BOLESTI KRVOTVORNOG SUSTAVA DIJAGNOSTIKI PRISTUP

KAZALO
I.
II.

III.

IV.

V.

KRVOTVORNI SUSTAV..................................................................3
BOLESTI CRVEN KRVNE LOZE..
1. ERITROCITOPOEZA MEHANIZMI FUNKCIJE I KONTROLE
2. ANEMIJE
3. ERITROCITOZE
BOLESTI BIJELE KRVNE LOZE
1. GRANULOCITOPOEZA FUNKCIJA I KONTROLA
2. NEUTROPENIJE
3. NEUTROFILIJE
BOLESTI TROMBOCITA I HEMOSTAZE
1. TROMBOCITI I HEMOSTAZA FUNKCIJA I KONTROLA
2. TROMBOCITOPENIJE
3. TROMBOCITOZE
ZLOUDNI TUMORI KRVOTVORNOG SUSTAVA

I.

KRVOTVORNI SUSTAV

Stvaranje krvotvornih funkcionalno sposobnih i zrelih stanica zapoinje zajednikom

pluripotentnom matinom stanicom. Toan izgled i fenotip te matine stanice se jo
uvijek potpuno ne zna. One su veliine malog do srednje velikog limfocita. Na svojoj
povrini ispoljavaju CD34 biljeg. Iz tih stanica diferencijacijom nastaju stanice limfoidnog
(T i B limfociti, stanice pridodne ubice /NK/) i mijelodinog sustava (eritrociti, granulociti,
monociti/makrofagi, trombociti). U kotanoj sri nalaze se i nezrelije stanice tzv.
mezenhimalne matine stanice. Te stanice se u kulturi diferenciraju u miino tkivo, kost,
endotel krvnih ila, masne stanice i vezivno tkivo. Novija istraivanja u ovjeka i u
ivotinja su pokazala da se nakon transplantacije krvotvornih matinih stanica
davateljeve stanice mogu diferencirati i stvarati tkiva kao to su ivano tkivo, jetra i
miino tkivo. To svojstvo matinih stanica da stvara razliita tkiva i organe naziva se
plastinost matinih stanica.
Mehanizam diferencijacije matinih krvotvornih stanica u mijeloidne loze i stvaranje
eritrocita, granulocita, megakariocita i drugih mijelopoetskih stanica zavrava stvaranjem
usmjerenih matinih stanica. One gube sposobnost diferencijacije pa se dalje mogu
razvijati u jednu hematopoetsku lozu, tj. u onu u koju su se diferencirale. Postojanje
matinih stanica dokazuje se u in vitro kulturi. Izrazito nezrele krvotvorne matine
stanice se ispituju u stromalnoj kulturi kotane sri ili dugotrajna kulturi, dok se
diferenciranije zrelijih matinih stanica ispituje u polukrutim medijima u granulocitnoeritrocitno-monocitno-megakariocitnoj kulturi (CFU-GEMM), u granulocitno-monocitnoj
kulturi (CFU-GM), u primitivnoj eritroidnoj kulturi (BFU-E), u eritrocitnoj kulturi (CFU-E)
itd. Matine stanice posjeduju sposobnost samoobnavljanja, tako da svoj odjeljak
odravaju relativno stalnim. Istodobno ove stanice pokazuju sposobnost proliferacije pa
od jedne stanice kroz 20 dioba nastaje oko 10 6 zrelih krvnih stanica.
3

Sazrijevanje, proliferaciju i diferencijaciju krvotvornih matinih stanica kontrolira

mikrookoli u kojem su stanice smjetene tj. stroma kotane sri. Stromu sainjavaju
adipociti, fibroblasti, retikulum stanice, endotelne stanice i makrofagi. Te stanice lue
kolagen, glikoproteine (fibronektin i trombocpondin), hijaluronsku kiselinu i derivate
hondroitina koji tvore ekstracelularni matriks strome. Stromalne stanice lue niz faktora
rasta koji reguliraju i kontroliraju funkciju krvotvornih matinih stanica. Faktori rasta su
glikoproteini. Njihov uinak posredovan je preko receptora koji se nalazi na povrini
ciljnih matinih stanica. Stanice koje najveim djelom stvaraju faktore rasta su stromalne
stanice, monociti/makrofagi i T-limfociti. Danas je poznat veliki broj faktora rasta koji
djeluju na razliitim razinama zrelosti matinih stanica. Slika 1. prikazuje regulaciju
mijelopoeze faktorima rasta a tablica 2 faktore rasta i njihove ciljne matine krvotvorne
stanice. Jedan od scenarija stimulacije krvotvornog mijelopoetskog sustava bio bi: pod
utjecajem toksina, stranih tvari i antigena aktiviraju se monociti i T limfociti koji stvaraju
interleukin-1 (IL-1) i faktor nekroze tumora (TNF). Ti faktori stimuliraju stromalne stanice
na sintezu i pojaano luenje brojnih faktora rasta zbog ega dolazi do ubrzanog i
poveanog stvaranja stanica odreene krvotvorne loze. Faktor matinih stanica (SCF) i
Flt ligand aktiviraju pluripotentnu matinu stanicu. Aktivacija znai ispoljavanje
odgovarajuih receptora to ju ini reaktivnom na stimulaciju tim faktorima rasta.
Tablica 1. Faktori rasta koji kontroliraju matine krvotvorvorne stanice
MATINE STANICE

POTREBAN FAKTOR RASTA

Pluripotentna matina stanica

SCF, Flt-ligand

CFU-GEMM

IL-3, IL-6, GM-CSF

CFU-GM

G-CSF ili M-CSF + GM-CSF, IL-3

CFU-G

G-CSF + GM-CSF, IL-3

CFU-M

M-CSF + GM-CSF, IL-3

CFU-Meg

Trombopoetin + GM-CSF, IL-3

BFU-E

Eritropoetin + GM-CSF, IL-3

4

CFU-E

Stromalne
stanice

IL-1
TNF

Eritropoetin + GM-CSF, IL-3

SCF
Flt-L

Trombopoetin

Pluripotentna
matina stanica

CFUGEMM

CFUEMeg

CFUGMEo
M-CSF

EPO

IL-3
GM-CSF
IL-6
G-CSF

BFUE

G-CSF

CFUGM

CFUEo

CFUMeg
CFUE

CFUM

CFUG
IL-5

eritrociti

trombociti

monociti

neutrofilni
granulociti

eozinofilni
granulociti

Slika 1. Organizacija krvotvornog sustava i njegova regulacija

IL-3 je faktor koji djeluje na vrlo ranu multipotentnu mijeloidnu matinu stanicu. Slino
djeluje i GM-CSF ali na neto zrelijoj razini od IL-3. Faktori G-CSF i trombopoetin osim
to djeluju u kasnijoj fazi na usmjerene matine stanice (vidi sliku 1.) pojaavaju i
poveavaju uinak Flt-L, IL-3 i GM-CSF na primitivne krvotvorne matine stanice.
Upravo faktori Flt-L, IL-3 i GM-CSF odravaju odjeljak nezrelih mijeloidnih matinih
stanica. Iz tih stanica nastaju usmjerene matine stanice koje pod utjecajem
kasnodjelujuih faktora rasta kao to su G-CSF, eritropoetin, trombopoetin, M-CSF i IL-5
potiu stvaranje odreene mijelopoetske loze. Ovisno o potrebama organizma stvarati
e se u sluaju infekcije granulociti i monociti (G-CSF i M-CSF), krvarenja ili hipoksije
eritrociti (eritropoetin) , trombocitopenije trombociti(trombopoetin) itd. U zakljuku treba
naglasiti da faktori rasta stimuliraju proliferaciju uz istodobnu stimulaciju diferencijacije i
sazrijevanja, sprijeavaju programiranu smrt matinih stanica i djeluju na funkcionalnu
sposobnost zrelih krvotvornih stanica.

II. BOLESTI CRVENE KRVNE LOZE

1. ERITROCITOPOEZA MEHANIZMI FUNKCIJE I KONTROLE

Svaki se dan u odrasla ovjeka stvara oko 10 12 novih eritrocita unutar dobro
kontroliranog procesa eritrocitopeze u kotanoj sri.

Iz pluripotentne matine

stanice diferencijacijom nastaje multipotentna mijeloidna matina stanica (CFUGEMM), potom primitivna eritroidna matina stanica (BFU-E) i konano usmjerena
zrela erritroidna matina stanica (CFU-E). Iz ove stanice nastaje prva morfoloki
prepoznatljiva stanica eritrocitne loze pronormoblast. Iz pronormoblasta procesom
diobe i sazrijevanja nastaju zrele stanice eritroidne loze eritrociti i retikulociti. U
procesu eritrocitopoeze uz proliferaciju tih stanica odvija se i proces sazrijevanja koji
se oituje stvaranjem

sve vee koliine hemoglobina u citoplazmi (citoplazma

postaje sve ruiastija), sve vie gubi RNA, a jezgrin kromatin postaje sve
kondenziraniji. Konano se jezgra izbacuje iz stanice (u stadiju eozinofilnog
eritroblasta), pa nastaje retiklocit koji jo sadri neto ribosomske RNA i stoga
mogunost sinteze hemoglobina Osnovni regulator eritrocitopoeze je hormon
eritropoetin, glikolizirani polipeptid sastavljen od 165 aminokiselina, molekularne
mase od 30400. Oko 90% hormona stvaraju peritubularne intersticijske stanice
bubrega, dok se ostalih 10% stvara uglavnom u jetri. Anemina hipoksija je
najvaniji stimulus u bubregu za sintezu eroitropoetina. Eritropoetin poveava broj
prethodnih usmjerenih matinih stanica eritroidne loze (BFU E i CFUE). Te stanice
proliferiraju, diferenciraju i poinju sintezu hemoglobina.

Temeljna funkcija eritrocita je prijenos kisika u tkiva i ugljinog dioksida iz tkiva u plua.
Za prijenos eritrocit posjeduje hemoglobin. Svaki eritrocit sadri oko 640 milijona
molekula hemoglobina, a svaka molekula odraslog tzv. hemoglobina A sastoji se od
4 polipeptidna lanca (22). Svaki od tih lanaca sadri po jednu hem grupu. Uz ovaj
hemoglobin u odrasle osobe nalaze se male koliine i hemoglobina A2 (22) i
hemoglobina F (22). U fetalnom razdoblju dominira hemoglobin F a pomak prema
sintezi adultnog hemoglobina odigrava se 3-6 mjeseci nakon poroda. Hem nastaje
povezivanjem protporfirina s eljezom (Fe 2+). Na eljezo hema se vee kisik i tako
se prenosi u tkiva. Za svoju funkciju eritrocit namie energiju unutar EmbdenMayerhofovog ciklusa. Po molekuli glukoze stvaraju se dvije molekule ATP. Unutar
ovog ciklusa stvara se i reducirani koencim NADH i metabolit 2.3 difosfoglicerat
(2,3-DPG). NADH je koenzim enzima methemoglobin reduktaze (reducira
funkcionalno manje vrijedan methemoglobin s trovalentnim eljezom u funkcionalno
aktivni

reducirani hemoglobin s dvovalentnim eljezom). Metabolit 2,3-DPG je

vaan regulator afinteta hemoglobina za kisik. Promjenom koncentracije ovog

metabolita mijenja se i afinitet vezanja kisika za hemoglobin to ima neposrednog
utjecaja na koliinu otputenog kisika tkivima. Visoke koncentracije znaajno
smanjuju afinitet vezanja kisika pa na venskom kraju zbog vrlo malog parcijalnog
tlaka kisika vea e se koliina kisika otpustiti nego to je to sluaj kod normalne
koncentracije 2,3-DPG. Unutar ciklusa heksoza monofosfat puta nastaje reducirani
koenzim NADPH, koji je vezan uz metabolit glutation. Tim mehanizmom se
odravaju sulfhidrilne (SH) skupine u aktivnom reduciranom obliku, a ovaj koenzim
kao i NADH slui u procesu redukcije hemoglobina drugim enzimom methemoglobin
redukatazom u funkcionalno aktivni oblik.

ANEMIJE
Uvod
Anemija je jedna od najeih bolesti ili bolje reeno bolesnih stanja u medicini. Anemija
se moe javiti ili kao bolest ili to je ee kao znak ili simptom brojnih bolesti. Bez
obzira kako nastaje i ime je uzrokovana njena definicija je uvijek ista: to je stanje
smanjenog broja eritrocita u perifernoj krvi. Manjak eritrocita i anemiju najbolje se moe
odrediti mjerenjem mase eritrocita pomou izotopske metode razrijeenja. Meutim
takav nain odreivanja je vrlo neprikladan i skup, pa se u rutinskom radu pribjegava
puno praktinijim i jednostavnijim postupcima kao to su odreivanje koncentracije
hemoglobina, hematokrita i broja eritrocita:

Odreivanjem koncentracije hemoglobina mjeri se pigment koji slui kao glavni

prenositelj kisika u krvi. Koncentracija hemoglobina se izraava u gramima na
litru pune krvi (g/L);

Hematokrit predstavlja postotak volumena pune krvi koji zauzimaju eritrociti;

Ukupni broj eritrocita je odreen brojem eritrocita u jedinici pune krvi. Broj
eritrocita se izraava u milijonima eritrocita na L pune krvi.

U tablici 2. navedene su referentne vrijednosti krvne slike,

temeljnih testova koji u

klinikoj medicini najbolje odreuju prisustvo odnosno odsustvo anemije. Prema SZO
anemija je odreena koncentracijom hemoglobina. U muke osobe anemija je prisutna
ako je hemoglobin

<130 g/L, a u

enske osobe ako je hemoglobin

<120 g/L.

Navedene "normalne" vrijednosti u tablici i njihov raspon nose u sebi odreene

10

nepreciznosti. Anemiju ima i oko 2.5% osoba iako su njihove vrijednosti unutar
predvienog normalnog raspona. Poto je raspon vrlo irok muka osoba moe izgubiti i
do 15% mase eritrocita (hemolizom ili krvarenjem) a da je hematokrit jo uvijek unutar
referentnih vrijednosti.
Koncentracija sva tri mjerna parametra crvene krvne slike ovisi o odnosu eritrocitne
mase i plazme. To znai da e im vrijednosti biti nie ako je eritrocitna masa smanjena u
odnosu na plazmu ili ako je plazma poveana u odnosu na eritrocitnu masu. Npr. u
trudnice se eritrocitna masa pri kraju trudnoe poveava za oko 25% a plazma za oko
50% to ima za posljedicu smanjenje koncentracije hemoglobina, hematokrita i broja
eritrocita, iako je apsolutna masa eritrocita poveana. U izrazito dehidriranog bolesnika
s anemijom laboratorijski znaci anemije biti e uoljivi tek nakon korekcije manjka
plazme. Osobe koje ive na visinama, te puai koji su davatelji krvi imaju u prosjeku
vie vrijednosti hemoglobina i hematokrita od ostale zdrave populacije.
Dijagnostika anemija
Dva su temeljna pristupa dijagnostici anemija. Prvi, kinetiki pristup polazi i nastoji
utvrditi mehanizam koji je doveo do anemije i drugi morfoloki pristup koji dijeli anemije s
obzirom na veliinu srednjeg volumena eritrocita (MCV) i retikulocitnog odgovora.
Kinetiki pristup: Anemija se moe javiti zbog jednog od tri neovisna mehanizma:
smanjeno stvaranje eritrocita, ubrzano propadanje eritrocita i gubitak eritrocita.
Smanjeno stvaranje eritrocita: Tijekom 24 sata u normalnim bazalnim uvjetima 1%
ukupne mase eritrocita propada i zamjenjuje se novostvorenim eritrocitima iz kotane
sri. Anemija e se javiti ako kotana sr ne stvori potrebnu koliinu eritrocita koja e
nadomjestiti stanice koje propadaju zbog starosti. Ovaj tip anemije se zove anemija
zbog smanjene efektivne eritrocitopoeze ili hipoproliferativna anemija a moe nastati
zbog: 1. nedostatka Vit. B12, folne kiseline ili eljeza; 2. primarne bolesti kotane sri
kao to su aplastina anemija, izolirana aplazija crvene loze, sindrom mijelodisplazije i
infiltracija tumorom; 3. Niska razina trofikih hormona koji stimuliraju stvaranje eritrocita
kao to je eritropoetin u kroninom bubrenom zatajenju, hormon titnjae i androgeni.
Stoga je ovaj tip anemije posljedica slabosti kotane sri da odri svoju funkciju i
nadomjesti potrebnu bazalnu koliinu eritrocita koja fizioloki propada.

11

Poveano propadanje eritrocita: Eritrociti u prosjeku ive oko 120 dana. ivot eritrocita
koji je krai od 100 dana govori za ubrzano propadanje ili hemolizu eritrocita. Anemija e
se javiti u trenutku kada kotana sr vie nije u mogunosti da nadomjesti oko 5%
eritrocitne mase dnevno. U tom asu duljina ivota eritrocita iznosi oko 20 dana, a
kotana sr maksimalno kompenzira hemolizu i stvara pet puta vie eritrocita nego u
bazalnim uvjetima. Ovaj se tip anemije naziva hemolitika anemija.
Gubitak eritrocita: Gubitak krvi odnosno eritrocita je najei uzrok anemije. Krvarenje
se moe oitovati kao: 1. Kliniki jasno krvarenje zbog traume, melene, hematemeze ili
menometroragije; 2. Okultno krvarenje kakvo se vidi kod raka ili polipa debelog crijeva;
3. Iatrogeni tip krvarenja zbog estih venepunkcija za dijagnostike pretrage, nakon
opetovanih dijaliza ili preestih darivanja krvi i krvnih pripravaka.
Morfoloki pristup: Temeljem veliine eritrocita anemije se takoer mogu podijeliti u
nekoliko skupina (tablica 3.). Danas se pomou automatskih brojaa stanica moe vrlo
precizno odrediti veliina eritrocita. Brojai mogu u vrlo kratkom vremenu izmjeriti MCV
na uzorku vie milijona eritrocita. Uz srednju vrijednost automatski brojai pokazuju i
odstupanje od te vrijednosti. To je koeficijent varijacije eritrocitnog volumena, i u biti je
standardna devijacija krivulje raspodjele eritrocitnog volumena koja se izraava kao
postotak MCV, a naziva se distribucijska irina eritrocita (RDW engl. red cell
distribution width). Poveanje ove vrijednosti govori za prisustvo stanica razliitih
veliina. No takav nalaz nema vee dijagnostike vrijednosti. Tablica 2. prikazuje podjelu
anemija prema veliini eritrocita.
Makrocitna anemija: Temeljna znaajka makrocitnih anemija je poveani MCV iznad 100
fL. Poveani MCV pokazuju retikulociti. Stoga svako ono stanje koje dovodi do izrazito
poveanog broja retikulocita istodobno e se oitovati i

makrocitozom. Poremeaj

sinteze nukleinskih kiselina u nezrelim prethodnim stanicama eritroidne loze uzrokuje

pojavu makrocitoze. Ovaj poremeaj je redovit u stanjima manjka folne kisleine i
vitamina B12, ili nakon primjene lijekova antimetabolita koji interferiraju sa sintezom
nukleinskih kiselina kao to su hidroksiureja, citarabin

i zidovudin. Poremeaj u

sazrijevanju eritrocita u bolesnika s mijelodisplazijom i akutnom leukemijom moe

dovesti do pojave makrocitoze. Usto makrocitoza se javlja kao posljedica prekomjernog

12

uivanja alkohola, bolesti jetre i titnjae. Treba naglasiti da je makrocitna anemija est
problem u ordinaciji ope prakse, posebice u starijih osoba. Makrocitoza se opaa u oko
2-4% pregledanih bolesnika, a u starijih osoba i do 6%. Tablica 3. prikazuje Bolesti i
stanja koja uzrokuju makrocitozu.

Tablica 3: Podjela anemija prema veliini eritrocita

SNIENI MCV (MCV < 80 fL MIKROCITNA ANEMIJA)
SIDEROPENINA ANEMIJA
TALASEMIJA
ANEMIJA KRONINE BOLESTI (kasna faza rijetko)
SIDEROBLASTINA ANEMIJA (kongenitalna, olovo, alkohol, lijekovi rijetko)
DEFICIT BAKRA, OTROVANJE CINKOM (iznimno rijetko)
NORMALNI MCV (MCV 80 100 fL NORMOCITNA ANEMIJA)
AKUTNI GUBITAK KRVI
SIDEROPENINA ANEMIJA (rana faza bolesti)
ANEMIJA KRONINE BOLESTI (infekcije, upale, zloudni tumori)
SUPRESIJA KOTANE SRI (moe biti i makrocitna)
Mijeloftizina anemija (infiltracija kotane sri stranim stanicama)
Izolirana aplazija crvene loze
Aplastina anemija
KRONINO ZATAJENJE BUBREGA
ENDOKRINOLOKI POREMEAJI
Hipotireoza
Hipopituitarizam
POVEANI MCV (MCV > 100 fL MAKROCITNA ANEMIJA)
INTOKSIKACIJA ETANOLOM
DEFICIT FOLNE KISELINE
DEFICIT VITAMINA B12
SINDROM MIJELODISPLAZIJE
AKUTNE MIJELOINE LEUKEMIJE (npr. eritroleukemija)
POVEANI BROJ RETIKULOCITA
Hemolitika anemija
Odgovor na gubitak krvi (akutno, obilno krvarenje)

13

Odgovor na lijeenje (eljezo, B12, folati)

LIJEKOVIMA UZROKOVANA ANEMIJA (hidroksiurea, zidovudin, citostatici)
BOLESTI JETRE

Tablica 4. Najei uzroci makrocitoze

POREMEAJ METABOLIZMA DNA
Deficit vitamina B12
Deficit folne kiseline
Lijekovi:
Hidroksiurea
Zidovudin
Citarabin
Metotreksat
Azatioprin
6-merkaptopurin
Kladribin
POMAK PREMA NEZRELIM OBLICIMA ERITROCITA ILI STRES ERITROCITOZA
Retikulocitoza
Djelovanje eritropoetina
Aplastina anemija
Izolirana aplazija crvene loze
PRIMARNA BOLEST KOTANE SRI
Sindrom mijelodisplazije
Kongenitalna diseritropoetina anemija
Leukemija velikih granuliranih limfocita
POREMEAJI LIPIDA
Bolesti jetre
Hipotireoza
Hiperlipidemija

14

MEHANIZAM NEPOZNAT
Intoksikacija alkoholom
Multipli mijelom i druge bolesti plazma stanica

Mikrocitna anemija: U mikrocitne anemije MCV je snien i obino je ispod 80 fL (tablica

2.). Mikrocitoza u biti predstavlja snienu koliinu hemoglobina u eritrocitu, te je obino
praena snienjem vrijednosti MCH i MCHC, indeksa koji odreuju srednju koncentraciju
hemoglobina u eritrocitu. U razmazu periferne krvi temeljna morfoloka znaajka je
hipokromija. Mikrocitna anemija je uzrokovana nedostatkom ili manjkom eljeza
(sideropenina anemija, anemija kroninog infekta), rijetko nedostatkom bakra),
poremeajem sinteze hema (otrovanje olovom, te kongenitalna i steena sideroblastina
anemija) i smanjenom sintezom globina (talasemija i druge hemoglobinopatije).
Normocitna anemija: U normocitne anemije vrijednost MCV je u normalnim granicama i
kree se od 80 100 fL. U ovu skupinu ubraja se iznimno veliki broj anemija razliitog
uzroka i nastanka (tablica 2.). Dio njih se moe svrstati u druge morfoloke skupine ako
se detaljno pregleda razmaz periferne krvi, koji moe pokazivati znaajke ranog tipa bilo
mikrocitne bilo makrocitne anemije.
DIJAGNOSTIKI PRISTUP U BOLESNIKA S ANEMIJOM
Pristup bolesniku s anemijom polazi od postupnika koji je naveden u slici 2. Uz osnovne
anamnestike i fizikalne pokazatelje vano je racionalnim i logikim pristupom dokazati
odnosno iskljuiti one tipove anemije koji se esto javljaju. Zato laboratorijsko ispitivanje
poinje pretragama krvne slike koja ukljuuje odreivanje broja eritrocita, koncentracije
hemoglobina i hematokrit, izraunavanje eritrocitnih indeksa i broja retiklocita. U irem
smislu zbog jednostavnosti i brzine samog postupka gotovo istodobno se odreuje broj
leukocita, diferencijalna bijela krvna slika i broj trombocita. Pregled razmaza periferne
krvi treba obaviti iskusan citomorfolog kako bi uoio mnoge dijagnostiki vrijedne
promjene koje mogu inae manje iskusnom morfologu proi nezapaeno. Usto mnogi
automatski brojai odreuju RDW kao mjeru anizocitoze ili varijacije u veliini stanica.
No ovaj indeks ima svoja ogranienja posebice stoga to ne ukazuje koji je razlog
15

promjene u veliini stanica ili kakav je oblik tih stanica. Neki brojai mogu ukazati na
postojanje mikrocitoze ili hipokromije to se jednostavnije moe lagano utvrditi
pregledom razmaza krvi.
Eritrocitni indeksi su vani pokazatelji u anemiji. Vrijednosti MCH i MCHC sukladni su s
dijagnostikim pokazateljima koji se dobiju odreivanjem MCV (vei odnosno manji
eritrociti obino pokazuju veu ili manju vrijednost MCH). Upravo MCV je kritini faktor
koji odreuje morfoloku podjelu anemija (vidi tablicu 2.).Vrijednosti MCV koje su vee
od 115 fL uvijek govore za megaloblastinu anemiju zbog deficita vitamina B12 ili folne
kiseline. Sniene vijednosti MCH i MCHC najee se opisuju u sideropenije i
talasemija. Poveane vrijednosti MCHC nalaze se iskljuivo u sferocitoze ili eritrocita
koji su dehidrirani.
Broj retikulocita pretraga je koja omoguuje razlikovanje nekoliko podskupina anemija.
Retikulociti se mogu izraziti kao postotak od ukupne eritrocitne mase, mogu se
izraunati kao apsolutni broj ili se mogu izraziti kroz retikulocitni indeks stvaranja.
Pomou postotka mogue je anemiju vrlo brzo svrstati u jednu od kinetikih
podskupina. Referentne vrijednosti broj retikulocita se kreu od 5-15. Anemija sa
normalnim ili snienim brojem retikulocta govori za anemiju sa smanjenim
stvaranjem eritrocita u kotanoj sri. Te se anemije ubrajaju u veliku skupinu
hipoproliferativnih anemija. Anemija s poveanim brojem retikulocta govori za
hemolitiku anemiju ili anemiju zbog gubitka krvi. No retikulociti odreeni
postotkom samo su test probiranja, jer nas rezultat postotka retikulocita moe
zavarati. Kako bi se poveala osjetljivost i tonost ovog testa uveden je test
apsolutnog broja retikulocita.

16

Slika 2. Dijagnostiki postupnik u bolesnika s anemijom

Uvijek patoloki simptom i znak

ANEMIJA

Da li bolesnik krvari?
Da li postoje znakovi hemolize?
Da li je potisnuta funkcija kotane sri?
Da li postoji manjak eljeza? Ako da
zato?

ANAMNEZA

Blijedilo,
utica,
Poveana jetra i slezena

STATUS

LABORATORIJSKA
OBRADA
E, Hb, HTC, Rtc
MCV, MCH, MCHC
RDW, pregled
perifernog razmaza

Periferni razmaz dijagnoza

Nasljednih hemolitikih anemija

MCV >115 fL

MEGALOBLASTINA

Rtc > 20

MCV<80fL
MCV 80-100 fL

MIKROCITNA
Vitamin B12
Folna kiselina

HEMOLITINA
NORMOCITNA
(HIPORPOLIFERATIVNA)

Fe/UIBC
feritin
Kotana sr

Etioloka
dijagnostika

17
Kotana sr

U odraslih osoba s normalnim brojem eritrocita (5.000.000), 5-15 stanica su

retikulocti, tj. njihov apsolutni broj iznosi 25.000 75.000. U bolesnika s tekom
anemijom (Hb 60 g/L, HTC 18%, i broj E od 2.000.000) broj retikulocita iznosi 30, to
obzirom na referentne vrijednosti (105) izgleda kao poveana vrijednost. Meutim tek
apsolutni broj retikulocita (60.000 unutar normalnih referentnih vrijednosti) pokazuje da
je broj retikulocta normalan a ne povean. Pri procjeni broja retikulocita treba takoer
voditi rauna i o jo jednom pokazatelju.

Nakon to iz prethodne nezrele stanice

eozinofilnog eritroblasta zavri proces ekstruzije jezgre, novonastala stanica, retikulocit,

zadrava svoje tipine karakteristike oko 4 dana, od ega tri dana provodi u kotanoj
sri a jedan dan u perifernoj krvi. Pojaano luenje eritropoetina kao kompenzatorni
odgovor na anemiju e ubrzati sazrijevanje eritrocita, te uzrokovati puno bri pomak
retikulocita iz kotane sri u perifernu krv. Zbog toga retikulociti esto mogu provesti i do
2.5 dana u perifernoj krvi, to ima za posljedicu dvostruko poveanje broja retikulocita
bez ikakvog poveanja stvaranja eritrocita (Slika 3.).

% HEMATOKRIT
3.5

1.0

3.0

45

1.5

2.5

35
2.0

2.0
dani
Normoblasti i retikulociti
KOTANA SR

2.5

25
15

dani
retikulociti
KRV

Slika 3. Kao odgovor na pogoranje anemije eritropoetin stimulacijom potie da

retikulociti bre naputaju kotanu sr, tj. iz kotane sri izlaze "nezreliji" retikulociti.
Zbog toga je vrijeme sazrijevanja retikulocita u perifernoj krvi produljeno i moe trajati i
do 2.5 dana (desni dio slike).

18

Kako bi se to objektivnije utvrdila veliina odjeljka retikulocita kao mjera veliine

eritrocitopoeze danas se esto koristi korigirani apsolutni broj retikulocita koji je jednak
apsolutnom broju retikulocita podijeljenom s vremenom sazrijevanja retikulocita (u
danima).
Tablica 5. Uzrona podjela hemolitikih anemija
EKSTRAVASKULARNA RAZGRADNJA ERITROCITA
Unutarnji defekt eritrocita:
Deficit enzima (G6PDH, PK)
Hemoglobinopatije (anemija srpastih stanica, talasemije, nestabilni hemoglobini)
Deficit membrane (hereditarna sferocitoza, eliptocitoza)
Vanjski defekt eritrocita:
Bolesti jetre
Hipersplenizam
Infekcije (malarija, bartonela)
Oksidativne tvari (dapson, nitriti, anilinske boje)
Druge tvari (olovo, ubod insekta ili zmije)
Mikroangiopatska (DIK, TTP-HUS)
Autoimuna hemolitika anemija (topla ili hladna antitijela, lijekovi)
Infuzija intravenoznog imunoglobulina
Leukemija velikih granuliranih limfocita
INTRAVASKULARNA RAZGRADNJA ERITROCITA
Mikroangiopatija (npr. aortna stenoza, bioloka valvula)
Transfuzijska reakcija (inkompatibilnost ABO sustava)
Infekcije (klostridija sepsa, teka malarija)
Paroksizmalna hemoglobinurija na hladnou
Paroksizmalna nona hemoglobinurija
Nakon intravenske primjene Rho(D) imunoglobulina
Nakon intravenske primjene hipotoninih otopina
Ujed zmije

19

Indeks stvaranja retikulocita (RPI) jo je jedna praktina mjera retikulocitnog odgovora.

Tim se indeksom istodobno korigiraju dva problema broja retikulocita: prvo je stupanj
prisutne anemije (izraava se na HTC od 45) i drugo je ivot retikulocita u perifernoj krvi
(umjesto jedan uzima se dva dana). Jednadba je:
RPI = Rtc(%) x (HCT : 45) x (1 : 2)
Normalna vrijednost RPI iznosi oko 1.0. Kada su vrijednosti 2.0 i iznad nalaz govori za
izraziti i dobar odgovor kotane sri stvaranjem retikulocita. Ako se dokae izraziti porast
broja retikulocita bez znakova gubitka krvi treba svakako iskljuiti hemolitiku anemiju
(tablica 5.)
Razmaz periferne krvi: Razmaz periferne krvi moe otkriti vrlo vrijedne pokazatelje koji
su vani u dijagnostici pojedinih anemija posebice hemolitikih (tablica 4.). Ovdje su
navedene samo najee i najtipinije morfoloke promjene. Hipersegmentacija
neutrofilnih granulocita posljedica je poremeaja u sintezi DNA i esto prati deficit folne
kiseline i vitamina B12. Uz eritrocite makroovalocite nae se hipersgmentacija jezgara
ganulocita koja je odreena prisustvom >5% granulocta s pet i vie segmenata i/ili
prisustvom jednog ili vie neutrofilnih granulocita sa est i vie segmenata. Eritrociti s
jezgrom tj. eritroblasti se normalno ne nalaze u perifernoj krvi. Njihovo prisustvo upuuje
na hemoglobinopatije (anemija srpastih stanica, talasemija), hemolitike anemije nakon
splenektomije, te mijeloftizine anemije zbog potiskivanja normalnog krvotvornog tkiva
zloudnim tumorskim tkivom. Automatski brojai stanica ne moraju prepoznati neke
vane dijagnostike morfoloke pokazatelje razmaza periferne krvi kao to su
fragmentacija eritrocita (eritrociti poput ljema) u mikroangiopatske hemolitike anemije,
mikrosferocite u autoimunehemolitike anemije i hereditarne sferocitoze,

eritrocite

poput suze u mijelofibroze. Razmaz periferne krvi predstavlja temeljni dijagnostiki

pristup u brojnih nasljednih hemolitikih bolesti kao to su hereditarna sferocitoza
(mikrocferociti), hereditarna eliptocizoza (eliptociti), hereditarna akantocitoza (akantociti),
talasemija (eritrociti poput cilja target eritrociti), anemije srpastih stanica (drepanociti) i
mnogi drugi.

20

Prema tome kada se utvrdi anemija nastojanja su da se dokae morfoloka

karakteristika i kinetiki tip anemije. Ve takav pristup odreuje i dijagnostiki postupak.
Vano je naglasiti da je neophodno stalno pratiti razinu i teinu izraenosti anemije
odreivanjem E, Hb, HTC i Rtc. Brzi pad vrijednosti eritrocita u sluaju da nema
retikulocita govori za aplaziju. S druge strane brzi pad eritrocita uz poveane retikulocite
ukazuje na akutnu hemolitiku anemiju ili gubitak krvi.
Mikrocitna anemija zbog manjka eljeza kao esta anemija i veliki javnozdravstveni
problem zahtijeva dodatno objanjenje kada je rije od dijagnostikom pristupu. Kod
sideropenije treba uvijek imati na umu da anemija nije bolest ve znak kroninog manjka
eljeza (kronino krvarenje, poveane potrebe, smanjeni unos). S laboratorijskog
stajalita vano je tono odrediti i pratiti stupanj deficita eljeza u organizmu (tablica 6.)
Iz tablice je vidljivo kako se deficit poveava i sve je tei tako se mijenjaju laboratorijski
pokazatelji tj. smanjuje se koncentracija eljeza u serumu, saturacija transferina i
koncentracija feritina (manjak odnosno nedostatak eljeza u rezervama).

Istodobno

raste koliina slobodnog transferina, kao i protoporfirina u stanicama eritrocita.

Citokemijskim

bojanjem

eljezo

se

ne

moe

dokazati

stanicama

mononuklearno/makrofagnog sustava u kotanoj sri. Ako i dalje traje uzrok gubitka

odnosno manjka eljeza postupno se razvija tipina mikrocitna, hipokromna anemija s
drugim klinikim pokazateljima manjka eljeza (krhki nokti, upala sluznice usne upljine i
dr.).
Kotana sr (Slika 2) obino ne daje previe dodatnih dijagnostikih informacija.
Pojaana eritrocitopoeza ukazuje na dobar odgovor kotane sri na anemiju. Nekad
prije vrlo popularno bojanje kotane sri na prisustvo eljeza (potpuni nedostatak eljeza
u sluaju sideropenine anemije) danas se praktiki ne koristi jer se dijagnoza
sideropenije postavlja odreivanjem eljeza, transferina i feritina u serumu. Najvanija
indikacija za punkciju kotane sri je pancitopenija ili prisustvo mladih oblika mijeloidne
loze u perifernoj krvi npr. blasta.

21

Tablica 6. Laboratorijske osobitosti manjka eljeza u organizmu

Normala

Deficit Fe
Deficit Fe
Deficit Fe
bez anemije uz blagu anemiju uz izrazitu anemiju

eljezo u stanicama
kotane sri

2+/3+

Nema

Nema

Nema

Serumsko eljezo g/dL

60-150

60-150

< 60

< 40

Transferin (TIBC) g/dL

300-360

300-390

350-400

> 410

Saturacija transferina (%)

20-50

30

< 15

< 10

Hemoglobin g/L

normalan

normalan

90-120

60-70

Morfologija eritrocita

normalna

normalna

Feritin ng/ml

40-200

< 20

< 10

Protporfirin u eritrocitima
ng/ml eritrocita

30-70

30-70

> 100

Druge tkivne promjene

Nema

Nema

hipokromija hipokromija/mikrocitoza

Nema

0-10
100-200
epitel/nokti

U tih se bolesnika najee dijagnosticira aplastina anemija, sindrom mijelodisplazije,

akutna leukemija i mijeloproliferativne bolesti, kao i potiskivanje kotane sri zloudnim
tumorom. Pregled kotane sri moe imati dijagnostiku vrijednost u slijedeih stanja i
bolesti:

megaloblastina eritrocitopoeza (deficit folata i vitamina B12), nedostatak

prethodnih nezrelih stanica eritroidne loze (izolirana aplazija crvene loze), vakuolizacija
prethodnih nezrelih stanica eritroidne loze (alkoholom ili nekim lijekovima uzrokovana),
povean broj sideroblasta i prstenastih sideroblasta (sideroblastine anemije).
Tek kada se dokae tip anemije indiciran je etioloki dijagnostiki pristup, tj. potrebno je
utvrditi uzrok megaloblastine, mikrocitne normocitne i hemolitike anemije. Tijekom
dijagnostikog postupnika utvrivanja tipa anemije u odreenog broja bolesnika e se
utvrditi etiologija pa etioloki pristup nee biti potreban (npr. pregledom razmaza
periferne krvi i kotane sri dovoljan je dijagnostiki test za mnoge nasljedne hemolitike
22

anemije i bolesti kotane sri). U bolesnika u kojih se uzrok anemije ne utvrdi potrebna
je daljnja ciljana etioloka obrada (npr. u hemolitikih anemija Coombsov test,
elektroforeza hemoglobina, aktivnost enzima u eritrocitu, Hamov test).

Metcalf D, Nicola NA. The Haematopoietic Colony Stimulating Factors. Cambridge

University Press, Cembridge, 1995.
Potten CS. Stem Cells, Academic Press, San Diego, 1997.
Hung, OL, Kwon, NS, Cole, AE, et al. Evaluation of the physician's ability to recognize
the presence or absence of anemia, fever, and jaundice. Acad Emerg Med 2000; 7:146.
Williams, WJ, Morris, MW, Nelson, DA. Examination of the blood. In: Williams'
Hematology, 5th ed, Beutler,E, Lichtman, MA, Coller, BS, et al (Eds), McGraw-Hill, New
York, 1995, p. 8.
Babior, BM, Stossel, TP (Eds). Red blood cell diseases: Red cell production, red cell
indices, and the reticulocyte count. In: Hematology. A Pathophysiological Approach,
Churchill Livingstone, New York, 1984, p. 13.
Hillman, RS, Ault, KA (Eds). Clinical approach to anemia. In: Hematology in Clinical
Practice, McGraw-Hill, New York, p. 29.

23

ERITROCITOZE
Poveani broj eritrocita, koncentracije hemoglobina ili vrijednosti hematokrita iznad
gornje referentne vrijednosti naziva se sindrom eritrocitoze, poliglobulija ili policitemija.
Za eritrocitozu koja je posljedica mijeloproliferativne bolesti koristi se naziv prava
policitemija. Kako bi to bolje razumjeli mehanizme nastanka eritrocitoze, poliglobulije ili
policitemije potrebno je vrlo kratko navesti neke od specifinih mehanizama funkcije
eritrocitopoeze i uloge eritropoetina u kontroli eritrocitopoeze. Oko 90% cirkulirajueg
eritropoetina u serumu stvara se u bubrezima kao odgovor na hipoksiju.
Tablica 7.: Uzroci eritrocitoze
PRIMARNI PORAST ERITROPOETINA
Zloudni tumori koji lue eritropoetin
- karcinom bubrega
- hepatocelularni karcinom
- hemagioblastom
- fibromi uterusa
Bolesti bubrega koje stvaraju eritropoetin
- nakon transplantacije bubrega
SEKUNDARNI PORAST ERITROPOETINA
Sekundarna hipoksemija zbog
- kronina pluna bolest
- desno-lijevi srani ant
- izrazita debljina (Pickwickov sindrom)
- velike visine
- apnea spavanja
- poremeaj eritrocita
hemoglobinopatije s poveanim afinitetom za kisik
nedostatak ili manjak 2,3-DPG mutaze
neki tipovi kongenitalne methemoglobinemije
- histotoksika hipoksija (npr. kobalt)
PRIMARNI PORAST ERITROCITOPOEZE
Policitemija rubra vera
Mutacija eritropoetinskog receptora koja dovodi do njegove aktivacije

24

Hipoksija na razini bubrenih stanica moe biti posljedica smanjenja broja eritrocita
(anemija), smanjene saturacije kisika (hipoksemija) ili oslobaanja kisika (poveani
afintet hemoglobina za kisik). Stvaranje eritropoetina regulirano je mehanizmom
povratne sprege, to znai kako raste stvaranje eritrocita pod djelovanjem eritropoetina,
smanjiti e se npr. anemina hipoksija to e dovesti do smanjenog stvaranja
eritropoetina. Manje eritropoetina rezultira slabijom stimulacijom eritrocitopoeze i
manjom koliinom stvorenih eritrocita i procesom negativne povratne sprege poetni
problem postupno se smanjuje i njegov uinak postupno prestaje i nestaje. S druge
strane o eritropoetinu neovisna eritrocitopoeza kakva se nalazi kod policitemije rubre
vere e suprimirati stvaranje endogenog eritropoetina pa e koncentracija eritropoetina
biti sniena. U stanjima u kojima je pojaana eritrocitopoeza posljedica poveanog
stvaranja eritropoetina (npr. zbog hipoksije ili tumora koji stvaraju eritropoetin), uz
eritrocitozu obino se nalazi poveana koncentracija eritropoetina. Stanja koja su
praena eritrocitozom su prikazana u tablici 7.
Dijagnostiki pristup
Uz anamnezu i fizikalni pregled laboratorijski dijagnostiki postupnik prekazuje slika 4.
Dijagnostika polazi od odreivanja E, Hb i Htc, koji su obino poveani. Treba rei da se
normalnim vrijednostima smatraju sve one koje se nalaze unutar 95% raspona normalne
populacije, to ne znai da su vrijednosti izvan tog raspona patoloke. Povieni broj
eritrocita uz normalni hemoglobin i hematokrit, te snieni MCV govori za heterozigotnu
talasemiju. Ako uz porast broja eritrocita postoji istodobno porast leukocita i trombocita
nalaz govori za policitemiju rubru veru. Dijagnostiki pristup mogu pomoi i drugi
laboratorijski pokazatelji kao poveani acidum uricum kod policitemije rubre vere,
mikrohematurija koja upuuje na bolesti bubrega (karcinom bubrega), hiperglikemija i
hiperkalemija za endokrine tumore a promjenjeni jetreni testovi posebice poveana
alkalna fosfataza govore za hepatocelularni karcinom.

25

Slika 5. Dijagnostiki postpupnik u eritrocitoza

ERITROCITOZA
E, Hb, HTC

Poveani volumen krvi i eritrocita

Poveani acidum uricum
Snieni eritropoetin
Poveani broj leukocita i trombocita
Poveani E uz snieni MCV

Eritropoetin

Saturacija kisika
P50, Elforeza Hb

Mikrohematirija
Hiperglikemija
Hiperkalemija
Poremeeni jetreni testovi/poveana AP

PRV
Talasemija
Rak bubrega
Endokrini tumori
Karcinom jetre

Hipoksija,
Trovanje CO
Arteriovenski antovi
Hemoglobinopatije

U tih je bolesnika potrebno nainiti rentgen srca i plua da se dokae ili iskljui
kardiopulmonalna bolest i procjeni potreba daljnje obrade radi dokaza moguih
arteriovenskih malformacija. Za dokaz apsolutne policitemije potrebno je potvrditi
apsolutno poveanje mase eritrocitnog volumena. Masa eritrocitnog volumena se
odreuje nakon infuzije bolesnikovih vlastitih eritrocita koji su prethodno obiljeeni
izotopom, tzv. izotopskom metodom razrijeenja. Volume plazme se odreuje nakon
infuzije izotopom oznaene otopine humanih albumina. Rezultat se izraava odvojeno
kao volumen plazme i eritrocita te ukupni volumen krvi (volumen eritrocita + volumen
plazme) u mililitrima na teinu bolesnika (ml/kg) ili povrinu bolesnika (ml/m 2). Iz
jednadbe mogue je izraunati volumen eritrocita (VE) ili plazme ako se odredi jedan
od ova dva volumena i hematokrit iz krvi periferne vene:
Htc = VE : /VE + Volumen plazme/

26

No treba rei da je hematokrit u perifernim venama za oko 8 do 11% nii od hematokrita

u velikim krvnim ilama pa ovaj pristup ima samo znaaj testa probiranja.
Iako je odreivanje volumena plazme i eritrocita zlatni dijagnostiki standard u
eritrocitoza, on je iznimno zahtjevan i skup. Stoga u svakodnevnoj praksi moe se
zadovoljiti samo s vrijednosti hematokrita jer postoji visoka korelacija vrijednosti
hematokrita i volumena mase eritrocita, pa samo u nejasnim stanjima treba pribjegavati
testovima koji odreuju masu eritrocita i plazme. Tablica 8. predouje temeljne kriterije
za dijagnozu policitemije rubre vere.

Tablica 8. Kriteriji dijagnostike policitemije rubre vere

GLAVNI KRITERIJI
POVEANA MASA ERITROCITA
- muki 36 ml/kg
- enski 32 ml/kg
NORMALNA ARTERIJSKA SATURACIJA KISIKA 92%
SPLENOMEGALIJA
MALI KRITERIJI
BROJ TROMBOCITA > 400 X 109/L
BROJ LEUKOCITA > 12 X 109/L
ALKALNA FOSFATAZA U LEUKOCITIMA > 100
VITAMIN B12 U SERUMU

Ako se i dalje ne utvrdi uzrok poliglobulije potrebno je iskljuiti izloenost ugljen

monoksidu pa se odreuje karboksihemoglobin u krvi. Karboksihemoglobin vei od 5%
govori za intoksikaciju ugljen monoksidom. Meutim dijagnoza je sigurna ako se nakon
prestanka ekspozicije CO vrijednost hematokrita i broj E normalizira kroz 2-3 mjeseca.
Ako se sumnja na hipoksiju predlae se nainiti oksimetriju ili odreivanje arterijske
saturacije kisikom. Meutim ako i dalje nije jasan uzrok poliglobulije i ako je arterijski tlak
kisika normalan predlae se provesti mjerenje arterijske saturacija hemoglobina kisikom.
Niska saturacija uz normalni tlak kisika govori za prisustvo poveane koncentracije
27

karboksihemoglobina ili methemoglobina. Usto u oko 50% elforeza Hb nae se patoloki

hemoglobin s poveanim afinitetom za kisik koji onda moe objasniti poliglobuliju.

Berlin, NI, Wasserman, LR. Polycythemia vera a retrospective and reprise (review). J
Lab Clin Med 1997; 130:365.
Pearson, TC, Messinezy, M. Investigation of patients with polycythaemia (review).
Postgrad Med J 1996; 72:519.
Ferrant, A. What clinical and laboratory data are indicative of polycythemia and when are
blood volume studies needed? Nouv Rev Fr Hematol 1994; 36:151.
Spivak, JL. The optimal management of polycythaemia vera. Br J Haematol 2002;
116:243.
Remacha, AF, Montserrat, I, Santamaria, A, et al. Serum erythropoietin in the diagnosis
of polycythemia vera A follow-up study. Haematologica 1997; 82:406.

BIJELE KRVNE STANICE

28

Leukociti, bijele krvne stanice dijele se u dvije velike skupine fagocite i imune stanice.
Granulociti i monociti su predstavnici fagocita. Granulociti se dijele u tri tipa stanica
neutrofilne, eozinofilne i bazofilne granulocite.
Neutrofilni granulociti posjeduju jezgru sa 3-5 segmenata a u citoplazmi sadre
ruiasto-plavkaste i sivo-plavkaste granule.
Iz matinih krvotvornih stanica nastaju prethodne nezrele stanice granulocitne loze
mijeloblasti, promijelociti i mijelociti koji predstavljaju mitotiki odjeljak ove loze. Veliki
broj nesegmentiranih i segmentiranih granulocita nalazi se u kotanoj sri kao rezervni
(uskladiteni) odjeljak. U kotanoj sri nalazi se 10-15 puta vie granulocita nego u
perifernoj krvi. Granulociti u krvi borave svega 6-10 sati i prelaze u tkiva gdje djeluju kao
stanice-fagociti. U cirkulaciji postoje dva odjeljka granulocita podjednake veliine tzv
cirkulirajui odjeljak (koji uglavnom predstavlja broj leukocita u krvnoj slici) i rubni
(marginalni) odjeljak (koji nije ukljuen u bijelu krvnu sliku). Granulociti u tkivima u
prosjeku borave 4-5 dana.

NEUTROPENIJE
Neutropenija je odreena snienim apsolutnim brojem granulocita (ABG) koji iznosi <
1.5 x 109/L. Apsolutni broj granulocita dobije se iz ukupnog broja leukocita i relativnih
postotaka segmentiranih i nesegmentiranih granulocita prema jednadbi:
ABG = Broj leukocita (x 109/L) x % (seg. + neseg. granulocita) : 100
Neutropenija se temeljem izraenosti tj. manjka granulocita obino dijeli u blagu,
umjerenu i teku. Blaga neutropenija odreena je apsolutnim brojem granulocita od 1.0
1.5 x 109/L, umjerena brojem 0.5 1.0 x 10 9/L , a teka granulocitopenija apsolutnim
brojem granulocita < 0.5 x 10 9/L. Agranulocitoza je odreena tekom granulocitopenijom
kada je broj granulocita u krvi < 0.2 x 10 9/L. Poveani rizik za nastanak infekcije obino
se javlja kada granulociti padnu ispod 1.0 x 10 9/L. Odnos broja granulocita te klinike
posljedice i pojava ozbiljnijih infekcija prikazuje tablica 9.

29

Uz naziv neutropenija u klinikoj se medicine koriste i nazivlja granulocitopenije i

leukopenija. No leukopenija ukazuje na smanjeni broj granulocita i limfocita a
granulocitopenija na smanjeni broj neutrofilnih, eozinofilnih i bazofilnih granulocita.
Tablica 9.: Stupanj neutropenije i rizik pojave infekcije
APSOLUTNI BROJ GRANULOCITA (x109/L)

RIZIK POJAVE INFEKCIJE

> 1,5

Nema rizika

1.0 1.5

Nema veeg rizika, infekcije se lijee

ambulantno

0.5 1.0

Umjereni rizik pojave infekcije, koja se

u pravilu lijei ambulantno

< 0.5

znaajan rizik, infekcija se lijei

bolniki parenteralnom primjenom
antibiotika.

< 0.2

Izrazito velik rizik nastanka infekcije, u

sluaju vruice bolesnika odmah
hospitalizirati i intenzivno lijeiti
antibioticima

Pristup izoliranoj neutropeniji je obino dvojak. Uz utvrivanje uzroka neutropenije uvijek

se nastoji razjasniti mehanizam njenog nastanka. Neutropenija moe nastati zbog etiri
temeljna

mehanizma:

smanjenog

stvaranja,

nedjelotvornog

stvaranja,

cirkulirajuih granulocita prema endotelu krvnih ila (rubnom odjeljku)

pomaka

ili tkivnom

odjeljku i zbog poveanog propadanja u perifernim tkivima. Meutim da bi se tono

odredio mehanizam nastanka neutropenije potrebno je koristiti zahtjevne dijagnostike
tehnike koje se temelje na leukokinetikim ispitivanjima, kulturi kotane sri i
radionuklidnom obiljeavanju granulocita periferne krvi. Te se tehnike obino koriste u
istraivakoj a puno manje u klinikoj medicini. Stoga je daleko praktiniji dijagnostiki

30

pristup onaj koji se temelji na dokazu uzroka neutropenije koji dijeli neutropenije na
nasljedne i steene (tablica 10).
Tablica 10. PODJELA NEUTROPENIJA
STEENE
Infekcije
Bakterije, paraziti, Rikecije, virusi (hepatitis B, HCV, EBV, HIV)
Bolesti kolagena
Sustavni eritematodes, Feltyev sindrom
Aktivacija komplementa
Hemodijaliza, filtracija leukafereza, akutni respiratorni distres sindrom
Lijekovima uzrokovane
Klozapin, tionamidi, sulfasalazin
Autoimune
Benigna kronina neutropenija u djece i odraslih, sindrom velikih granuliranih
limfocita
Izoimuna neutropenija
Transfuzijska reakcija
Kronina idiopatska neutropenija
Izolirana aplazija bijele krvne loze
Hipersplenizam
Poremeaj u prehrani
Alkoholizam, deficit vitamina B12 i folne kiseline
Bolesti kotane sri
Postkemoterapija, hipoplazija (aplastina anemija, Fanconi anemija), sindrom
mijelodisplazije, akutne i kronine leukemije
KONGENITALNE
Teka infantilna agranulocitoza
Shwachman-Diamond-Oskijev sindrom
Mijelokateksija/neutropenija s tetraploidnim granulocitima
Ciklika neutropenija
Chediak-Higashijev sindrom
Retikularna disgeneza
Kongenitalna diskeratoza

Steene neutropenije: Najvei broj neutropenija su steene i obino prate infekcije,

primjenu lijekova ili imune poremeaje. Neutropenije u tijeku ili nakon infekcija su
daleko najee neutropenije. Javljaju se uz brojne bakterijske, virusne i rikecijske
infekcije kao i infekcije uzrokovane parasitima. U tim stanjima neutropenije su gotovo

31

uvijek kratkotrajne i rijetko je prisutna sklonost sekundarnim infekcijama. Obzirom na

mehanizam nastanka radi se o kompleksnoj neutropeniji. Kao mogui mehanizmi
navode se redistribucija granulocita(manjak u cirkulirajuem odjeljku) sekvestracija i
agregacija granulocita te unitavanje granulocita cirkulirajuim antitijelima. Nejtei oblik
neutropenije opisan je uz infekcije hepatitis B virusom, Epstein Barrovim virusom i
virusom humane imunodeficijencije.
Lijekovima uzrokovana neutropenija javlja se kao posljedica preosjetljivosti. Iako se
ne zna tona uesatlost lijekovi su vrlo esti uzrok neutropenije. Lijekovi uzrokuju i jedan
od najteih oblika neutropenije agranulocitozu. Lijekovi koji danas najee dovode do
teke neutropenije ili agranulocitoze su antitiroidni lijekovi, klozapin i sulfasalazin. U tim
sluajevima teka neutropenija nastaje mahanizmom imune destrukcije posredovane
lijekovima. Usto lijekovi mogu direktno toksinim uinkom na razini prethodnih nezrelih
stanica granulocitne loze u kotanoj sri uzrokovati teku neutropeniju. Imuna
neutropenija

posljedica

je

destrukcije granulocita antigranulocitnim

antitijelima

sekvestracijom u slezeni ili komplementom posredovanom lizom. No imuni mehanizam

neutropenije opisan je i nakon infekcija ili primjene lijekova. Kada se govori o imunim
neutropenijama misli se na primarne imune neutropenije. U ovaj tip neutropenija
ubrajaju se transfuzijske reakcije. Neutrofili posjeduju antigene koji

se nalaze i na

drugim tkivima, ukljuujui i antigene HLA-sustava. Osobe koje primaju u vie navrata
transfuzije posebice granulocita razviti e aloimunizaciju na navedene antigene. U
novoroenadi se esto javlja izoimuna neonatalna neutropenija koja je posljedica
prolaska kroz placentarnu barijeru IgG protutijela usmjerenih na antigene granulocita.
Patogeneza ove bolesti istovjetna je patogenezi hemolize zbog Rh inkompatibilnosti.
Kronina autimuna neutropenija javlja se u djece mlae od 4 godine i jo se naziva
kronina benigna neutropenija djeje dobi. Kronina idiopatska neutropenija
oznaava stanje benigne granulocitopenije bez jasnog uzroka a javlja se u starije djece.
Izolirana aplazija bijele loze je rijetka bolest koju karakterizira potpuni nestanak
nezrelih stanica granulocitne loze u kotanoj sri. Ova je promjena esto udruena s
timomom

uzrokovana

je

antitijelima

koji

inhibiraju

matine

stanice

granulocitnomakrofagnim osobitostima diferencijacije i rasta. Neutropenija se opisuje i u

stanja koje uzrokuju infiltraciju kotane sri velikim granuliranim limfocitima (sindrom

32

velikih granuliranih limfocita) koja je obino posljedica klonalne ekspanzije citotoksinih

T-limfocita i esto pridruena reumatoidnom artritisu. Antigranulocitna antitijela se esto
nalaze u hipotireozi, Wegenerovoj granulomatozi, reumatoidnom artritisu i sustavnom
lupusu eritematodesu.
Neutropenija je redoviti znak hipersplenizma, a vrlo esto prati i slabost funkcije kotane
sri. U sluaju slabosti i bolesti kotane sri, kao to su aplastina anemija, oteenje
nakon primjene kemoterapije, leukemije i mijelodisplazije neutropenija nije izolirani
pokazatelj bolesti ve je pridruena anemiji i trombocitopeniji.
Tablica 11.: Kvalitativni poremeaji funkcije granulocta u najeih kongenitalni
poremeaja granulocita
DIJAGNOZA

TEST PROBIRANJA

POTVRDNI/ISTRAIVAKI

Kronina
granulomatozna bolest

NBT test

Superoksidni test,
Citokr omski test,
Km za NADPH, razina
faktora citosola;

Chediak-Higashi
Sindrom

Giganstska granula u
perifernoj krvi,
Kemotaksija granulocita
(izrazito sniena)

Deficit adhezije
leukocita

Mo-1 (izrazito snien),

kemotaksija (sniena),
ubijanje bakterija (snieno)

LFA-1, CD18,
Western imunoblot,
RFLP

Deficit specifinih
granula

Kemotaksija (sniena),
bojanje na antilaktoferin
(snieno)

Elektronski mikroskop,
B12 protein (snien),
Laktoferin (snien)

Poremeaj funkcije
aktina

Kemotaksija (sniena),
ubijanje bakterija (snieno)

Sadraj F-aktina (snien),

Fagocitoza (sniena)

NBT = Nitroblue tetrazolium test test sposobnosti fagocitoze

33

Kongenitalne

neutropenije:

To su

rijetke

bolesti

obino

praene

izrazitom

granulocitopenijom i infekcijama. Usto u kongenitalnih neutropenija esto je prisutan i

kvalitativan poremeaj funkcije granulocita. Tablica 11. predouje temeljne promjene i
nain dijagnostike u kliniki najvanijih kvalitativnih poremeaja funkcije granulocita.
Dijagnostiki pristup
Dijagnostiki pristup prikazuje slika 6. Prvi i temeljni pristup je potvrditi postojanje
neutropenije odreivanjem broja leukocita i diferencijalne bijele krvne slike. U svih
sluajeva u kojih se dijagnoza postavi pomou automatskog brojaa istu je neophodno
potvrditi pregledom perifernog razmaza. Ovdje treba napomenuti mogunost nastanka
pseudoneutropenije ako uzorak krvi stoji due prije same obrade u sluaju prisustva
paraproteinemije ili ako se koriste antikoagulansi koji dovode do sljepljivanja granulocita
i stvaranja njihovih veih nakupina. Istodobno s bijelom krvnom slikom treba odrediti
crvenu krvnu sliku i broj trombocita. U sluaju anemije, trombocitopenije, te pojave
mlaih oblika stanica granulocitne loze potrebno je pogledati razmaz kotane sri da se
procjeni staninost i morfoloke osobitosti loza kotane sri u prvom redu granulocitne
loze. Pri pregledu kotane sri vano je potvrditi ili iskljuiti kasni zastoj u sazrijevanju
granulocitne loze ili hipoplaziju granulocitne loze. Kasni zastoj u sazrijevanju obino
pokazuje prisustvo nezrelih oblika mijeloidne loze te stop u sazrijevanj na razini kasnih
promijelocita ili mijelocita. Ova se promjena najee javlja u idiopatske ili autoimune
neutropenije zbog antineutrofilnih antitijela, kolagenih vaskularnih bolesti, kroninih
infekcija i nekih lijekovima uzrokovanih neutropenija. Mijeloidna hipoplazija (manjak ili
nedostatak svih prethodnih nezrelih prelaznih oblika mijeloidne loze) obino prati
toksini uinak lijekova, izoliranu aplaziju bijele krvne loze, sindrom velikih granuliranih
limfocita, teke kongenitalne neutropenije i sindrom mijelodisplazije. Ako neutropenija
pokazuje klinike znakove tj. vruicu odnosno znakove infekcije neophodne je
minimalno dva puta tjedno kroz 6 tjedana kontrolirati broj leukocita i diferencijalnu bijelu
krvnu sliku. Ako se ne postavi dijagnoza pregledom kotane sri potrebno je
odreivanjem

niza

laboratorijskih

testova

pokuati

utvrditi

uzrok

neutropenije.

Laboratorisjke pretrage koje se tada predlau ukljuuju odreivanje

antinuklearnih

antitijela i komplementa da se iskljui kolagena vaskularna bolest,

antineutrofilna

34

antitijela da se iskljui imuna neutropenija, imunoglobulini i stanice imunog sustava da

se iskljui poremeaj stanine i humoralne imunosti,
koncentraciju

vitamina

B12

serumu

kulturu

seroloki testovi na HIV,

kotane

sri

tj.

kulturu

granulocitnomakrofagnih kolonija koja moe biti promjenjena u poetnoj fazi izolirane

aplazije bijele krvne loze.
Slika 6. .
NEUTROPENIJA
Kliniki znaci infekcije,

Leukociti, bijela krvna slika,

Crvena krvna slika,
Trombociti

Korana sr

Teina neutropenije

Bolest kotane sri

Izolirana aplazija bijele loze
Kasni poremeaj bijele loze

Antigranulocitna antitijela
Antinuklearna antitijela,
komplement, imunoglobulini, T i B
limfociti, seroloki virusni testovi,
granulocitnomakrofagna kultura
vitamin B12

NBT, test kemotaksije,

Test ubijanja bakterija
Ostali testovi poremeaja
funkcije granulocita

STEENE
NEUTROPENIJE

NASLJEDNE
NEUTROPENIJE

NEUTROFILIJA (LEUKOCITOZA)

35

Normalni broj leukocita u perifernoj krvi se kree od 4.0 do 10.0 x10 9/L. Od toga 60%
stanica su granulociti. Leukocitoza ili neutrofilija je odreena brojem leukocita koji
je vei od dvije standardne devijacije iznad srednje vrijednosti broja leukocita ili
iznad 10.0 x 109/L. Ako je broj leukocita iznad 50.0 x 10 9/L a uzrok toj leukocitozi
nije leukemija govori se o leukemoidnoj reakciji.
Mogui najvaniji uzroci neutrofilije navedeni su u tablici 12.

Lana neutrofilija

posljedica je krivog uzimanja uzorka za analizu, to posebice vrijedi u odreenim

bolesnim stanjima. Aglutinacija i slijepljivanje trombocita u vee nakupine to automatski
broja biljei kao leukocite opisuje se kod nedovoljne koliine antikoagulansa u uzorku ili
u osoba (oko 0.1% zdrave populacije) koje posjeduju aglutinine na EDTA.
Krioglobulinemija pokazuje lanu leukocitozu zbog precipitacije krioglobulina razliite
veliine to onda broja lano oita kao poveani broj leukocita i trombocita.
Dijagnostiki postupnik (u stanjima neutrofilije polazi od iscrpno uzete anamneze i
fizikalnog pregleda (slika 7.). Prvenstveno treba iskljuiti ili dokazati infekciju odnosno
upalnu bolest kao najee uzroke neutrofilije. Ciljanim pitanjima i iscrpnim pregledom
mogue je vrlo lako doi do uzroka kao to su trudnoa, prethodno dijagnosticirana
bolest krvotvornog sustava, trauma, operativni zahvat, splenektomija, anksiozna stanja,
psihiki stres, teki fiziki rad, opekotine, hipertireoza, hiperkorticizam, uzimanje lijekova
koji dovode do neutrofilije, itd. Temeljni laboratorijski test je broj leukocita i diferencijalna
bijela krvna slika koja e u veini sluajeva potvrditi inicijalnu sumnju postavljenu
anamnezom i fizikalnim pregledom. Laboratorijske karakteristine promjene broja
leukocita udruene s promjenama drugih mijelopoetskih loza u perifernoj krvi i njihova
dijagnostika vrijednost prikazani su u slici 7. Pregled kotane sri potrebno je nainiti
kod izrazito poveanog broja leukocita (leukemoidne reakcije), prisustva nezrelih stanica
mijeloidne loze u perifernoj krvi (eritroblasti, mijelociti i promijelociti), te u onim stanjima
kada kotana sr moe posluiti kao vrijedan uzorak za druge pretrage posebice
mikrobioloke pretrage. Mnogi drugi diferentniji testovi mogu pripomoi dijagnozi uzroka
neutrofilije. Oni primarno upuuju na dijagnozu niza bolesti koje nisu predmet
hematologije pa ovdje nisu detaljnije obraeni.
Tablica 12.: Podjela neutrofilija

36

LANA
-

nakupine trombocita
mijeana krioglobulinemija

PRIMARNA (bez znakova neke druge bolesti)

- hereditarna neutrofilija
- kronina idiopatska neutrofilija
- mijeloproliferativne zloudne bolesti
- obiteljska mijeloproliferativna bolest
- kongenitalne promjene i leukemoidna reakcija
- Downov sindrom
- Manjak leukocitnog faktora adhezije
- Obiteljska urtikarija na hladnou i leukocitoza
SEKUNDARNA
- infekcije
- stres (fiziki ili psihiki, naporni rad)
- infarkt miokarda
- puenje
- lijekovi
glukokortikoidi
kateholamini (adrenalin)
litij
rekombinantni faktori rasta (G-CSF, GM-CSF)
trans-retinoina kiselina (ATRA)
Ostali
- nehematoloke zloudne bolesti
- toplinski udar
- jaka stimulacija kotane sri ( npr. hemoliza)
- Asplenija i hiposplenizam
-

Slika 7. Dijagnostiki postupnik u neutrofilija

NEUTROFILIJE
37

Anamneza
Status

KKS, Tr, Rtc

Kotana sr

Ostali testovi

Upala, infekcije, puenje

Trudnoa, hematoloka bolest,
Emotivni stres, anksiozno stanje, elektrini ok,
Nedavni teki napor, opekotine, trauma, kirurki zahvat,
Nedavna vakcinacija, splenektomija
Temperatura, tahikardija, hipotenzija, ok, hipotermija,
Lokalna infekcija, abdominalna bol, pluni izljev,
Otok zgloba, eritem, hepatomegalija, limfadenopatija

Nesegmentirani granulociti (>20%) upala;

Dohleova tjeleca, toksina granula i citoplazmatske
vakuole upala;
Neutrofilija i anemija nespecifian nalaz (kronina
infekcija ili upala)
Neutrofilija i polglobulija polcitemija rubra vera
Neutrofilija i trombocitoza u asimptomatskog bolesnika
primarna trombocitemija
Neutrofilija i trombocitopenija bakterijska sepsa sa ili
bez DIKa, TTP-HUS,
Neutrofilija i eritroblasti u nehematoloke bolesti
ominozan znak u septinom oku;
Neutrofilija s monocitozom trudnoa, asplenija, neke
infekcije i upale, depresija, lijeenje kortikosteroidima,
CMML,

U sluaju leukemoidne reakcije, prisustva eritroblasta u

perifernoj krvi, te nezrelih stanica granulocitne loze. Uz
morfoloki pregled treba
nainiti i mikrobioloku, mikoloku i gljivinu kulturu;
Biopsija kotane sri granulomska upala

SE, C-reaktivni protein, fibronektin, CD16 ekspresija,

Postotak stanica s visokom koliinom peroksidaze

Poveana: Infekcije, upale, policitemija vera

APLC
Sniena:
Kronina mijeloina
leukemija,
tipovi
Stock W,
Hoffman R. White blood cells
1: non-malignant
disorders,
Lancetneki
2000;
mijelodisplazije,
paroksizmalna
nona
hemoglobinurija
355:1351.

Welte K, Boxer LA. Severe chronic neutropenia: pathophysiology and therapy. Semin
Hematol 1997;34:267.
Brown, AE. Neutropenia, fever, and infection. Am J Med 1984; 76:421.
Boxer, L. Immune neutropenias: Clinical and biological implications. Am J Pediatr
Hematol Oncol 1981; 3:89.

38

Glader, BE, Guinam, E, Lipton, JM, et al. Congenital bone marrow failure syndromes:
Diagnostic and therapeutic strategies. Hematology 1998; ASH Education Program Book,
p. 384.
Seebach, JD, Morant, R, Ruegg, FR, et al. The diagnostic value of the neutrophil left
shift in predicting inflammatory and infectious disease. Am J Clin Pathol 1997;
107:582.
Banez, EI, Bacaling, JH. An evaluation of the Technicon H-1 automated hematology
analyzer in detecting peripheral blood changes in acute inflammation. Arch
Pathol Lab Med 1988; 112:885.

TROMBOCITI, ZGRUAVANJE KRVI I HEMOSTAZA

Mehanizam zaustavljanja krvarenja na mjestu ozljede krvne ile iznimno je vaan
kontolni proces za ouvanje integriteta i ivota. Sustav hemostaze predstavlja vrlo
39

precizno uspostavljenu ravnoteu izmeu tzv prokoagulacijskih

mehanizama i

antikoagulacijskih tzv. fubrinolitikog sustava. U ovaj su proces ukljueni trombociti,

faktori koagulacije, inhibitori koagulacije, fibrinoliza i krvne ile.
Trombociti se stvaraju u kotanoj sri iz megakariocita. Prethodnik megakariocita,
megakarioblast nastaje procesom diferencijacije iz krvotvorne matine stanice pod
kontrolom trombopoetina (vidi sliku 1). Megakariocit sazrijeva procesom endomitike
sinhrone diobe jezgre, pri emu se dijeli jezgra a citoplazma se znaajno poveava.
Tijekom diobe jezgre dolazi do sazrijevanja i granulacije citoplazme i u stadiju 8 jezgara
oslobaaju se i otputaju trombociti. Jedan megakariocit obino stvara oko 4000
trombocita, a vrijeme potrebno da iz matine stanice doe do stvaranja trombocita u
prosjeku iznosi 10 dana. Temeljna funkcija trombocita je stvaranje mehanikog,
privremenog

ugruka tijekom hemostatskog odgovora na ozljedu krvne ile. Ova

reakcija je posljedica sposobnosti trombocita da adheriraju i

vrto se meusobno

povezuju, te lue aktivne tvari naroito tvari s prokoagulantnim aktivnostima. Trombociti

se odmah nakon ozljede sljepljuju (adheriraju) na slobodno vezivno subendotelno tkivo.
U procesu sljepljivanja i fuzije trombocita aktivno sudjeluje i von Willebrandov faktor.
Istodobno u kontaktu s kolagenom trombociti oslobaaju ili lue niz aktivnih metabolita
kao to su ADP, serotonin, lisozomski enzimi, fibrinogen, beta-tromboglobulin,
trombocitni faktor 4, tromboksan A2 i trombocitni fosfolipidi. S jedne strane ti metaboliti
pojaavaju agregaciju trombocita a s druge dovode do vazokonstrikcije ozljeene krvne
ile i sudjeluju u aktivaciji sustava zgruavanja (slika 8.). Sustav koagulacije obuhvaa
bioloke tvari koje se kaskadnim mehanizmom aktiviraju da bi na kraju stvorili enzimski
kompleks trombina. Trombin pretvara topivi plazmatski fibrinogen u fibrin. Fibrin oblae
trombocitni ugruak na mjestu ozljede krvne ile te pretvara primarno nestabilni
reverzibiln trombocitni ugruak u vrsti ireverzibilni, trajni krvni ugruak. Ako nije pod
striktnom kontrolom proces koagulacije bi mogao dovesti do vrlo ozbiljne i opasne
komplikacije, okluzije krvne ile i nastanka tromboze. Da se to ne dogodi istodobno
djeluju dva kontrolna i protektivna sustava, inhibitori faktora koagulacije i fibrinoliza.
Jedan od najjaih inhibitora koagulacije je inhibitor puta tkivnog faktora (tFPI), koji se
nalazi prisutan na trombocitima i u plazmi, te se nakuplja na mjestu ozljede nakon

40

aktivacije trombocita. Ovaj faktor inhibira

sustav koagulacija i ograniava ga iskljuivo

na tzv in vivo put na mjestu ozljede. Postoji niz drugih inhibitora serinskih proteaza
sustava koagulacije od kojih je najvaniji antitrombin. Veui se petidskim vezom za
trombin nastaje visokomolekularni stabilni kompleks trombina i antitrombina pri emu se
inaktivira trombinsko djelovanje. Vani inhibitori koagulacijskih faktora V i VIII su protein
C i S. Protein C razgrauje aktivirane faktore V i VIII i na taj nain sprijeava daljnje
stvaranje trombina. Protein S pojaava aktivnost proteina C tako da se na trombocitima
vee za protein C.
Fibrinoliza je kao i proces koagulacije normalni hemostatski odgovor na ozljedu krvne
ile. Proenzim, beta-globulin, plazminogen se odmah pretvara u plazmin serinsku
proteazu pod djelovanjem aktivatora iz stijenke krvne ile ili aktivatora iz tkiva tzv tkivnog
plazminogen aktivatora (tPA), Plazmin dovodi do razgradnje fibrinogena, fibrina, faktora
V i VIII te mnogih drugih proteina. Aktivacija plazmina nastupa takoer u tkivu ili u
cirkulaciji. U tkivu njegova inaktivacija je posredovana inhibitorom plazminogen
aktivatora (PAI), a u cirkulaciji inhibitorima 2-antiplazminom i 2-makroglobulinom.
U sustavu hemostaze aktivnu ulogu imaju i endotelne stanice . Stanice stvaraju bazalnu
membranu koja odjeljuje kolagen, elastin i fibronektin subendotelnog vezivnog tkiva od
cirkulirajue krv. Ozljeda ili gubitak endotela dovodi do krvarenja uz istodobnu aktivaciju
hemostatskog sustava. Endotelne stanice snano inhibiraju hemostazu sintezom PGI 2 i
duikovog oksida (NO), koji posjeduju izraziti vazodilatacijski uinak te inhibiraju
agregaciju trombocita. Usto endotelne stanice sudjeluju u sintezi niza vazoaktivnih
peptida endotelina koji aktiviraju fibrinolizu. Sinteza tkivnog faktora koji pokree proces
hemostaze moe zapoeti u endotelnim stanicama nakon sinteze i aktivacije njegovog
prirodnog inhibitora TFPI. Endotelne stanice takoer stvaraju prostacikline, von
Wullebrandov faktor, plazminogen aktivator, antitrombin i trombomodulin tvari vane za
regulaciju sustava hemostaze i fibrinolize.

Ozljeda krvne ile

Inhibitor puta
tkivnog faktora
(tFPI)

41

Izloenost kolagena
tkivni
faktor
Reakcija oslobaanja trombocita
serotonin
Vazokonstrikcija

trombocitni fosfolipid
Sustav
koagulacije

Tromboxan A2, ADP

Protein C i S
Agregacija trombocita

Smanjeni
krvni optok

Primarni ugrak

Inhibitori serinskih
proteaza (antitrombin)

Trombin
FDP
Fibrin

Fuzija trombocita
Plazminogen

Plazmin

TRAJNI UGRUAK

Slika 8. Sustav hemostaze. Mehanizam nastanka trajnog ugruka nakon ozljede krvne
ile. Slika prikazuje i mjesta djelovanja inhibitora sustava koagulacije i sustava
fibrinolize.

Prema tome hemostatski odgovor na ozljedu krvne ile strogo je kontrolirani proces
meuovisnog djelovanja i povezanosti izmeu reakcije stijenke krvnih ila, cirkulirajuih
trombocita i faktora koagulacije (Slika 8.). Odmah nakon ozljede dolazi do refleksne
konstrikcije okolnih malih arterija i arteriola to ima za posljedicu inicijalno usporenje
krvarenja. U sluaju vee ozljede takova krvnoilna reakcija sprijeava iskrvarenje.
Usporena cirkulacija u ozlijeenom podruju omoguuje kontaktnu aktivaciju trombocita

42

i faktora koagulacije. Oslobaanjem vazoaktivnih amina iz trombocita (slika 8.) i

fibrinopeptida tijekom stvaranja fibrina jo se pojaava vazokonstrikcija. Slijedi
nakupljanje trombocita na mjestu prekida endotela koji dolaze u kontakt s vezivnim
tkivom. Ova je reakcija bitno pojaana Von Willebrandovim faktorom. Oslobaanjem
aktivnih metabolita u prvom redu ADP trombociti se poveavaju i dolazi do njihove
agregacije. Kontinuirani proces agregacije dovodi do stvaranja privremenog ugruka,
koji uskoro u potpunosti pokrije

mjesto ozljede i u tom dijelu vezivo. Tako stvoren

ugruak u mogunosti je da privremeno zaustavi krvarenje. ini se da prostaciklin

kojega stvaraju endotelne i krvnoilne stanice glatkog miija

kontroliraju veliinu

trombocitnog ugruka. Za definitvnu hemostazu odgovorno je stvaranje fibrina unutar

sustava koagulacije. Ozljedom krvne ile aktivira se tkivni faktor koji potom dovodi do
aktivacije faktora VII ime zapoinje kaskadna aktivacija sustava

koagulacije.

Trombociti fosfolipidima pospjeuju i ubrzavaju koagulacijski proces. Stvoreni trombin

cijepa i pretvara topivi fibrinogen u fibrin , poveava trombocitnu agregaciju i sekreciju te
aktivira faktore IX i XII i kofakotre V i VII. Nastale fibrinske komponente postupno
zamjenjuju u ugruku trombocite koji podlijeu procesu autolize i nakon nekoliko sati
nastaje vrsti, fibrinom isprepleteni ugruak.

TROMBOCITOPENIJE
Normalan broj trombocita kree se izmeu 150 i 450 x 10 9/L. Trombocitopenije je
odreena brojem trobocita koji iznosi manje od 150 x 10 9/L. Treba stalno imati na umu
da oko 2.5% zdrave populacije ima nie vrijednosti broja trombocita od navedene.
Kliniki se trombocitopenija rijetko oituje prije nego trombociti padnu ispod 100 x 10 9/L.
Trombocitopenija se razvije bez ikakvih simptoma i znakova u oko 5% trudnica. Kirurka
krvarenja se obino ne javljaju ako broj trombocita ne padne ispod 50 x 10 9/L. Spontana
43

i kliniki znaajna krvarenja se obino javljaju kad broj trombocita iznosi 10 do 20 x

109/L.
Jedan megakariocit moe stvoriti od 1000 do 5000 trombocita, tj u prosjeku 4000
trombocita. U zdrave se osobe dnevno stvara 35 do 50 x 10 9/L trombocita. U sluaju
poveanih potreba brzina stvaranja trombocita se moe poveati za osam puta. Kada
ue u cirkulaciju trombocit ivi od 8-10 dana, nakon ega biva odstranjen od strane
stanica monocitno-makrofagnog sustava. U zdravih odraslih osoba oko 1/3 mase
trombocita nalazi se u slezeni i u stalnoj je ravnotei sa cirkulirajuim odjeljkom. Nije
sasvim jasno da li se starenjem trombocita mijenja odnosno slabi njegova funkcionalna
sposobnost.
Mehanizmi nastanka trombocitopenije: Slino kao i kod anemija smanjeni broj
trombocita moe biti posljedica smanjenog stvaranja ili poveanog propadanja. Poznate
su i lana trombocitopenija te dilucijska ili distribucijska trombocitopenija.
Smanjeno stvaranje trombocita moe biti posljedica supresije ili oteenja kotane
sri. Virusne infekcije (rubeola, mumps, varicella, parvovirus Epstein Barrov virus) su
tipian primjer supresije trombocitopoeze. Virus humane imunodeficijencije moe
direktno toksiki otetiti megakariocite. Oteenje megakariocita i trombocitopenija javlja
se nakon kemoterapije i radioterapije. Slabost kotane sri javlja se tijekom aplastine
anemije bilo steene bilo nasljedne (Fanconi anemija, amegakariocitna trombocitopenija
i trombocitopenija s nedostatkom radijusa /TAR sindrom/), zbog neposrednog toksikog
uinka alkohola te u stanjima deficita folne kiseline i vitamina B12.
Poveana destrukcija trombocita
trombocitopenina

purpura,

aloimuna

prati mnoga stanja kao to su idiopatska

razgradnja,

diseminirana

intravaskularna

koagulacija, trombocitka-trombocitopenika purpura tj. hemolitiko-uremiki sindrom

(TTP-HUS), javlja se u tijeku antifosfolipidnog sindroma, u trudnica tzv. HELLP sindrom
(hemolitika anemija s povienim funkcionalnim jetrenim testovima i snienim
trombocitima), u tijeku primjene nekih lijekova kao to su heparin, kinin, kinidin i
valproina kiselina. Poveana destrukcija javlja se tijekom virusnih infekcija kao to je
infekciozna mononukleoza i infekcija citomegalovirusom ili HIVom. Fizikalno oteenje i

44

razgradnja trombocita nastaje nakon kardiopulmonalnog premotenja, u gigantskih

kavernoznih hemangioma i povremeno u velikih aortalnih aneurizmi.
Dijagnostiki pristup:
Dijagnostiki pristup odreen postupnikom u slici 9. Pristup uvijek polazi od ciljane
anamneze koja mora dati to tonije odgovore na pitanja kao to su nedavna infekcije
posebice virusima ili rikecijama,

hematoloka bolest (akutna ili kronina leukemija,

mijeloproliferativne bolesti, sindrom mijelodisplazije), vakcinacija ivom virusnom

vakcinom, nehematoloke bolesti tj. sepsa, eklampsija, anafilaktiki ok, hipotermija i
masivne transfuzije. Nutritivni status i posebice alkoholizam moe biti takoer uzrok
trombocitopenije. Posebno mjesto u ovom pristupu ima klinika slika i ciljana anamneza
o prethodnom uzimanju lijekova. Danas je poznat iznimno veliki broj lijekova koji dovodi
do trombocitopenije. Pri postavljanju dijagnoze trombocitopenije posebnu pozornost
treba obratiti na stanja navedena u tablici 13. sa ciljem da se dokae ili iskljui kronina
imunotrombocitopenina purpura kao najee stanje koje dovodi do snienog broja
trombocita.

Tablica 13. Trombocitopenije koje treba razlikovati od kronine imunotrombocitopenije

LANO NISKI BROJ TROMBOCITA
In vitro nakupljanje trombocita zbog o EDTA-ovisnim aglutininima ili gigantski trombociti;

ESTI UZROCI TROMBOCITOPENIJE

Trudnoa
Gestacijska trombocitopenija
Preeklampsija
Lijekovima uzrokovana trombocitopenija
Heparin
Kinidin

45

Kinin
Sulfonamidi
Zlato
Virusne infekcije
HIV
Infekciozna mononukleoza
Hepatitis
Hipersplenizam zbog kronine bolesti jetre

OSTALE TROMBOCITOPENIJE KOJE SU SLINE ITP

Mijelodisplazija
Steena izolirana aplazija megakariocitne loze
Kongenitalne trombocitopenije
Von Willebrandova bolest tip II
Wiskott-Aldrichev sindrom
Alportov sindrom
May-Hegglinova anomalija
Fanconijev sindrom
Bernard-Soulierov sindrom
TAR (trombociopenija s manjkom radijusa) sindrom
TTP-HUS
Kronini DIK

Dilucijska i distribucijska trombocitopenija: Nakon masivnog gubitka krvi i transfuzije

deplazmatiziranih eritrocita javlja se dilucijska trombocitopenija zbog nedostatka
funkcionalnih

trombocita

trombocitopenija

moe

u
se

transfundiranim
sprijeiti

koncentratima

istodobnom

eritrocita.

transfuzijom

Dilucijska

trombocita

onim

bolesnicima koji su tijekom 24 sata primili 20 jedinica deplazmatiziranih eritrocita. Zna se

da je oko 1/3 trombocita u slezeni. Sekvestracija trombocita od strane slezene moe se
poveati i do 90% u stanjima ekstremne splenomegalije, iako ukupna masa trombocita i
njihova duina ivota ostaje normalna. Stoga u bolesnika s cirozom jetre, portalnom
hipertenzijom i splenomegalijom moe biti prisutna izrazita trombocitopenija, ali obino
bez klinikih znakova krvarenja.
Pseudotrombocitopenija: Lano niski trombociti obino su prisutni u stanjima primjene
neadekvatnog antikoagulansa koji uzrokuje slijepljivanje trombocita i njihovo nakupljanje
u manje grudice. U tom sluaju automatski broja ih oituje kao leukocite. U takvim
situacijama broj leukocita se znaajnije ne mijenja (porast do 10%), a pridruena je
lana trombocitopenija. Oko 0.1% zdravih osoba posjeduje EDTA-ovisne aglutinine koji
46

dovode do slijepljivanja trombocita te lane trombocitopenije i lane leukocitoze (tablica

13). ini se da je ova reakcija posljedica prirodno nastalih trombocitnihautoantitijela
usmjerenih na trombocitni membranski glikoprotein (GP IIB/IIIA).
Smanjeno stvaranje trombocita: Nalazi koji upuuju na smanjeno stvaranje su
prisustvo blasta u perifernoj krvi (akutna leukemija), eritrociti poput suze ili eritroblasti u
perifernoj krvi (mijelofibroza, infiltracija zloudnim tumorom, granulomska upala kotane
sri), svaka citopenija sa ili bez makrocitoze, monocitoze i/ili smanjenim brojem
segmenata jezgre granulocita upuuje na mijelodisplaziju. Izrazita makrocitoza uz
hipersegmentaciju govori za manjak vitamina B12 ili folne kiseline. Usto ako su
trombociti normalne veliine ili manji nalaz upuuje na manjkav odgovor kotane sri s
obzirom na potrebe.
Poveano propadanje trombocita:

Nalazi koji ukazuju na poveano propadanje

trombocita u periferiji i imaju dijagnostiku vrijednost su: mikroangiopatska slika s

fragmentacijom eritrocita, hemolitikom anemijom i povienom LDH kao kod DIKa, te u
sluajevima TTP-HUSa. Prisustvo velih trombocita (megatrombociti) ukazuje na
prisustvo mladih, vrlo aktivnih trombocita i vrlo dobar odgovor kotane sri na pojaanu
razgradnju trombocita u perifernoj krvi. Uvijek treba misliti da je pojaano propadanje i
trombocitopenija znak autoimune bolesti posebice ako se radi o mlaoj eni ili o
limfoproliferativnoj bolesti kao to su kronina limfocitna leukemija ili Hodgkinova bolest.
U tom sluaju obino u perifernoj krvi ne nalazimo znakove koji upuuju na
leukoeritroblastinu krvnu sliku (eritroblasti, mlai oblici granulocitne loze, eritrociti poput
suze).
Slika 9. Dijagnostiki postupnik u bolesnika s trombocitopenijom
TROMBOCITOPENIJA

ANAMNEZA

FIZIKALNI
PREGLED
Tr,
Razmaz
periferne
krvi
KOTANA
KKS,
SR Rtc,

Infekcijske bolesti (virusne)

Hematoloke bolesti
Sepsa, masivne transfuzije
Vakcinacija ivom virusnom vakcinom
Lijekovi (kinin, heparin, aspirin)
Trudnoa
Nedavna transplantacija organa
Nedavna transfuzija
Nasljedni faktori
Ona pozadina
Limfadenopatija/hepatosplenomegalija
Normalni/poveani
broj megakariocita
Pregled stolice
Snieni
Promijenjeni
izgled trombocita,
Pregled broj
koemegakariocita
47
Megaloblastina
Prisustvo blasta, kotana
eritrociti sr,
s jezgrom,
Granulomi,
fibroza,
infiltracija
malignim
stanicama
Mijelodisplazija,
megalociti,
DIK,
TTP-HUS

Punkcija kotane sri je indicirana u svim onim stanjima u kojima postoji

trombocitopenija nejasnog uzroka s klinikim znacima mogueg krvarenja. Nalaz
kotane sri koji pokazuje normalan ili povean broj megakariocita govori za pojaanu
destrukciju trombocita u perifernoj krvi. Prisustvo nezrelijih megakariocita s manje
poliploidnom jezgrom te manje zrelih megakariocita tipian je nalaz za kroninu
idiopatsku trombocitopeninu purpuru (M. Werlhof). No ovaj je nalaz iznimno teko
kvantificirati. Nalaz smanjenog broja ili potpuni nedostatak megakariocita uz nalaz
hipocelulranosti kotane sri govori za dijagnozu aplastine anemije ili hipoplazije
kotane sri. Megaloblastine promjene posebice crvene i bijele loze uz hiperplastinu
kotanu sri tipian su nalaz deficita folne kiseline ili vitamina B12. Displastike
promjene bilo koje od tri mijeloidne loze govore za sindrom mijelodisplazije. Punkcijom
kotane sri moe se utvrditi granulomatozna upala, nakupljanje vezivnog tkiva ili
infiltracija stranim tumorskim stanicama.
Za dijagnozu idiopatske trombocitopenine purpure ne postoji specifini dijagnostiki
standard. Dijagnoza se obino postavlja na temelju iskljuivanja drugih uzroka

48

trombocitopenije. Test odreivanja antitrombocitnih antitijela nema veu dijagnostiku

vrijednost. Dijagnoza se postavlja temeljem anamneze (npr. nema pokazatelja o
uzimanju lijekova koji uzrokuju trombocitopeniju), fizikalnim pregledom (tablica 14.),
pretragama KKS, Tr, Rtc, pregledom razmaza periferne krvi koji ne upuuje na
dijagnostike promjene izolirane trombocitopenije.
Tablica 14. Klinike znaajke krvarenja zbog trombocitopenije ili poremeaja sustava koagulacije
Poremeaj krvarenja
Klinike znaajke
Poremeaj trombocita
Poremeaj faktora
zgruavanja
Mjesto krvarenja

Koa, sluznice(gingiva,
nosnice, GI i mokrani
sustav

Duboko meko tkivo

(zglobovi, miii)

Krvarenje nakon manjih

ozljeda

Da

Nije uobiajeno

Petehije

Prisutne

Odsutne

Ekimoze

Male, povrinske

Velike i palpabilne

Hemartros, miini
hematomi

Rijetko

esto

Krvarenje nakon kirurkog

zahvata

Neposredno, blago

Zakanjelo i ozbiljno

TROMBOCITOZE
Trombocitoza je stanje kada je broj trombocita povean i kree se iznad 500 x 10 9/L. U
procjeni bolesnika s trombocitozom dva su temeljna pitanja: radi li se o reaktivnoj
sekundarnoj trombocitozi ili autonomnoj klonalnoj bolesti krvotvorne matine stanice i
koji je neposredni rizik poveanog broja trombocita, te kako i kada zapoeti lijeenje.
Najei uzroci reaktivne trombocitoze su navedeni u tablici 15.
Tablica 15. Reaktivne trombocitoze
Hematoloke nemaligne bolesti
Akutna krvarenja
Akutna hemolitika anemija
Sideropenina anemija

49

Lijeenje deficita vitamina B12

"Rebound" efekt nakon lijeenja imunotrombocitopenije
"Rebound" efekt nakon oporavka etanolom uzrokovane trombocitopenije
Zloudne tumorske bolesti
Metastatski tumori
Limfomi
"Rebound" efekt nakon primjene mijeloproliferativnih lijekova
Akutne i kronine upalne bolesti
Reumatoloke bolesti, vaskulitisi
Upalna bolest crijeva
Celijakija
Funkcionalna asplenija
Tkivna ozljeda
Termike opekotine
Infarkt miokarda
Teka trauma
Akutni pankreatitis
Postoperativno razdoblje, posebice nakon splenektomije
Koronarna premotenja
Infekcije
Napori
Alergijske reakcije
Kronina bubrena bolest
Zatajenje bubrega
Nefrotski sindrom
Reakcija na lijekove
Vinkristin
Adrenalin
Interleukin-1B
Reaktivne trombocitoze su daleko ee od primarnih. Oko 2/3 trombocitoza otpada na
reaktivne. Prema postupniku (slika 10.) treba iscrpnom anamnezom i fizikalnim
pregledom
Slika 10. Dijagnostiki postupnik u trombocitoza

TROMBOCITOZA

ANAMNEZA
FIZIKALNI PREGLED

Nedavna trauma ili kirurki zahvat

Splenektomija
Lokalni ili sustavni simptomi i znakovi koji
ukazuju na infekciju ili upalu
Znakovi krvarenja, tromboze ili manjka
eljeza
Dijagnoza kronine mijeloproliferativne
bolesti
Opi simptomi koji ukazuja na zloudni
tumor (npr. gubitak teine, slabost)

50

Tr, KKS, Rtc,

Razmaz periferne
krvi,

Niski feritin + hipokromija (sideropenija)

Howell-Jolyeva tjeleca (splenektomija)
Neutrofilija (upala ili infekcija)

Kotana sr
Trombopoetin u plazmi
Endogeni rast kolonije
Trombopoetinski receptori
na megakariocitima

SE, CRP, fibrinogen

Esencijalna trombocitemija
Kronina mijeloina leukemija
Policitemija rubra vera
Agnogena mijeloidna metaplazija
Sindrom mijelodisplazije

Akutna infekcija, upala

Iskljuiti sve one bolesti koje su vrlo esto praene trombocitozom posebice infekcije i
upale, te splenektomiju. Ako nalaz krvne slike upuuje na primarnu, klonalnu
trombocitemiju treba nainiti pretragu kotane sri da se dokae jedna od moguih
mijeloproliferativnih bolesti. Odreivanje koncentraciju trombopoetina u plazmi nema
dijagnostike vrijednosti u razlikovanju primarne od reaktivne trombocitoze. Za primarnu
trombocitozu uz nalaz kotane sri govori i rast megakariocitne kolonije u kulturi bez
dodatka

faktora

rasta,

te

znaajna

redukcija

trombopoetinskih

receptora

na

megakariocitima i trombocitima u perifernoj krvi.

Temeljne klinike znaajke trombocitoze su krvarenje i tromboza. Tromboza se rijetko
javlja kod reaktivnog tipa. Meutim tromboza hepatikih vena, donje uplje vene (BuddChiariev sindrom), portalne ili splenine vene jasno ukazuje na esencijalnu

51

trombocitemiju. Tablica 16. prikazuje nasljedne i steene bolesti i stanja koje su praene
poveanim rizikom za nastanak venske tromboze.

Tablica 16. Bolesti praene poveanim rizikom pojave venske tromboze

NASLJEDNA TROMBOFILIJA (24-37% sluajeva)
Mutacija faktora V Leiden
Mutacija protrombinskog gena
Manjak proteina S
Manjak proteina C
Manjak antitrombina (ATIII)
Rijetki poremeaji
Deficit heparinskog kofaktora II
Deficit plazminogena
Disfibrinogenemija
Deficit faktora XII
Pojaana koagulantna aktivnost faktora VIII
Kongenitalne anomalije vena

52

STEENE BOLESTI
Zloudni tumori
Tkivni faktor
Prokoagulantni faktori
Kirurki zahvati, posebice ortopedski
Trauma
Trudnoa
Oralna kontraceptivna sredstva
Hormonalna zamjenska terapija
Tamoksifen
Imobilizacija
Srana insufcijencija
Hiperhomocistinemija
Antifosfolipidni sindrom
Mijeloproliferativne bolesti
Policitemija rubra vera
Esencijalna trombocitemija
Paroksizmalna nona hemoglobinurija
Upalna bolest crijeva
Nefrotski sindrom
Hiperviskoznost
Makroglobulinemija Waldenstroem
Multipli mijelom
Policitemija rubra vera
Hipperleukocitarni sindrom kod akutne leukemije
Anemija srpastih stanica

Buckley, MF, James, JW, Brown, DE, et al. A novel approach to the assessment of
variations in the human platelet count. Thromb Haemost 2000; 83:480.
Mazur, EM. Platelets. In: Hematologic Pathophysiology, Schiffman, FJ (Ed), LipincottRaven, Philadelphia, 1998, p. 140.
George, JN, Dale, GL. Platelet kinetics. In: Williams' Hematology, 5th ed, Beutler, E,
Lichtman, MA, Coller, BS, Kipps, TJ (Eds), McGraw-Hill, New York 1995. p.1202.
Cramer E.M. Megakaryocyte structure and function. Curr Opin Hematol, 6:354-61, 1999.
George J.N. Platelets, Lancet, 355:1631-9, 2000.
Dahlbck B. Blood coagulation, Lancet, 355:1627-32, 2000.
53

van Genderen, PJ, Michiels, JJ. Erythromelalgia: A pathognomonic microvascular

thrombotic complication in essential thrombocythemia and polycythemia vera. Semin
Thromb Hemost 1997; 23:357.
Tefferi, A, Silverstein, MN, Hoagland, HC. Primary thrombocythemia. Semin Oncol 1995;
22:334.

ZLOUDNE TUMORSKE BOLESTI KRVOTVORNOG SUSTAVA

Uvod
Podjela zloudnih tumora krvotvornog sustava polazi od prijedloga strune skupine
Svjetske zdravstvene organizacije koja tumore dijeli s obzirom na zahvaenost pojedinih
krvotvornih loza i stanica kao i specifinog tijeka i prognoze bolesti. Zloudni tumori
krvotvornog sustava se dijele na zloudne tumore mijeloidne loze, limfoidne loze,
mastocita, histiocita i dendritinih stanica, te limfoproliferativne bolesti nakon
presaivanja tkiva i organa. S praktikog klinikog stajalita najvanije je razlikovati
zloudne tumora mijeloidne i limfoidne loze (tablica 17.).
54

Krvotvorne zloudne tumorske bolesti su klonalne bolesti koje nastaju zbog genetske
promjene u jednoj krvotvornoj stanici bilo u kotanoj sri ili limfnom tkivu. Zloudna
preobrazaba je posljedica mutacije genetskog materijala. Geni koji su zahvaeni
malignom preobrazbom mogu se podijeliti u dvije skupine, onkogene i tumorsupresorske gene (slika ).
Slika 11. Mutacijom protonkogena dolazi do neprimjerenog nesvrsishodnog rasta
nastalog klona stanica to je temeljna karakteristika zloudnog tumorskog rasta.
Mutacijom tumor-supresorskog gena nastali klon stanica nema kontrolnu programiranu
smrt koja odstranjuje nepotrebne stanice ve sve stanice ive pa pokazuju prednost u
rastu u usporedbi sa zdravim stanicama;

ONKOGEN

Neprimjerena,
zloudna
proliferacija

TUMOR-SUPRESOR
GEN

PROTOONKOGEN TUMOR-SUPRESOR
GEN

Poremeaj apoptoze
"besmrtne" stanice

Kontrolirana i regulirana
proliferacija i apoptoza

Onkogeni su stanini protoonkogeni a nastaju mutacijom pri emu pokazuju izrazitu

pojaanu funkciju. Onkogeni kontroliraju niz staninih procesa prvenstveno signalni put
prijenosa vanjskog podraaja i njegov prijenos kroz stanicu u jezgru gdje se aktiviraju
odgovarajui geni koji potiu diobu stanica. Onkogeni pokazuju bilo poveanu aktivnost
ili promjenom pokazuju potpuno novu funkciju. Promjena funkcija posljedica je bilo
translokacije, mutacije ili duplikacije genetskog materijala. Translokacija obino dovodi
do pojaane ekspresije onkogena kada je pod kontrolom novog gena promotora ili
stapanjem segmenata dva gena stvara se novi fuzijski gen i fuzijski protein.

55

Gubitkom svoje funkcije najee tokastim mutacijama tumor supresorski geni mogu
dovesti do zloudne preobrazbe. Oni djeluju kao kontrolni mehanizam regulacije ulaska
stanice iz G1 faze u S fazu staninog ciklusa i prolaska stanice kroz S fazu, G2 fazu i
mitozu. Proces zloudne preobrazbe prolazi nekoliko faza s postupnom pojavom
mutacija i promjena u razliitim djelovima intrastaninih signalnih puteva. Svaka takva
nova promjena moe imati svoje klinike osobitosti i pojavu subklona stanica, to
ukazuje na tijek tumorskog rasta i objanjava klinike osobitosti zloudnih tumora. Stoga
nam danas praenje genskih promjena moe ukazati na pojavu specifinog zloudnog
tumora krvotvornog sustava pa tehnike kojima moemo dokazati genetske promjene
imaju veliko dijagnostiko znaenje. Istodobno te nam tehnike omoguavaju praenje
bolesti, otkrivanje njenog prisustva i to je posebice vano veliine tumora.

Tablica 17.: Podjela zloudnih tumora krvotvornog sustava

ZLOUDNI TUMORI
KRVOTVORNOG SUSTAVA

LIMFOIDNI
ZLOUDNI TUMORI

MIJELOIDNI
ZLOUDNI TUMORI

KRONINE
AKUTNA
KRONINE
KRONINE
MIJELOPROLILIMFOCITNA B-KRONINA
LIMFOPROLIFERATIVNE
MIJELOIDNE
T-KRONINA
KRONINE
MIJELOFIBROZA
KRONINA
ATIPINA
FERATIVNE
LEUKEMIJA LIMFOCITNA
BOLESTI
BOLESTI
LIMFOCITNA
LIMFOCITNE
S MIJELOIDNOM
NEUTROFILNA

HODGKINOV
LIMFOMI
LIMFOM

NE-HODGKINOV KML
ESENCIJALNA
POLICITEMIJA
BOLESTI
MIJELOMI
LEUKEMIJA
LEUKEMIJA
LEUKEMIJE
METAPLAAZIJOM
LEUKEMIJA
LIMFOM
TROMBOCITEMIJA
VERA

AKUTNA
MIJELOIDNA
KRONINA
KRONINA
56
ATIPINE
SINDROM
KRONINE
LEUKEMIJA
GRANULOCITNA
EOZINOFILNA
TUMORI MIJELODISPLAZIJE
MIJELOIDNE
BOLESTI
LEUKEMIJA
MASTOCITA LEUKEMIJA

Posljednjih je godina iznimno vrijedno pratiti minimalnu ostatnu bolest i temeljem tog
nalaza procjeniti racionalni terapijski pristup. Konvencionalnim pretragama, morfolokim
pregledom kotane sri i citogenetikom mogue je otkriti jednu zloudnu stanicu na 100200 zdravih stanica (slika 12.). Veu osjetljivost pokazuju pretrage koje rabe
imunofenotipizaciju Protonim mjeraem stanica otkrivaju se tumorske stanice pomou
imunih biljega, posebice onih koje posjeduju "leukemija specifine" kombinacije
antigena. Osjetljivost ove tehnike je otkrivanje 1 zloudne tumorske stanice na 10000 do
100.000 zdravih stanica. Molekularne tehnike (polimeraza lanana reakcija /PCR/ koja
pojaava tumor-specifinu translokaciju ili imunoglobulinski specifini receptor ili Tstanini receptor specifinog zloudnog klona) su najosjetljivije i sve se ee rabe u

57

otkrivanju i praenju minimalne ostatne bolesti. PCR tehnikom moe se utvrditi prisustvo
jedne zloudne stanice na 100.000 do 1.000.000 zdravih (slika 12)..

Slika 12. Osjetljivost pojedinih laboratorijskih tehnika u otkrivanju minimalne ostatne

bolesti
100
101
Morfologija
Citogenetika
Southern blot

102
103

Imunoloki
markeri

104
PCR

105
106
ZLOUDNI TUMORI MIJELOIDNE LOZE
Prethodna podjela mijeloidnih zloudnih tumora temeljila se ba broju tumorskih stanica
(blasta),

zahvaenosti mijeloidne loze i stupnju diferencijacije zloudnih tumorskih

stanica. Uz navedene kriterije u suvremenu podjelu su ukljuene genetske promjene

koje se odreuju citogenetski i tehnikama molekularne biologije. Njihovo znaenje za
podjelu je u velikoj prognostikoj vrijednosti. Na kliniki tijek ovih bolesti znaajni upliv
pokazuje i nain prethodnog lijeenja, te prisustvo prethodnih bolesti (razvoj akutne
mijeloine leukemije iz mijelodisplazije). Stoga trenutna podjela nastoji povezati
genetske promjene i kliniku sliku s morfologijom, citokemijom i imunofenotipizacijom.
Kljuno polazite je podjela temeljem prognostikih pokazatelja, koja predlae 4 glavne
skupine mijeloidnih zloudnih tumora:

58

2.1. Mijeloproliferativne bolesti

2.2. Mijeloproliferativne bolesti sa znacima mijelodisplazije
2.3. Sindrom mijelodisplazije
2.4. Akutne mijeloidne leukemije
MIJELOPROLIFERATIVNE BOLESTI su klonalne bolesti matinih krvotvornih stanica
koje karakterizira pojaana hematopoeza i zato poveani broj krvnih stanica u periferiji,
bilo jedne ili vie mijeloidnih loza uz hepatosplenomegaliju (tablica 18.).
Tablica 18. Podjela mijeloproliferacijskih bolesti

MIJELOPROLIFERATIVNE BOLESTI
Kronina mijeloina leukemija, Ph+ /t(9;22)(q34,q31), BCR/ABL/
Kronina granulocitna leukemija
Kronina eozinofilna leukemija/hipereozinofilni sindrom
Kronina idiopatska mijelofibroza
Policitemija rubra vera
Esencijalna trombocitemija
Mijeloproliferativna bolest /neklasificirana

MIJELOPROLIFERACIJSKA BOLEST SA ZNACIMA MIJELODISPLAZIJE: Juvenilna i

kronina mijelomonocitna bolest pokazuju karakteristike mijeloproliferacijskih bolesti sa
znacima mijelodisplazije. Juvenilna mijelomonocitna leukemija naziva se i juvenilna
kronina mijeloidna leukemija i juvenilna kronina mijelomonocitna leukemija. Juvenilna
mijelomonocitna leukemija se danas smatra odvojenim entitetom i prihvaa se ovakav
naziv, ali nije ukljuena u skupinu mijeloproliferativnih bolesti jer pokazuje morfoloke
znakove mijelodisplazije. To isto vrijedi i za kroninu mijelomonocitnu leukemiju. Oko
50% sluajeva pri dijagnozi ima snieni ili normalni broj granulocita uz znakove
displazije vie hematopoetskih loza, bez organomegalije. U tih bolesnika kotana sr
obino pokazuje sliku mijelodisplazije (poput RAEB-a), ali s monocitozom. Ostali
bolesnici pokazuju izrazitu neutrofiliju, monocitozu i splenomegaliju. Dugo se
59

raspravljalo da li se u prvom sluaju radi o MDS a u drugom o mijeloproliferativnoj

bolesti. Meutim danas se zna da izmeu ova dva tipa ne postoje razlike u prognozi,
citogenetskim promjenama, mutaciji onkogena i in vitro rastu kolonija. Konsenzusom je
prihvaeno da se ova bolest uvrsti u mijeloproloferativne bolesti sa znacima
mijelodisplazije. Trea bolest ove skupine je atipina kronina mijeloina leukemija, koja
prvenstveno zahvaa granulocitnu lozu a nedostaje joj Ph1 ili BCR/ABL translokacija.
Bolest pokazuje proliferacijsku sliku ali i displastike znaajke i to obino zahvaanjem
vie loza. Prognoza joj je znaajno loija od Ph + CML. Naziv joj nije dobar jer upuuje na
povezanost s Ph1+ CML i na kronini tijek bolesti. Tablica 19 predouje podjelu
mijeloproliferacijskih bolesti sa znacima mijelodisplazije.
Tablica 19.: Podjela mijeloproliferacijskih bolesti sa znacima mijelodisplazije
MIJELOPROLIFERACIJSKE BOLESTI SA ZNACIMA MIJELODISPLAZIJE
-

Kronina mijelomonicitna leukemija

Atipina kronina mijeloina leukemija
Juvenilna mijelomonocitna leukemija

SINDROM

MIJELODISPLAZIJE:

Mijelodisplazija

kao

klonalna

bolest

matinih

krvotvornih stanica koja se oituje nedjelotvornom hematopoezom i zbog toga

citopenijom pokazuje razliiti stupanj hipercelularnosti u kotanoj sri. Bolesnici obino
pokazuju relativno slabi terapijski odgovor uz prisustvo poveanog rizika transformacije
bolesti u akutnu leukemiju. Za dijagnozu mijelodisplazije uz podjelu SZO koristi se i FAB
podjela. FAB podjela (tablica 20.) predpostavlja postojanje 5 tipova mijelodisplazije.
Temeljna razlika prema podjeli SZO je to FAB prepoznaje tip RAEB-t koji podjela SZO
ubraja u akutne leukemije. Za FAB podjelu kriterij broja blasta za akutnu je 30% i vie
blasta a za podjelu SZO 20% i vie blasta.
Tablica 20. FAB podjela mijelodisplazija

Tip

Kotana sr
blasti (%)

Periferna krv
blasti (%)

Auerovi
tapii

Monociti Prstenasti sideroblasti

>1000
>15% stanica s jezgrom

60

RA

<5

<1

Ne

Ne

Ne

RARS

<5

<1

Ne

Ne

Da

RAEB

5-20

<5

Ne

Ne

CMML

20

<5

Ne

Da

RAEB-t

21-30

>5

ili

Podjelu mijelodisplazija prema SZO predouje tablica 21.

Tablica 21: Podjela mijelodisplazija
SINDROM MIJELODISPLAZIJE
- Refraktorna anemija
s prstenastim sideroblastima
bez prstenastih sideroblasta
- Refraktorna citopenija s displazijom vie krvotvornih loza
- Refraktorna anemija sa suvikom blasta (RAEB)
- 5q- sindrom
- Mijelodisplastiki sindrom (neklasificirani)
Temeljem FAB podjele, vidljivo je da osim RAEB-t nedostaje i kronina mijelomonictna
leukemija (CMML), koja je ukljuena u skupinu mijeloproliferaticnih bolesti sa znacima
mijelodisplazije. Podjela prema SZO sadri neke nove podskupine mijelodisplazija. Za
prva dva tipa RA i RARS tipino je da pokazuju disiplastinu sliku samo eritroidne loze.
Najnovije su studije takoer pokazale da se u bolesnika s MDS moe u kotanoj sri
nai manje od 5% blasta uz izrazitu displaziju koja zahvaa granulocitnu i
megakariocitnu lozu i ima loiju prognozu, te je ee praena letalnim ishodom zbog
insuficijencije funkcije kotane sri ili zbog progresije bolesti u akutnu leukemiju (kao
RAEB). Ova multilinijska displazije definirana je kao MDS sa displastikom slikom u
dvije ili vie krvotvornih loza. Refraktorna anemija sa ili bez prstenastih sideroblasta
odreena je promjenama samo eritroidne loze. Zbog tipine zasebne morfoloke i
klinike slike 5q- sindrom je predloen kao poseban entitet. U MDS se ne ubrajuaju oni

61

sluajevi s malim brojem blasta koji pokazuju citogenetske promjene karakteristine za

AML (t (8;21), inv (16), ili t (15;17). Te se bolesti ubrajaju u akutne mijeloine leukemije.
AKUTNE MIJELOINE LEUKEMIJE: Podjela SZO razlikuje 4 skupine akutnih
mijeloinih leukemija (AML):
a.
b.
c.
d.

AML sa citogenetskim translokacijama,

AML sa znacima mijelodisplazije
AML i MDS nakon terapije
Ostale AML

Temeljna promjena u podjeli SZO kako je ve navedeno da je leukemijska masa AML

odreena s 20% i vie blasta u kotanoj sri. Prijedlog je da se kao posebna podskupina
uvedu AML sa citogenetskim translokacijama, a veina citomorfologa i patologa smatra
da je mogue utvrditi i morfoloke kriterije za ove leukemije (tablica 22.)
Tablica 22.: AML sa citogenetskim translokacijama
AML s povratnim citogenetskim translokacijama
AML s t(8;21)(q22;q22) AML1(CBF-alfa)/ETO
Akutna promijelocitna leukemija (AML s t(15;17)(q22;q11-12) i
varijantama, PML/RAR-alfa)
AML s eozinofilijom u kotanoj sri (inv(16)(p13;q22) ili t(16;16)
(p13;q11), CBF-beta/MYH11X)
AML s 11q23(MLL) promjenom
Ove podskupine treba iskljuiti iz FAB podjele, koja se i dalje koristi za sluajeve koji
nemaju

navedene

specifine

citogenetske

promjene.

Sluajevi

navedenim

citogenetskim promjenama i malim brojem blasta klasificiraju se kao AML a ne vie kao
MDS.
Podjela SZO predpostavlja postojanje skupine AML sa znacima mijelodisplazije (tablica
23.)
Tablica 23.: AML sa znacima mijelodisplazije
AML sa znacima mijelodisplazije

AML iz prethodne mijelodisplazije

AML bez prethodne mijelodisplazije

62

AML koja nastaje iz MDS pokazuje lou prognozu. U starijih osoba sa znacima MDS
koja nije posljedica prethodne kemoterapije, u starijih osoba s de-novo AML, te nakon
intenzivne kemoterapije opisane su sline citogenetske promjene (3q-, -5, 5q-, -7, 7q-,
+8, +9, 11q-, 12p-, -18, -19, 20q-, +21, t(1;7), t(2;11), kompleksne promjene kariotipa).
Predpostavlja se da su sve ove bolesti posljedica slinog genetskog oteenja
izazvanog okoliem ili iatrogeno (tablica 24.). Kao nepovoljni prognostiki pokazatelji
odreeni su i prisustvo displazije u vie hematopoetskih loza u vrijeme dijagnoze
AML, pozitivna anamneza za MDS, te prethodna terapija alkilirajuim tvarima, pa
su i ukljueni u podjelu.
Tablica 24.: AML i MDS sekundarne nakon terapije

AML i MDS sekundarne nakon terapije

Nakon alkilirajuih tvari

Nakon epipodofilotoksina (neke ALL)
Ostale AML

Za sada ne postoji konsenzuz oko vanosti citogenetskih promjena u ovih AML/MDS,

posebice s obzirom njihova odreenja unutar podjele AML.
Podjela svjetske zdravstvene organizacije predlae i zadnju skupinu AML koja se temelji
na citomorfolokim znaajkama FAB podjele (tablica 25.)
Tablica 25.: AML koje nisu drugdje uvrtene
AML koje nisu drugdje uvrtene

AML minimalno diferencirana

AML bez sazrijevanja
AML sa sazrijevanjem
Akutna mijelomonocitna leukemija
Akutna monocitna leukemija
Akutna eritroidna leukemija
Akutna megakariocitna leukemija
Akutna bazofilna leukemija
Akutna panmijeloza s mijelofibrozom

63

Podjela AML prepoznaje i akutnu bifenotipsku leukemiju.

Prema tome novu podjelu AML predloenu od SZO predouje tablica 26.
Tablica 26.: Podjela AML
AML s povratnim citogenetskim translokacijama
AML s t(8;21)(q22;q22) AML1(CBF-alfa)/ETO
Akutna promijelocitna leukemija (AML s t(15;17)(q22;q11-12) i
varijantama, PML/RAR-alfa)
AML s eozinofilijom u kotanoj sri (inv(16)(p13;q22) ili t(16;16)
(p13;q11), CBF-beta/MYH11X)
AML s 11q23(MLL) promjenom
AML sa znacima mijelodisplazije
AML iz prethodne mijelodisplazije
AML bez prethodne mijelodisplazije
AML i MDS sekundarne nakon terapije
Nakon alkilirajuih tvari
Nakon epipodofilotoksina (neke ALL)
Ostale AML
AML koje nisu drugdje uvrtene
AML minimalno diferencirana
AML bez sazrijevanja
AML sa sazrijevanjem
Akutna mijelomonocitna leukemija
Akutna monocitna leukemija
Akutna eritroidna leukemija
Akutna megakariocitna leukemija
Akutna bazofilna leukemija
Akutna panmijeloza s mijelofibrozom
Akutne bifenotipske leukemije
ZLOUDNI TUMORI LIMFOIDNE LOZE
Podjela zloudnih tumora limfoidne loze polazi od tzv. REAL podjele (Revised
European-American Lymphoma Clasiffication) i ukljuujke slijede znaajke limfomskih
stanica: morfologiju, imunofenotipizaciju stanica, genetske promjene i kliniku sliku.
Tablica 27. predouje temeljne skupine zloudnih tumora limfoidne loze.
Tablica 27.: Zloudnti tumori limfoidne loze
ZLOUDNI TUMORI LIMFOIDNE LOZE

64

Zloudni tumor B-limfocita

Zloudni tumori T-Limfocita/NK stanica
Hodgkinova bolest

Zloudni tumori T- i B-stanica dijele se u nezrele (limfoblastine) i zrele (periferne)

neoplazme B- i T-stanica. Zreli oblice se opet grupiraju prema klinikoj slici tj da li su
diseminirani/leukemija, ekstranodalni ili nodalni.
Nezreli zloudni tumori limfoidne loze: Ova podjela smatra da su ALL i limfoblastini
limfom

bioloki

jedna

bolest

razliitim

klinikim

oitovanjem

tj.

fazom

ili

uznapredovalou bolesti. Smatra se da je zahvaenost kotane sri i prisustvo bolesti u

perifernoj krvi prognostiki pokazatelj tj. da odreuje stupanj rasprostranjenosti bolesti a
ne, kako se prije mislilo pokazatelj podjele bolesti. Veina neoplazmi limfoidne loze
prethodnih stanica stoga se naziva prekursorska (nezrela) limfoblastina leukemija, a
FAB podjela na L1, L2, i L3 akutnu leukemiju nije vie bitna. L1 i L2 morfologija ne
moe predvidjeti imunofenotip i genetski fenotip te kliniki tijek. L3 tip je istovjetan
Burkitovom limfomu s leukemijskom slikom i tako ga treba klasificirati. Podjela zloudnih
tumora B-limfocita predouje tablica 28.
Slian je pristup podjeli T staninih zloudnih tumora (tablica 29.)

Tablica 28.: Podjela zloudnih tumora B-stanica

65

Nezreli (prekursorski) zloudni tumori B-limfocita

Nezrela B-limfoblastina leukemija/limfom
Zreli zloudni tumori B-limfocita
B-kronina limfocitna leukemija/limfom malih limfocita
B-prolimfocitna leukemija
Limfoplazmocitoidni limfom
B-stanini limfom marginalne zone slezene ( vilozni limfociti)
Leukemija vlasastih stanica
Multipli mijelom/plazmocitom
Ekstranodalni limfom marginalne zone B-stanica MALT tipa
Nodalni limfom marginalne zone B-stanica ( monocitoidne
stanice)
Folikularni limfom
Limfom "Mantle"- stanica
Difuzni limfom velikih B-stanica
Medijastinalni limfom velikih B-stanica
Primarni efuzijski limfom
Burkittov limfom/leukemija

Tablica 29. Podjela zloudnih tumora T-stanica

Nezreli (prekursorski) zloudni tumori T-limfocita
Nezrela T-limfoblastina leukemija/limfomi
Zreli (periferni) zloudni tumori B-limfocita
T-prolimfocitna leukemija
T-stanina granularna limfocitna leukemija
Agresivna leukemija NK-stanica
T-stanini limfom/leukemija odraslih (HTLV1 +)
Ekstranodalni limfom T/NK stanica (nazalne regije)
T-stanini limfom (tipa enteropatije)
Hepatosplenini gamma-delta T-stanini limfom
T-stanini limfom poput subkutanog panikulitisa
Mycosis fungoides/Sezary sindrom
Anaplastini limfom velikih T/nul stanica, primarno koni tip
Periferni T-stanini limfom bez drugih znaajki
Angioimunoblastini T-stanini limfom
Anaplastini limfom velikih T/nul stanica, primarno sustavni tip

66

I ovdje kao i u mijeloidnih zloudnih tumora akutne leukemije se dijele prema

prognostikim citogenetskim promjenama. Stoga su genetske analize uz citomorfologiju
rutinski dijagnostiki test.. Podjele ALL polazi od citomorfolokog dokaza zahvaenosti
limfoidne loze (prisustvo limfoblasta). Zbog svoje jednostavnosti i brzine uvijek treba
napraviti i citokemiju koja e obino potvrditi zahvaenost limfoidne loze (npr pozitivna
PAS reakcija). Potom slijedi obvezatna rutinska citogenetika, imunologija i molekularna
genetika. Podjela ALL navedena je u tablici 30.
Tablica 30. Podjela ALL
Prekursorske B-stanine ALL (citogenetske podskupine)
t(9;22)(q34;q11); BCR/ABL
t(v;11q23); preustroj MLL
t(1;19)(q23;p13); E2A/PBX1
t(12;21)(p12;q22); ETV/CBF-alpha
Prekursorske T-stanine ALL
Akutna leukemija Burkittovih stanica
Zreli zloudni tumori B i NK/T stanica: Zreli zloudni tumori su navedeni u tablicama
28 i 29. I u zrelih tipova T i B zloudnih tumora leukemija i limfom istog staninog tipa
svrstani su u skupinu iste bolesti ali razliite klinike prezentacije ili stadija bolesti. To se
prvenstveno odnosi na kroninu B-limfocitnu leukemiju i limfom malih B-limocita.
Zloudni tumori plazma stanica i imunosekretornih stanica: Svjetska zdravstvena
organizacija dijeli zloudne tumore plazma stanica (tablica 31) od zloudnih tumora
imunosekretornih stanica (tablica 32.). U prvu skupinu ubrajaju se monoklonalna
gamapatija, multipli mijelom s razliitim klinikim slikama i lokalizirani tumor tzv
plazmocitom. U imunosekretorne tumore ubrajaju se Waldenstrmova bolest, te bolest
tekih lanaca i primarna amiloidoza.
Limfomi imunodeficijentnih stanja: Postavlja se pitanje da li je potrebna zasebna
podjela koja predvia pojavu limfoma u bolesnika s imunodeficijencijom. Skupina
eksperata Svjetske zdravstvene organizacije smatra da takva podjela nije nuna, ali
naglaava veu pojavu pojedinih tipova limfoma u bolesnika s imunodeficijencijom.

67

Tablica 31.: Zloudni tumori plazma stanica

Monoklonalna gamapatija nejasne znaajnosti
Multipli mijelom
Indolentni mijelom
uljajui mijelom
Osteosklerotski mijelom (Sindrom POEMS)
Plazmacelularna leukemija
Nesekretorni mijelom
Plazmocitom
Solitarni plazmocitom kosti
Ekstramedularni plazmocitom

Meutim

predloena

je

zasebna

podjela

limfoproliferativnih

bolesti

nakon

transplantacije. ini se da je status EBV infekcije vaan za prognozu i terapiju tih

limfoma.
Tablica 32: Imunosekretorni tumori
Makroglobulinemija Waldenstrm
Bolesti tekog lanca
- Gama bolest tekog lanca
- Alfa bolest tekog lanca
- Mu bolest tekog lanca
Bolest odlaganja imunoglobulina
- Sustavna bolest lakih lanaca
- Primarna amiloidoza

Limfoplazmocitni limfom
Limfoplazmocitni limfom
Ekstranodalni limfom marginalne
zone (imunoproliferativna bolest
tankog crijeva)
KLL B-stanica
Multipli mijelom, monoklonalna
gamapatija
Multipli mijelom, monoklonalna
gamapatija

Limfoproliferativna bolest nakon transplantacije ima zasebne karakteristike koji se ne

vide u imunoloki zdravih osoba. Ispoljavanje EBNA-2 antigena u tih promjena ukazuje
na EBV proliferaciju i povoljan se odgovor moe postii samo smanjenjem

68

imunosupresije. Tablica 33. prikazuje podjelu limfoproliferativnih bolesti nakon

presaivanja tkiva ili organa.
Tablica 33. Limfoproliferativne bolesti nakon presaivanja tkiva ili organa
Rane lezije
Reaktivna plazmocitna hiperplazija
Promjena poptu infekciozne mononukleoze
PTLD, polimorfna
Poliklonalna (rijetko)
Monoklonalna
PTLD, monomorfna (klasificirati prema limfomskoj podjeli)
B-limfocitni limfomi
- Difuzni
velikih
B-stanica
(imunoblastini,
centroblastini,
anaplastini)
- Burkittov/limfom poput Burkitta
- Multipli mijelom
T-limfocitni limfomi
- Periferni T-stanini limfom, koji nije drugdje klasificiran
- Ostali tipovi (hepatosplenini, gamma-delta, T/NK)
Ostali tipovi, rijetko
Promjene poput Hodgkinove bolesti (pridruene terapiji metotreksatom)
Promjene poput plazmocitoma

Hodgkinova bolest
Histoloka podjela Hodgkinove bolesti prikazana je u tablici 34. esto je Hodgkinovu
bolest teko razlikovati od anaplastikog limfoma velikih stanica (ALCL). Granine
sluajeve

koji

se

ne

mogu

morfoloki

tono

utvrditi

potrebno

je

ispitati

imunofenotipizacijom i molekularnim tehnikama te klasificirati ili kao Hodgkinova bolest

ili kao ALCL. Sluajevi koji nisu jasni treba svrstati u neklasificirane tumore. Predlae se
i dalje da se koriste oba naziva bolesti Hodgkinova bolest ili Hodgkinov limfom.

69

Tablica 34: Hodgkinova bolest

Nodularna limfocitna predominacija Hodgkinovog limfoma
Klasini Hodgkinov limfom
Nodularna skleroza Hodgkinovog limfoma (stadij I i II)
Limfocitna predominacija, klasini Hodgkinov limfom
Mijeana staninost Hodgkinovog limfoma
Limfocitna deplecija Hodgkinovog limfoma

Zloudni tumori mastocita: Zloudne bolesti mastocita mogu se oitovati kutanim

oblikom bolesti, sustavnom mastocitozom i iznimno rijetko mastocitnom leukemijom
(tablica 35.)
Tablica 35: Zloudni tumori mastocita
Kutana mastocitoza
Sustavna bolest mastocita (+/- zahvaenost koe)
Sustavna bolest mastocita s poremeajima krvotvornog sustava
(+/- zahvaenost koe)
Mastocitna leukemija/sarkom
Zloudni tumori histiocita i dendritikih stanica: U ove zloudne tumore ubrajaju se
histiocitni sarkom kao zloudni tumor makrofaga te histiocitoza Langerhansovih stanica i
sarkom dendritinih stanica kao zloudni tumori antigen predonih stanica (tablica 36).
Tablica 36: Zloudni tumori histocita i dendritinih stanica
Zloudni tumori makrofaga/histiocita
Histiocitni sarkom
Zloudni tumori dendritinih stanica
Histiocitoza Langerhansovih stanica
Sarkom Langerhanosvih stanica
70

Sarkom/tumor interdigitalnih dendritinih stanica

Sarkom/tumor folikularnih dendritinih stanica
Sarkom dendritinih stanica koji nije drugdje svrstan

Svjetska zdravstvena organizacija predlae i podjelu neklasificiraih zloudnih tumora

krvotvornog sustava (tablica 37.).
Tablica 37.: Prijedlog podjele neklasificiranih hematolokih zloudnih tumora
Hematoloki zloudni tumor - neklasificiran
Mijeloidni zloudni tumor - neklasificiran
Mijeloproliferativna bolest - neklasificirana
Mijelodisplastini sindrom - neklasificirani
Akutna mijeloidna leukemija - neklasificirana
Limfoidni zloudni tumor/limfomi - neklasificirana
B-stanini limfom - neklasificiran
T-stanini limfom - neklasificiran
Hodgkinova bolest - neklasificirana
Histiocitni zloudni tumori - neklasificirani

Russell NH. Biology of acute leukaemia. Lancet, 1997; 349:118-22.

Harris NL, Jaffe ES, Diebold J et al. The WHO classification of neoplasms of the
hematopoietic and lymphoid tissues. Hematol J 2000;1:53-66.
Warmuth, M, Danhauser-Riedel, S, Hallek, M. Molecular pathogenensis of chronic
myeloid leukemia: Implications for new therapeutic strategies. Ann Hematol 1999; 78:49.
Morgan, GJ, Pratt, G. Modern molecular diagnostics and the management of
haematological malignancies. Clin Lab Haematol 1998; 20:135.
Martinez-Climent, JA. Molecular cytogenetics of childhood hematological malignancies.
Leukemia 1997; 11:1999.
Heim, S, Mitelman, F. Acute myeloid leukemia. In: Cancer cytogenetics, Wiley-Liss, New
York 1995. p.69.

71