a, Semne vitale/cardiovasculare i. Scaderea presiunii sanguine, apulsului sia temperaturii, mediat® probabil prin intermedi deprimarii SNC ii, Eliberarea de histamind este frecventa si poate produce hipotensiune iii, Abstinenta produce tahicardie si hipertensiune b. Efecte la nivelul sistemului nervos central si periferic i, Sedarea poate fi exacerbati de ingerarea concomitenté altor substante cum ar fi etanol, sau benzodiazepine ii, Sindromul serotoninergic poate fi produs de medicamente care crese nivelele sinaptice de serotonind, de ex. IMAO cu dextrometorfan sau meperidina iii, Convulsiile nu sunt frecvente, dar pot si apari la pacienti cu hipoxemie indusi de medicament, sau dupa ingestia de propoxifen (Darvon), meperidiné (Demerol) sau tramadol (Ultram) iv. Lanouniscufi din mame dependente de opioide pot si apara convulsii datoriti retragerii opioidelor ¢. Pulmonar i. Deprimarea respiratorie este cauza majori a deceselor legate de opioide - _ Volumul respirator poate si scada inaintea frecventei respiratorii; este de aceea necesari evaluarea ventilatiei ca sia oxigendrii (nu doar cu un oximetru) ii, Lezarea pulmonar acuti (edem pulmonar) = Secundari leziiriihipoxice, barotraumei, aspiratiei sau socului cardiac (insuficients cardiac’) - Debutul poate intarzia pana la 24 de ore - A fostdescristila 48% din 149 de pacientiintemati ca urmare a supradoziirii heroine: - S-aprodus la 90% din persoanele care au decedat datoriti heroine’ in afara spitalului - Este adesea atribuita administrarii naloxonei, dar aceasta presupunere nu este dovediti 4. Gastrointestinal i. Opioidele crese tonusul musculaturii netede gi scad motilitatea intestinal; produc constipatie ii, Opividele antidiareice, cum ar fi difenoxilatul (Lomotil) si loperamida (Imodium) sunt pufin absorbite, dar pot produce toxicitate acuta i, Multe formuliricu opioide conjin paracetamol (ex. Percocet); este imperativ si secss SS determine nivelele serice de paracetamol la toti pacientii cu intoxicarie aculé voluntari. vy, Recent s-a demonstrat ci metiinaltrexona, un antagonist opioid cu penetrare redusi in indepirtarea constipatiei induse de opioide. jobilitatea sau lezarea pot produce cresterea presiunif intr-o cavi- in SNC, este util e, Musculatura si schelet tate anatomic sau rabdomiolizé £. Ochi: i, Desi frecventd, mioza nu este prezentd la tofiutilizatorii de opioide ii, De exemplu, consumul de, speedball” (cocaini plus heroind) si hipoxia pot pro- duce midriaza g. Sindromul de abstinent i, Naloxona sau alt antagonist opioid, sau lipsa de acces la opi aparitia sindromului de abstinent ii, Semnele clinice includ dilatarea pupilei, piloerectie, cdscat, rinoree, crampe abdominale, vomi, agitafie, alterarea semnelor vitale iii, Debutul sindromului de abstinenta este variabil si depinde de opioid - sindromul de abstinentai la heroina apare de obicei la 12 ore de la ultima doza -sindrommul de abstinent la metadon’ apare dup’ 30 de ore sau mai mult (in special pentru analogul mai nou al metadonei, L-alfa acetil metadol sau LAAM) 3. Date de laborator gi teste la patul bolnavului a. Testele de laborator trebuie si se bazeze pe antecedentele medicale gi pe examenutl fizic b. Testele de rutin’ trebuie si inch i. determinarea glucozei la pacienti cu status mental alterat ii oximetrie ii, radiografie toracica la pacienfii cu hipoxie sau cu examene anormale iv. determinarea paracetamolului gi testul de sarcind 3. Tratamentul Deprimarea respiratorie i Suport respirator - ventilate artficialé sau intubatie traheal: potsalva viata ii, Naloxona - seadministreazit in doze cresednde, incepfind de la 0,5 mg = seajusteaza doza pe baza rispunsului clinic, cu observarea semnelor de abstinent - _riscul majoreste voma atunei cnd pacientul este inconstient si nu pot fi protejate ile aeriene, existind riscul de aspiratie = poate fi necesari perfuuzia continua cu naloxond pentrua mentine ventilatia = Inmodtipic, poate fi administratd intr-o ord doua treimi din doza eficient - rolredus in intoxicatia acutd pentru antagonistii cu lurata lung de actiune (ex. pot precipita Nalmefen, Naltrexona) b, Sindromul de abstinent i Dacieste spontan, tratamentul cu un opioid este adecvat ii Daciteste precipitat de naloxond, nu se administreazd un alt opioid ~ se asteapti ca efectul naloxonei sa dispara; de obicei o ori c. Decontaminarea GI este corespunziitoare; cirbune activat 4. indepartarea extracorporali (ex. hemodializa) este ineficienti. 4. — Situafii speciale a, Clonidina (st alte imidazoline [ex. Tetrahidrozalini), sialfi agonisti alfa, centr: iL Produce sindroame clinice ce nu pot fi diferentiate de opioide i, Pana la 50% din copii intoxicati cu clonidina pot ispunde la naloxona i (guanabenz):Toxicologie clinics b. Opioide atipice mentinufi sub observatie 24 de ore, deoarece efectele clinice pot si iil morfina § specializate iw complex ingit iri Dextrometorfan farmacologie foarte complex asociat cu tulburari de migcare, halucinatii, sindrom serotoninergic sau sedare semnele opioidelor pot fi prezente sau nu si nu se pot utiliza pentru diagnostic, Lomotil (difenoxilat+-atropin) pacientii potprezenta atat semne caracteristice opioidelor cat si semme anticolinengice pacienfi adultiintoxicati si copiii care au ingeratun singur comprimat trebuie si fie {ntarziate (pana la24 de ore) Naloxona rezolvi doar componenta toxicititii datorati opioidului Fentanyl si analogi agonisti opioizi cu durata foarte scurté de actiune si de 6000 de ori mai activi dacit inlocuirea heroinei cu diferifi analogi a fost asociat& cu decese de tip epinen «China White” in Pittsburg, .,Tango & Cash” in New Zork de obicei nu se detecteazi in testele de rutin pe uring; necesit& analiza in laboratoare pacientii rispund la naloxond, dar pot necesita doze mai mari decat cele normale Propoxifen. produce blocarea rapida a canalelor de sodiu determinand disritmii cardiace cu ispunde la bicarbonat de sodiu si lidocain’, dar nu sila naloxond falsificatori cumar fi chinina pot de asemenea produce tahidisritmii cu complex ¢. Body-packers si body-stuffers if Similar cu situatia de la cocaind, cu exceptia faptului ci tratamentul cu doze mari de naloxoni este de obicei suficient. 46DROGURI CONTEMPORANE Definitie A. Este oclasificare arbitrara, bazatd pe tendinfe culturale, sociologice sau epidemiologice; o definitie intr-un cuvant, inexact dar concisa, ar fi la ,mod”; aceste droguti au céteva caracteristici comune: 1, rispandirea utilizar in special in ultimii 15-20de ani 2. nau fostpe lista substanfelor controlate (dle DEA) timp de mai multi ani; ele au fost incluse pe listele compusilor controlati sau au fost interzise dupa ce au dobaindit popularitate 3. multe sunt relatiy usor de sintetizat B, Sunt acestea droguri sintetice (“designer drugs”)? 1. Nu, drogurile sintetice sunt o clasa specificd de droguri care sunt asemiinatoare din punct de vedere farmacologic cu drogurileilicite, dar prezinti modificari structurale; marea majoritate au fost sintetizate gi studiate in ultimii ani de cercetitori si de companiile farmaceutice; sinteza gi datele tchnice sunt bine descrise, darn si efectele clinice; lipseste controlul de calitate in timpul fabricdrii-ex. MPTP. 2. Din 1986 suntcontrolate de “Controlled Substances Analog Enforcement Act” (“Designer Drug Act”) I. Stimulante ale sistemului nervos central Acest grup de droguri determini eliberarea catecoaminelor endogene (sa serotoninei), producdnd tahicardie, hipertensiune, diaforez, midriaza, hipertermie i agitatie psihomotorie. Pacientii se pot prezenta cu o stare mentala in alerta excesiva (moderati si de asteptat), pand la status mental alterat cu contractii tonice sau convulsii (sever si toxic). Alte etiologii pentru semnele simpatomimetice includ hipoglicemia, hipo‘bipertermia, hemoragia subarahnoidiana. Din motive de claritate, amfetamina va fi descrisiica un model pentru aceste stimulante SNC (desi amfetamina este putin utilizatd ca drog). COCAINA: vezi sectiunea despre cocaina A. AMFETAMINA 1, Istorie a. Sintetizata pentru prima data in 1887; amfetamina a fost introdusi ca decongestionant nazal {in 1932 (Benzedrin), find retrasd de pe piafa in 1959 datorita utilizarii abuzive. A fost inlocuiti in 1949 de propithexedrin (Benzedrex) sub forma de inhalant nazal; desi substanja era mai putin psihoactivi decat amfetamina, creionul nazal era desficut, iar tamponul de bumbac era. extras si ingerat sau extras si iijectat. b. Utilizirile actuale aprobate de FDA: tulburiri cu deficit de atentie, reducerea greutii in scurt timp si narcolepsie, c. Termenul de ,amfetamina” de aplica la ora actuala si unor grupe de compusi similari din familia feniletilaminei, care sunt simpatomimetice ne-catecolaminice.ee NH, 5 4 Feniletilamina a lb CH, Amfetamina NH—CH, CH; Metamfetamina ° 'NH—CH, CH, Efedrona me (Metcatinon) 9°. cx, cH, 5 CHS OH NH MDMA, er, CH, HO oH ‘AdrenalinaH;CO. NH, HAC OCH; Mescalina cH. 9°. a / CH, \ ‘0 OCH; Miisticin OH NH) CH; Fenilpropanolamina COOCH; ‘Metilfenidat‘Toxicologie clinica 2. Cale de administrare a. Amfetaminele au o biodisponibilitate bund pe orice cale de administrare; majoritatea se administreaza prin ingerare, sub forma de comprimate, desi exist persoane care zdrobese comprimatele si apoi le injecteazi. b. Doze toxice: sunt variabile, depinzénd de calea de paitrundere, de expunerea anterioard, de tipul de amfetamina si de afectiunile preexistente; DL.,, pentru metamfetamind la om este de 20-25 mg/kg. ¢, Suntmetabolizate extensiv la nivelul ficatului; unele sunt excretate prin urina (fentermin 80%, metamfetamind 50%), eliminarea crescnd cu acidifierea urinei; T1/2 : 8-30 oe. 4. Substituentiiintrodusi pe molecula de feniletilamind modifica proprietatile drogului: i, Substitutia cu metil conduce la stimulante putemice si anorexigene ii, Gruparile voluminoase in pozitia alfa sunt mai pufin stimulante, dar mai pastreazi cfectul anorexigen (Fentermin) ili, Substituentii pe nucleul fenil cresc stimularea serotoninergica (halucinogene, MDMA) 3. Efecte clinice a, SNC: agitatie (initial este posibila sedarea), confizie, convul de cocaina, dureazi 24 de ore); psihoza b. Cardiovascular: hipertensiune, tahicardie, disritmii, infarct miocardi cc. Hipertermie secundara metabolismului crescut, agitatie d.Durata de actiune variaza intre céteva ore si 30 de ore, dependent de substantia fe. Altele:rabdomiolizi, deshidratare yemie (spre deosebire i,coma, vasculite (cronic) 4. Mecanism 50 a. patrunde in terminatii prin intermediul pompei noradrenalinei (similitudine cu noradrenalina), apoi este transportatd in sinaptozomi,tamponeazii H’ si determina cresterea pH-ului, permitnd catecolaminelor sd iasd in citoplasma; apoi, prin difuzie facilitatd, noradrenalina este transportat deo pomp dependent’ de sodiu in sinapsi (ATC blocheazi aceasti pomp’); De asemenea intra in competitie cu noradrenalina pentru captarea in sinaptozomi, crescand si mai mult nivelele citoplasmatice; metabolifi sunt IMAO b. Halucinogene: cauza pare si fie combinarea agonismului partial S-HT, cu antagonismul D, 5. Tratament a, Tratament de intrejinere, inclusiv rehidratare si eire daca pacientul este hipertermic . Tratament farmacologie cu benzodiazepine (haloperidolul se va evita); administrate pand la sedare ¢. Evaluare neurologic repetati, urmiirindu-se dispartia simptometor 4. Paciengii cu hipertermie si cu status mental alterat ar trebui si fie evaluati pentru etiologii infectioase e, indepartarea extracorporald: nu are nici un rol £ Acidifierea urine’ nueste recomandati datorité potentialului de ins rabdomiolizei jent& renal consecutivB. DERIVATI AI AMFETAMINEI 1. Metamfetamina a. Cunoscuti sub denumirile: metamfetamind cristal, cristal, greati (ice), Tina, crank, meth, b.Mecanismul de actiune si complicatiile sunt similare cu cele ale altor amfetamine c. Calea principal de administrare este prizarea, dar se consumd si prin inhalare (fumat), po. 4. Utilizatorii majori stau tri mai multe zile folosind metamfetamina; in cele din urma adorm datoriti privarii de somn si deplefiei dopaminei ¢. Tendinte mondiale interesante Est-Vest-Est i, Popularitatea recent a inceput dupa cel de-al doilea r&zboi mondial, cand stocul de comprimate al armatei japoneze a fost detumat ii, Popularitate ulterioard in Asia, care s-a extins pe firmul Pacificului iii, Popularizat in Hawaii in anii 1980, de unde s-a extins in California, in vestul Statelor Unite si apoi spreest iv, Este problema numarul unu legatd de droguri in statele din Vest si Centra Vest, fiind utilizati de clevii de licew f Tweaking” i. Tweaking” este termenul utilizat pentru a deserie un dependent de metamfetamind care dezvolti agitatie psihomotorie si simptome psihiatrice similare cu schizofrenia (paranoia, halucinati, delit) ii. Inacest moment pacientul reprezinta cel mai mare pericol pentru el insusi; violenta si ccrimele survin in special in aceast® perioad iii, Tratamentul constd in sustragerea drogului si sedare cu benzodiazepine; in absenta hipertermiei sau a intoxicafiei acute, haloperidolul poate reprezenta o alegere bund g. Caracteristicile metamfetaminei care au dus la raspandirea utilizar sale i. Efecte SNC mult mai puternice decat ale altor amfetamine ii, Reduce oboseala, imbunatiteste performanfele cognitive siatletice fii, Nueste scumpa gi este usor sintetizata din efedrina iv, Efectele dureazA pand la 15 ore si nu sunt necesare doze frecvente v. Nua dependenté fizica in sensul ek si 2. Metilendioximetamfetamina (MDMA) a. Cunoscutd sub denumirile de: Eestasy, X, E, XTC, Adam, M&M,; prototipul drogurilor de sinteza (designer drugs) b._ Factoriistorici i, MDMA a fost sintetizatd pentru prima data in 1914; a fost redescoperita in anii 1970 ii, A fost considerati a reprezenta 0 noudi clas de medicament ,enactogene”, care crese sentimentele de empatie, dragoste, apropiere emotionala si faciliteaz& exprimarea emotiilor iii, A fost utilizata in scop terapeutic de psihiatr si psihologi in anii 1980, inainte dea fi interzist iv. Cari Enforcement Act” cc. Amfetamin’ halucinogend (sau nu!) i. inciuda numelui, ar fi probabil clasificata mai corect drept ,amfetamind substituits™ ii, Majoritatea utilizatorilor nu au halucinatii adevarate; halucinatiile pot sé apard la doze foarte mari sau datorita falsificatorilor i. Testele clinice efectuate de medic nu au semnalat aparitia halucinatilor ca efect iv, se presupune ci efectele psihoactive (halucinatii) s-ar datora agonismului serotoninergic d. Utilizare actual i, Popularitatea recent a inceput in anii 1980 in cluburile din New York si Londra; utilizare actuald globala in mediul cluburilor fabricati in Amsterdam, SUA, Marea Britanie, farile din estul Europei, Australia, Nowa 51 uns la producerea/utilizarca sa, a fost legiferat , Controlled Substances AnalogToricologie Cnc EE Zeeland’, Africa de Sud ili, Tabletele reflect interesul utlizatorilor pentru cultura pop: difertele sorturi sunt insemmate adesea cu denumiri ale obiectelor de consum populare sau de lux (Gucci, Mercedes, Rolls Royce, Versace, Teletubbies, Golden Arches, Nike). iv, Multi utilizatori cunose foarte bine farmacologia MDMA gi aaltor droguri folosite in cluburi ©. Bfecteclinice i, Utilizarea se face aproape exclusiv pe cale orala; efectele clinice apar dupa 15-60 de minute de la ingestie si dureaza 1-6 ore; Utilizarea tipici consti in consumarea de pilule in se anumiti perioada de timp ii, Utilizarea cronied produce aproape sigur o deteriorare ireversibil a neuronilor serotoninergici;atat studiile pe om cat si cele pe primate sugerea7i faptul cd utilizarea pe termen lungafecteazi functia cognitiva £ Complicatiile MDMA le includ pe cele ale amfetaminelor precum si: i, Hiponatremie, posibil datoritd alterarii eliberdrii hormonului antidiuretic (efect serotoninergic) si hidratare orald rapida cu solutii hipotone (ex. alcool, apa); pacientiiraspund de obicei bine la restrictionarea lichidelor daca prezintd o balan hidrica normala ii, Deshidratare datorita unei combinatii de exercitiu si aport hidric necorespunzator (sunt descrise atét consumul insuficient cat sicel exagerat de lichide) ili, Hipertermie si complicatiile sale; mai frecvent decat in cazul altoramfetamine, posibil datoritd exercitiului activ intr-un mediu foarte cald (dans) pe perioade indelungate iv. Activitatea serotoninergic’ a MDMA este un factor de tise pentru sindromul serotoninergic 3. Meteatinona (Cat, Khat, Jef) a. Catinona este confinuti in mod natural in frunzele de Catha edulis, planta utilizatd in Africa de Est iin Peninsula Arabici, in special in ceremonii religioase cum ar fi nuntile b. Metcatinona este o amfetamind sintetica similara, sintetizatd si utilizata in Rusia din anii 1970; este principalul drog din Rusia, depiisind cocaina. cc. A fostutilizata in SUA in ultimul deceniu, aproape exclusivin Michigan sin statele Inconjurtoare din centra vest 4. Bfecte clinice similare cu cele ale amfetaminei (agitatie psihomotorie, anorexie, halucinatii) 4, Efedrina a. Prezentdi in mod natural intr-un drog (portiune de plant) medicinal chinezese denumit ,ma- huang”, precum siin,,Ceaiul Mommonilor”. in SUA este mult utilizaté de studenti i de soferii de camion pentru efectul stimulant Folositi traditional in SUA sub forma de tablete, dar creste gi utilizarea sub forma de planta Datoriti efectelor stimulante, acest produs a fost utilizat abuziv pe scar larga, ca o alternativa natural’ la amfetamine (Herbal Ecstasy”) €. Dehidroxilarea efedrinei este metoda cea mai raspandita de obfinere a metamfetaminei; in incerearea de a limita producerea metamifetaminei, au apairut limitari legale ale achizitionarii efedrinei, dar exist un sistem comercial de aprovizionare £ Toxicitatea este similari cu cea a amfetaminelor, totugi, efectele periferice ale efedrinei sunt multmai pronunfate decdt efectele SNC, astfel incat pot fi ingerate cantitifi masive(care pun in pericol viata) in incerearea de a obtine stimularea SNC ce se asteapti de la metamfetamina, - aeC. ARILHEXAMINE (FENCICLIDINA) Acesta este un grup aparte de substante, care legal sunt utilizate ca anestezice intravenoase, iar ilegal pentru capacitatea lor de a altera perceptia senzoriala; substanfa prototip este fenciclidina (PCP). 1. Caracteristici a, Produc alterarea perceptiei senzoriale fara pierderea constientei . Pacientii manifesta indiferenté fata de durere sau lipsa perceptiei ei ¢. Suntbiodisponibile si utilizate abuziv pe toate caile: p.o., prizare, izm//.v,, inhalare (fumat) 2. Istoric a. Fenciclidina a fost sintetizata in 1956 si a fost utilizata initial ca anestezic intravenos, sub denumirea de Sernyl; a fost retrasi in 1963 datorita reactilor psihologice adverse (feomene la trezirea din narcoz) b. A mai fost utilizatd in scop veterinar pana in 1973 cc. Ketamina (Ketalar) a fost sintetizata dupa esecul fenciclidinei ca anestezic chirurgical; pot apiirea reactii la trezirea din narcoza 3. Cli de administrare si doze a. PCPeste fieevent amestecati cu marihuana (iarba ucigasa), sau diluatdin,,fuid imbalsimant™ {lly sau Wet) b, Odoza tipicd contine 1-10 mg ¢. Tl /este de aproximativ 24 de ore; se concentreaza in medi acide (stomae sau urind) 4, Semne clinice si complicatii ‘a, Nistagmus (vertical sirotativ), pupile in pozitie medie, stare de absenté (,Juminile sunt aprinse, darnu este nimeni acasa”) b. Stare mental alterati: halucinatii, coma, convulsii (rare); fenomenele la trezirea din nareozs Gisforie, agitatie) pot si apard la revenirea din sedare profunda ¢. Psihozi toxicd acutd: senzatie de bizar, labilitate, agitatic 4. Rigiditate muscular, hipertermie, rabdomioliza fe. Tahicardie si hipertensiune in general moderate Mecanism a, Stimuleaz receptorul sigma, anterior clasificat ca un subtip de receptor opioid; produce disforie b. Receptorul MNDA: un subtip de receptor al glutamatului (aminoacid excitant), mediat prin deschiderea canalelor de calciu; antagonismul acestui receptor produce sedare. ‘Tratament a, Tratament de intretinere ce include controlarea temperaturii . Pacientii cu psihoza indusa de arithexamine pot beneficia de pe urma administrarii de doze reduse de haloperidol (5-10 mg i.v./im.); cénd existé dubii cu privire la etiologie, benzodiazepinele sunt medicamentele de electi ¢. Dozele multiple de carbune activat pot creste eliminarea d.Aspirarea nazo-gastricd continu poate indeparta drogul, dar determina tulburiri electrolitice; museutilizeazi ¢. Acidifierea urine nueste indicata: cresterea eliminzrii urinare nu are semnificatie clinied; exist riscul de insuficientS renala datoriti rabdomiolizei 7. Ketamina a. Cunoscuti drept ,K special”, ,K”, ,,Vitamina K”, ,Fort Dodge” b. Esteun derivat de PCP si produce simptome clinice similare, tratamentul ridicdind aceleasi probleme ¢. Similarcu Ecstasy ca popularitate in mediul cluburilor‘Toxicologie clinica Ketamina comercializata stradal provine 100% din ketamina de uz veterinar, in special din preparatul Ketalar (100 mg/ml) De obicei, lichidul (solvent clorurd de benzatonium) este evaporat prin uscare la aer, fierbere sau in microunde si mane un material alb cristalin care este pulverizat si folosit prin prizare Innumeroase state exist legi care controleaza distributia Ketaminei si care inculpeazi folosirea sau vanzarea acesteia; ca rispuns la aceste masuri, disponibilitatea stradald a sc&zut giin ‘New York preful s-a dublat din 1998 pana in 2000, Doza tipic’ raportati este de 1-2 mg/kg ix. sau intranazal, dar este nerealisti; dozele variazi intre utilizatori; probabil se folosesc de la 20 mg pani la 100 mg, utilizarea izm., i.v.sip.o. mu sunt tipice Efectele clinice se produc in céteva minute si dureazi 15-45 de minute; t1/2 este in jur de 2 ore Utilizarea si supradozarea par si nu producd acelasi tablou clinic ca PCP; supradozarea este atat de frecventi incét utilizatorii obisnuiti au experimentat-o (se numeste ,gaura K"); reactiile adverse includ disforie, halucinatii severe, vom gi catatonie care dureaza de la céteva minute pana la o ord Evenimentele delirante, de agitatie maniacalA, au fost mai rar descrise la consumatorii de ketamin’ decat la cei de PCP; totusi, la utilizatorii umani pot si apard fenomene severe de trezire din narcozi. 8. Dextrometorfan a b. Ingredient wzual al preparatelor de tuse sialaltor preparate OTC; forma puri este disponibilé peinternet Este denumiti cu nume proprii, dar siDDM, Robo, doze Robo: abuzul este raspandit in unele zone ale SUA printre elevii de liceu si studeni Este un opioid semisintetic, dar actioneaz’ in principal asupra receptorilor sigma; structura chimica este similar cu. fencictidinei, iar testele de urina pot f fals pozitive pentru fenciclidina Produce deprimarea sistemului nervos central cu mai putine efecte respiratorii decat cele ale altor opioide, cu exceptia ingeririi de doze masive Are efecte serotoninergice gia fost implicat ca agent cauzant in sindromul serotoninergic la pacienti ce uilizeazitinhibitoriai monoaminoxidazei Pot fi observate si migcari coreoatetoide sau alte migcari bizare, in special la copii Tratamentul este de intrefinere, inclusiv sedare pentru disforie oro Fenciclidina (PCP)Dextrometorfan NCH; Ketamina N—H CHyTI. DEPRIMANTE SNC (SEDATIVE-HIPNOTICE) Acest grup de compusi este diversificat $i include o larga categorie de substante sedativ-hipnotice (incluzind benzodiazepine, etanol si barbiturici), dar si opioide. Aceste droguri pot fi medicament utilizate necorespunziitor, sau substanteilicite ca heroina sau flunitrazepamul (Rohypnol sau “roofies”, o benzodiazepina cuefecte anamnezice puternice care nu este autorizati in SUA). in aceasta categorie sunt incluse i drogurile ite gama hidroxibutirat (GHB) si gama butirolactona (GBL). A. GAMA HIDROXIBUTIRATUL (GHB), GAMA BUTIROLACTONA. (GBL), BUTANDIOL (BD) 1, Istorie a, Original dezvoltat ca anestezic datoriti similitudinii cu GABA b. A fost comercializat legal cétiva ani ca hormon stimulant al cresterii, suplimentalimentar, agent anabolizant FDA a interzis comercializarea in 1991 datoriti rispandirit abuzului, care a fost semnalat in campusuri din Florida, Texas, Georgia si California, 4. Sponsorizat de Orphan Medical pentru tratamentul narcolepsiei sal simptomelor auxiliare ale catalepsiei, paralizia in somn, halucinafiile hipnagoge; denumit oxibat de sodiu. .Utilizatexperimental in Europa pentru tratamentul edemului cerebral posthipoxic sia sindromului de abstinenta la etanol, precum si ca adjuvant anestezic q OH HO— C—CH, — CH, —CH GHB GBL. t NH, HO— C—CH,—CH,;—CH, GABA 1. Cai de administrare si doze a, Seriile San Francisco (Dyer, 1991) i, doze de 0,25 lingurite pot produce simptome ii, 1 Linguritg produce coma iii, 3-4 lingurite produc convulsii b. Densitatea pulberii poate diferi dea un sort laaltul,ficénd imprecisi calcularea dozei ingerate (Dyer, 1991; Chin etal, 1992) 57FoR 1G . Analiza pulberii GHB vandutd in scop alimentar a evidentiat o puritate intre 97 gi 99% O probiia cintirit 2,8 grame/ lingurifd asd, 44 grame/ linguritd de bucitarie 3i7,9 grame/ lingurité de bucatarie cu var 2. Efecte clinice si complicatii a, Dificultatea in cazul utiliziri si supradozarii GHB consta in volumul ingerat deoarece curba dozi-rispuns este foarte abrupta 51 intervalul ,terapeutic” este ingust b. Principalul efect este deprimarea SNC dependenti de doz i. amnezie si hipotonie (10 mg/kg) ii, somnolenti, amefeala si euforie (20 1a 30 mg/kg) iii. coma, hipotonie, bradicardie, bradipnee, respitatie Cheyne-Stockes (50 la 70 mgkg) Debut rapid dupa injectare i.v. (21a 15 minute) si ingerare (15 la 30 minute) Coma dureaza in mod obisnuit 1-2 ore, revenirea fiind complet dupa 8 ore e. Alteefecte neurologice obisnuite: cefulee, confuzie, ataxie, scuturdturi necontrolabile, activitate convulsiva £ Convulsiile au fostatribuite GHB, dar modelele animale demonstreaza cé administrarea GHB mu este insofiti de convulsii. Este posibil ca migcdtile observate la pacientii cu supradozare de GHB sa fie mioclonii, sau ca aceste convulsii tonico-clonice generalizate si se datoreze substantelor ingerate concomitent g. Rar: agitati, diskinezie, distonie, hipomanie, halucinatii 3. Mecanism: GHB este un analog structural si un metabolit al acidului gama aminobutiric (GABA) ce poate traversa bariera hematoencefalic& 4. ‘Tratament: este necesar doar tratament de intrefinere. Acesta presupune adesea intubatia endotraheaki, dar extubarea se face freevent dupa 8 ore. 5. Dingnosticul diferential: in doze suficient de mari, toate deprimantele SNC (sedative) produc letargie sau coma profunda. a. Opioide: ae i. Produc mioza si deprimare respiratorie ‘Naloxona contracareaziiefectele clinice ale opioidelor b. Benzodiazepine: i. Intoxicatia izolatd cu benzodiazepine pe cale oral nu produce deprimare respiratorie semnificativa ii, Flumazenilul contracareaza efectele benzodiazepinelor, dar utilizarea nu este recomandatt.BUZUL DE INHALANTI 1. Hidrocarburi a. Cale de administrate si doze i. Hidrocarburile pot fi inhalate din produse de uz casnic ce contin agenti propulsanti cum ar fi spray-urile de aromatizare a aerului sau cele cu vopsele ii. inspirarea” (*hufling”) implicd inhalarea directa a hidrocarburii propulsoare de la urs iii, ,bagging” implica spreierea substangei intr-o pungé si inhalarea din aceasta iv. inhalarea din mediu (,,poppers”) b. Simptome clinice si complicatit cuforie/ betic ii, deprimare SNC ce conduce la coma in cazul intoxicatiilor masive iii, perioads de hipoxie relativa sau de anoxie complet in timpul administritii drogului cc. Trisinuri caracteristice i, Hidrocarburile halogenate (tricloretilen, tricloretan (Fluide corectoare)) = Moarte subiti la inhalare + Beta-sensibilizea7a inima, care rispunde mai usor la catecolamine ‘+ Hipoxia creste catecolaminele producdind tahicardie ventricular sau fibrilatie + Tratament cu antagonisti beta-adrenergic * Clorura de metilen se metabolizeaza la monoxid de carbon ii, Toluen (adezivi sau spray-uti cu vopsele) - Acidoziitubulara renalit - _ Acidozi metabolic’, hipokalemie iii, Niteiti (de aml sau izobutil): methemoglobinemie iv. Oxid nitric : Peumotorax, mediastin ¥. Abuzul cronie de inhalangi: Sindromul organic cerebral (toluen)Senne AGENTI HIPOGLICEMIANTI Utilizarea glucozei 1. _ Nivelele serice sunt mentinute de absorbtia intestinali, gluconeogeneza, glicogenoliza a. Absorbfia intestinala produce niveluri serice maxime dupii 2-3 ore b. Glicogenoliza devine important dupa 2-3 ore i. Ficatul adultului confine in medie 70 de grame de glicogen ii, Este responsabila de aproximativ 75% din glucoza sericd in stare de post, dar nu este suficienta pentru a mentine nivelele serice ale ghucozei in timpul somnului de peste noapte ii. Bsteinitiata de fosforilaza, care este stimulaté de agonistii beta-adrenergici side glucagon iv. Este inhibati de blocantele beta-adrenergice si de depletia de glicogen ¢, Gluconeogeneza i Este alimentati de lactat si dealaning (din muschi)— piruvat— oxaloacetat (OAA) Sau glutamind (din muschi) — alfa-cetoglutarat > OAA ii-Estemecanismul major de mentinere a nivelului ghucozei serie in stile hipoglicemice side hiperinsulinemie (Lacavalieret al. Am J Physiol 1989: 256:E844-851), iii, Este inhibata de: ~ _ etanol (creste raportul NADH/NAD i blocheazi eliberarea/recaptarea alanine’) ~ _salicilat (blocheaza alanina — pirwvat,alfa-cetoghitarat—> OAA, sicreste necesarul de glucozi) > _ inhibitor’ ai oxidarii acizilor grasi: Hipoglicina A, acid valproic 2. Creierul utilizeazi 60% din glucoza si este reglatorul care sesizeaza initial hipoglicemia a. Fumizatea redusd de ghicoza eitre ereier conduce la activarea axului simpato-adrenal si ls eliberarea de hormoni de reglare (adrenalin, noradrenalind, glucagon, hormon de crestere) care amplified sesizarea hipoglicemiei b. Semnele clasice ale hipoglicemici: tahicardie, diaforeza, confuzie/agitatie, tremor, eprimare sau alterarea statusului mental, coma, convulsii, deficiente neurologice focale (rare) Episoadele hipoglicemice prealabile la pacienticu diabet zaharat insulino-dependent pot reface captarea cerebrali a glucozei, producand nivele cerebrale normale la instalaren hipoglicemiet in intreg organismal, Conseeinfa este cd nu se sesizeaza hipoglicemia (au se produce activarea central. a hormonilor de reglare) ceca ce crest riscul convulsiilor sal Instalirii comei find semne de avertizare (Boyle PI, etal, NEJM, 1995;333:1726-31) i. Nivelele de hemoglobina glicozilata sunt folosite pentru a evalua gradul anterior de control al glucozei (nivel normal 4-6%) tial pentru tofi agentii hipoglicemiant se administreaza dextrozi si apoi se hréneste pacientul 2 Taadulti,hipoglicemia este contracarata cu bolusuri de dextrozii D,, urmate de tratament de intrefinere cu solufii de D, sau D,,, Se controleaza frecvent glicemia pana la stabilirea echilibrului. Concentratii mai mari de dextroza (D.,) nu pot fi folosite ca tratament de intrefinere in administrare periferic’ si necesita acces venos central pentru. evita scleroza venelor. 3. Principiul general de tratament initi 61‘Toxicologie clinicé b. Seutilizeaza D,, periferic la copil (0,5-1 g/kg sau 2-4 mU/kg i.v,) sau solutie de glucoz 12,5% la nou-nascuti, c. Dextroza furnizea: alimentare. - unflacon de D,, (50 ml dextroz& 50%) furnizeaza aproximatiy 25 g glucozi; la 4 calorii pe gram, reprezinta doar 100 de calorii. Pacientii trebuie si se alimenteze curdind dupa faza de decontaminare (spalzturd/ crbune activat, dacd de administreaza), b. Cand pacientul se alimenteazi, dextroza suplimentara poate fi ntrerupti, cu condita ca nivelul seric de glucoza si rman normal (sunt necesare controale frecvente) c. Suplimentarea caloric’ cu produse nutritive lichide administrate nazo-gastric, cum ar fi Ensure, poate fi util la pacienfii care nu se pot alimenta. doar o cantitate mica de calorii in comparatie cu substanfele Insulina 1. Informatii generale a, Insulina este un hormon (GM 6000) secretat de celulele din insulele pancreatice beta (ale lui Langerhans). b. Diabetul de tip I [diabetul zaharat insulino-dependent] poate fi produs de mai multe toxine care distrug celulele beta pancreatice: Vacor (folosit ca raticid), streptozocin, aloxan, pentamidin’, -Antidotul pentru vacor,streptozocin, aloxan: niacinamida 500 mg imn., iv. initial, apoi 300 mg la4 ore timp de 48 de ore, dupa care 100 mg de 4 ori pe zi timp de 2 saptamani; nu se ufilizeazd niacin sau acid nicotinic. c. Disponibila ca forme din pore, vita sau umana, in dozaje exprimate in unitafi de activitate USP. [ Ginetica insulinel | ‘Tip de preparat | Debutul acfiunii | Picul plasmatic |” Durata efectului le (ore) (ore) (ore) ‘Actiune rapida | Obismui Yel 25 68 | Semi-lent& 1-14 5-10 16 | Acfiune NPH 1A #12 A intermediar’ | 12% | TAS pa ‘Actiune lung PZI 48 Lo (Ocenia eee gee | eee Mecanismul de actiune: Tintele primare sunt ficatul, muschiul, tesutul adipos, dar receptorii insulinei sunt virtual prezenti in toate celulele, unde controleaza captarea, depozitarea si utilizarea glucozei a. fosforileazi/defosforileaza enzime ._influenteaza transcriptia ADN-ului 3. Toxicitate a. Supradozarea accidental este o cau freeventi de hipoglicemie in diabetul zaharat insulino- dependent b. Supradozarea voluntard este rard, dar determina adesea toxicitate sever c. Administrarea repetatd excesiva a insulinei pentru induce hipogticemia este rari, dar poate fi identificata prin prezenta fragmentelor peptidice cu lanturi scurte de carbon siprin nivele crescute de insulina (care vor fi crescute in insulinoame, supradozarea sulfonilureei sitepaglinid- uului, precum si supradozarea insulinei). Aceste peptide sunt intalnite numai cénd se elibereaz insulind, nu siin cazul preparatelor exogene de insulind. d. Hipokalemia este frecventa si au fost raportate edeme pulmonate si cerebrale.Tratament a, b. ©, ‘in cazul expunerii orale nu este necesar tratament: Insulina este distrusa in stomac. Se administreaza dextroza pe durata intoxicafiei, care poate dura cfteva zile. Investigatiile au demonstrat c& ar putea exista o corelatie intre cantitatea totala de dextrozi administrata si cantitatea de insulina luata, A fost descrisa indepéirtarea chirurgicala a zonei de injectare, dar este rareori necesarS atunci cénd este posibila administrarea glucozei Doar insulina obisnuiti are o durati de actiune suficient de seurtd pentrua permite rezolvarea intoxicatiei in conditii de siguranti in sectia de urgent’ si externarea pacientului, dar este dificil de stiut cu sigurangi cd s-a administrat doar insulind obisnuitd, ‘Mai mult, cinetica de absorbtie a insulinei dupa doze mari este imprevizibila. In general, ‘ratamentul conservator presupune intemarea pacientului si mentinerea sub observatie. Glucagonulnu se utilizeaz’ deoarece mobilizeaziirezervele hepatice de glicogen, care poate astfel fi epuizat, sau care poate fi deja sedzut datorita unor stiri pre-morbide cum ar fi alimentatia insuficienti sau aleoolismul, 63‘Toxicologie clinica Derivatii de sulfoniluree 1. Derivafii de sulfonituree au fost utilizati pentru prima data in Franta, in timpul celui de-al doilea raizboi mondial, pentru combaterea febrei tifvide. in acest moment au fost observate efectele lor hipoglicemiante, Structurile de baza variaza in functie de natura substituentilor R, siR,: ° ° Structura de baza: | i Ry POET OTN: ° Farmacocinetica: furnizeaza cateva trisituri distincte. Toti sunt putemic legati de proteinele plasmatice (90-99%); legarea cea mai scazuta este pentru clorpromid, cea mai puternicd pentru gliburid. Volumul de distributie este de aproximativ 0,2 I/kg, Toti sunt metabolizati a nivel hepatic, dar clorpropamidul se excreta nemodificat prin urind in proportie de 20%, ceea ce permite cresterea eliminaii prin alcalinizarea urine, Duraia efectului nu este bine corelatd cu timpul de injumataire. Absorbtia poate fi intdrziatd de hiperglicemie. Sulfoniluree | Denumirea Cou Tw ‘Metabolit | Durata de __ comercial, (ore) (ore) activ actiune (ore) Prima generajie: 7 “Tolbutarnid ‘Oramide, aa 328 no ei2 = | Orinase “Tolazamid “Tolamide, a4 47 da 10-14 Tolinase ‘Aceiohexamid | Dymelor opener dawn | 12 8 Clorpropamid | Diabenase 17 | 2448 da | pani la 72 ‘A doua generafie: | | | Gliburid | DiaBeta, Wtcomp. 153 7 | 1024 | Micronase, | Ye2soln | | Glynase | Glipizid Glucotrol TWA compr. is ‘au 1024 Yasoln, Gliclazid [Diamicron 2. Mecanisme de actiune: a, Pancreas: imbundtaijesc secrefia insuline’ si pot reduce secretia de glucagon (studiile diferd sisemnificatia celui din urma nu este clara) i, Sulfonilureele blocheaza iesirea potasivlui la nivelul canalelor de K sensibile la ATP, ceea ce determini o depolarizare a celulei® cresterea influxului Ca™ lanivelul canalelor de Ca™ voltaj sensibile ® ‘mesageri secundari ® exocitoza insulinei ii, sulfonilureele produc eliberarea insulinei pe calea cAMP/protein kinaza C (Nichols CG etal, Science, 1996;272:1785-1787). b. Extrapancreatic: sensibilitate mai mare la insulina i. creste legarea de receptor (Kolteman et al. Diabetes 1984; 33:346-54). ji se imbundtafesteactivitatea insulinei dupsi legare (Simonson etal. Diabetes 1984;33:838- 845; Schade et al JAMA 1987;257:2441-2445). iii, reduc extractia hepaticd a insulinei (Marshall A et al. Metabolism 1970; 19:1046- 1052). 64Efecte toxice a. Verimai sus semnele hipogtioemiei b. Hipotermie cc. Intoxicatia poate dura 3 zile sau mai mult, chiar dupa supradozarea agenfilor cu durati scurti de actiune d. Reactiile de tip disulfiram (greata, bufeuri de caldura, cefalee, von) si hiponatremia sunt mai freevente la asocierea clorpropamidului cu alcool, dar au fost semnalate pentru toate sulfonilurecte Tratament a. Vezi mai sus secfiunea despre contracararea hipoglicemici cu dextroza/alimente. b. Seprevine absorbtia gi se creste eliminarea i Spaliturs gastrica conform indicatiilor ii, Carbuneactivat ii, Alcalinizarea urinei pentru clorpropamid (numai) pand la un pH al urinei de 7-8 (pH-ul serului nu trebuie s& depaseascd 7,5); poate reduce timpul de injumatztire de la 49 la aproximativ 13. ore. Octreotid i Unanalogpeptidic al somatostatine’ utlizat pentru pacienfi cu hipoglicemie reftactar ii, Inhibitor puternic al eliberari insulinei prin intermediul unei proteine G din celulele beta pacreatice ii, Pacientii pot totusi necesita si dextroza/alimente iv. Maieficient decat diazoxidul (Boyle PJ etal. J Clin Endocrin Metab 1993; 76:752- 756; Kahn SE et al. J Clin Endocrinol Metab 1990; 71:994-1002). = 50mgs.c. la 8-12 ore. - ___ perfuzia de SO mg/ha fost ullizatd in hiperinsulinemia indusd de chinind (Phillips RE et al. Lancet 1986;1:713-714) ~ a fost descrisa gi utilitatea sa in cetogeneza diabetica (Diem P and Robertson RP: BrJ Clin Pharmac 1991; 32:563-567).. = Nuau fost semnalate efecte secundare semnificative. 4d. Diazoxidul (300 mg in 30 de minute la 4 ore) inhib de asemenea secretia de insulind, dar mu la fel de eficient ca octreotidul. a. Ingestia de catre copii chiar sia unui comprimat necesita spitalizare b. Totipacienfii care sunt hipoglicemici trebuie intemati pentru observate 24 de ote, indiferent de simptomatologie c. Chier si agentii cu durata scurta de actiune pot avea o farmacocinetica imprevizibila in Dispozi supradozare, cu toxicitate pretungit d._Interactiunile cu alcool, beta-blocante sau alfi inductor’ ai hipoglicemiei pot creste toxicitatea, Salicilai, sulfonamidele, clofibratul, i deptaseaza de pe proteinele plasmatice Dicumarolul, cloramfenicolul, IMAO pot reduce metabolism! hepatic. 65‘Toxicologie clinica Structura de baza: 1. Istoric a, Biguanidul fenformin a fost retras de pe piaté in 1977 datorit4 aparitici frecvente a acidozei lactice, b. Metforminul a aparut pe piaté in SUA in 1995 (Glucophage); este utilizat pe sca Biguanide Rn N. N. I N Europa (25% din totalul prescriptiilor de hipoglicemiante orale) ¢. Buforminul este inca utilizat ocazional in Europa. . Avantajul fata de sulfoniluree consti in faptul cd produc rareori hipoglicemie. Dezavantajul este c& produc tulburiti acido-bazice. Mecanism de actiune a, Biguanidele actioneza prin cresterea utiliz a ghucoze’ si scdderea producerii hepatice a glucozei. Spre deosebire de fenformin, metforminul creste conversia lactatului in piruvat, nu inhiba fosforilarea oxidativa sinu creste eliberarea lactatului din mugchi. Mecanismul principal de actiune pare a fi scdiderea gluconeogenezei. b._innodnormal, nu scad glicemia la indivizi normali decat daca sunt co-ingerafi alti agenti hipoglicemiant. ¢. Fenformin: Vd: 5-10 Vkg, legare de proteinele plasmatice 20%, metabolizare la nivel hepatic 40% la forme inactive, 60% se excreta nemodificat prin rinichi, timpul de injumatatire 12 ore. 4. Metformin: Vd | Vikg, nu se leagit de proteinele plasmatice, efiminare 100% renala, timp de injumatatire plasmaticd 2-4 ore. Toxicitate a. Acidoza lactic’, in special la pacienti cu insuficient& renal: Metforminul nu trebuie administrat la pacienti care nu indeplinese anumite criterii legate de clearance-ul creatininei, Ja femei insarcinate, sau la persoane care au in antecedente insuficient& cardiopulmonara, boli hepatice, abuz de alcool, infectii sau acidoza lactic’. Pacientii mai in varst& prezinta un risc mai mare de a dezvolta toxicitate. Metforminul nu produce acidoza lactica la fel de repede ca fenforminul (diferent de 10-20 de ori); vezi Mecanismul de actiune pentru diferente. b. Efecte secundare gastro-intestinale: anorexie, great, dureri abdominale, diaree la pand la 20% din pacienti c. Hipoglicemia este putin frecventi, efectele predominante find acidoza lacticd refractara si tulburatile GI ‘Tratament a. Carbune activat in cazul ingestiei recente b. Acidoza poate fi tratata prin utilizarea agresiva a biearbonatului ¢. Hemodializa poate fi utité in corectarea acidozei, tulburairilor hidrice datorate bicarbonatului in exces sia indepartarii medicamentului rimas (in special metformin) 4. Gucoza si insulina pot fi necesare pentru tratamentul cetozei induse de fenformin.‘Troglitazon (Rezulin) 1. Mecanism de actiune a, Cresterea sensibilitai la insulind in fesuturile periferice, mediat, cel putin partial, de receptorii activati de proliferatorii de peroxizomi care contribuie la metabotizarea acizilor grasi ce in mod normal impiedica ‘nldturarea perifericd a glucozei prin competifie cu glucoza pentru metabolismul oxidativ. b. Imbunatafeste funcfia de transport al glucozei (receptorii GLUT 1) c. Scade presiunea sanguina .Seutilizeaza la pacientii cu diabet de Tip Il si cu intolerant la glucoza, pentrua preveni hiperinsulinemia sirezistenta la insulin (care sunt freevente). 2. Efecte adverse a, Hepatotoxicitate: idiosinerazie; au fost raportate 3 decese datorate insuficientei renale in Japonia, la pacienfi care nu au incetat administrarea medicamentului nici dupa aparitia de anomalii ale testelor de evaluare a functiei hepatice; se recomand evaluarea initiald si apoi lunara a testelor hepatice timp de 6 luni, o data la dou luni inea 6 luni, iar apoi periodic. b. A fost raportata neutropenic Repaglinid (Prandin) 1. Acest agent hipoglicemiant oral a fost aprobat recent, el stimulind eliberarea insulinei in mod similar cusulfonilureele. 2. Tratamentl trebuie sa fie conservator, similar cu cel dintr-o intoxieatie/expunere cu sulfoniluree, deoarece datele cu privire la toxicitatea sa sunt limitate. Alte substante hipoglicemiante 1. Inhibitori ai oxidarii acizilor grasi a. Hipogticina A i. Afecteaza transportul camitinei ii, Intoxicatia poate fi tratatd cu glucoza si suplimentarea carnitine’ (100 mg/kg la 6 ore) . pamoxirat de met (experimental), acid valproic 2. Inhibitori ai glicozidazei intestinale a. Exemplu: Acarboza b. intarzie absorbtia hidratilor de carbon, cu efecte secundare ca borborigm (chiordit) intestinal flatulenta, diaree 3. Suplimente dietetice cu presupusi actiune de crestere a sen: a, Crom trivalent (picolinat) bundtateste sensibilitatea la insulind la doze mai mari decat cele recomandate b. Vanadiu: toxicitate renal si hematologica c. Au fost descrise peste 400 de plante cu efecte hipoglicemiante ‘A¢ii la insulind 4. Alte alternative ineficiente sau chiar periculoase ale reglirii glucozei Cartilaj de rechin Alge verzi-albastre ~> hepatotoxicitate Peroxid de hidrogen intravenos > embolie gazoasiToxicologie clinicé ‘Chelatarea cu EDTA. ,, 5. Expunerea la alti agenti care limiteazi gluconeogeneza prin alterarea cAilor metabolice: ‘Etanol ‘Pentamidin Antagonisti beta-adrenergici ‘Supradozarea paracetamolului sau a salicilatilor Bibiografie selectiva SULFONILUREE Seltzer HS: Drug induced hypoglycemia: A review of 1418 cases. Endoctin Mevab Clin Norch America 18:163-183, 1989. Palarnick W, Meatherall RC, Tenenbein M: Clinical spectram of sulfonylurea overdose and experience with diazoxide therapy. Arch Intern Med 151:1959-1862, 1991 Gerich JE: Oral Hypoglycemic agents. N Engl J Med 321:1231-1245, 1989. BIGUANIDE Paterson KR, Paice BJ, Lawson DH: Undesired effects of biguanide cherapy. Adv Drug Reat Ac Pois Rev 3:173-182, 1984 ‘Tucker GT, Casey C, Phillips PJ et al: Metformin kinetics in healehy subjects and in patients with diabetes mellicus. Br J Clin Pharmacol 12:235-246, 1981 Luft D, Schmulling RM, Eggstein M: Lactic acidosis in biguanide treated diabetes, A review of 330 cases. Diabetologia 14:75-78, 1978 INSULINA Arem R, Zoghbi W. Insulin overdose in eighe patients: Insulin pharmacokinetics and 2 review of the literature. Medicine 64:325-332, 1985 Seapczynski JS, Haskell RJ: Duration of hypoglycemia and need for incravenous glucose following, intentional overdoses of insulin, Ann Emerg Med 13:505-511, 1984 TROGLITAZON Nolal JJ et al, Improvement in glucose tolerance and insulin resistence in obese subjects treated w troglitazone, NEJM 331:1188-1193, 1994 Ogihara T e¢ al. Enhancement of insulin sensitivity by eroglicazone lowers blood pressure in diaberic hypertensives. Am J Hypertens 8:316-320, 1995 Kumar $ et al. Troglitazone, an insulin action enhancer, improves metabolic control in NIDDM patients. ‘Troglitazone Study Group. Diabetologia 39:701-709, 1996 Petrie J at al, .Glieazones”, a prospect for non-Insulin-dependent diabetes. Lancet 349:70-71, 1997 Nightingale SL. From The Food and Drug administration: rezulin labeling uprated to recommend more feecquent patient monitoring. JAMA 279:9, 1998, ALTI AGENT HIPOGLICEMIANTI Foley JE. Rationale and application of faety acid inhibitors in creatment of diabetes mellitus. Diabetes care 15:773-784, 1992 Starch Blockers. The Lawrence Review of Narural Products. 1983 si 1985; volumele 4 si 6 ‘Anderson RA of al. Elevated intakes of supplemental cheomium improve glucose and insulin variables in individuals wich type 2 diabetes. Diabetes 46:1786-1791, 1997 Davis CM, Vencent JB. Chromium oligopeptide activaces insuline receptor tyrosine kinase activity. Biochemistry 36:4382-4385, 1997 French RJ, Jones PJH. Role of vanadium in nutrition: metabolism, essenciality and dietary considerations. Life Sciences 52:339-346, 1992 Bailey CJ, Day C. Traditional plant medicines as erearment for diabetes, Diabetes care 12:553-564, 1989 King RT. Unproven erearment for diabeces draws patients who won'e wait for approval. The Wall Streee Journal. Occober 3, 1995 68