ULOGA MAGISTRA FARMACIJE

U POSLOVIMA RAZVOJA I
PROIZVODNJE LIJEKOVA
Ninoslav Opai, mr. pharm.
PLIVA lanica Barr grupe
PLIVA Hrvatska d.o.o.
Biotehnoloki proizvodi

PLIVA - povijest

1921. u Karlovcu je osnovan Katel d.d.

1935. poinje organizirano istraivanje dolaskom nobelovca
dr. Vladimira Preloga
1941. PLIBAH postaje PLIVA Dravni zavod za proizvodnju
lijekova i vakcina
1945. Katel d.d. postaje dijelom PLIVE
1952. osnovan istraivaki institut
1953.-1959. poinje proizvodnja vitamina C i B6 te
oksitetraciklina
1971. patentiran metaciklin
1980. patentiran azitromicin

PLIVA - povijest

1993. Pliva postaje d.d.

1996. Uvrtenje dionica na Zagrebaku i
Londonsku burzu
Od 1997. akvizicije inozemnih farmaceutskih
tvrtki
2006. Pliva postaje lanica Barr grupe

PLIVA - danas
Najvea farmaceutska kompanija u Republici
Hrvatskoj


lanica Barr grupe

Usmjerena prema
generikom
poslovanju
Proizvodne
lokacije u
Hrvatskoj, ekoj,
Poljskoj,

Lokacije u inozemstvu:

Pliva Krakow,
R. Poljska
Pliva Lachema, Brno,
R. eka

Pliva u Hrvatskoj

Pliva Hrvatska d.o.o.

Oko 2500 zaposlenih
Lokacije u Zagrebu Ulica grada
Vukovara i Prilaz baruna Filipovia
Lokacija u Savskom Marofu
Lokacija u Hrvatskom Leskovcu

Pliva Hrvatska d.o.o.

Proizvodnja API-a i gotovih oblika

lijekova
Kontrola kvalitete proizvoda i proizvodnih
procesa
Plasiranje lijekova na trita

Pliva Hrvatska d.o.o. - Istraivanje i

razvoj

Razvijanje
postojeih
gotovih
oblika
generikih
lijekova,
kao i novih
formulacija
Razvijanje procesa proizvodnje API- a
Razvijanje procesa proizvodnje gotovih oblika
lijeka

Pliva Hrvatska d.o.o. - Istraivanje i

razvoj

Ispitivanje razvijenih proizvoda

Provedba stabilitetnih ispitivanja
Organizacija
klinikih ispitivanja
Provedba
bioekvivalencijskih
studija

POSLOVI MAGISTRA
FARMACIJE

Proizvodnja: tehnolog
Kvaliteta: poslovi osiguranja kvalitete i kontrole
kvalitete
Kvaliteta: odgovorna osoba za putanje serije
lijeka u promet magistar farmacije sa
specijalizacijom iz ispitivanja i kontrole lijekova
ili s najmanje pet godina iskustva na poslovima
provjere kakvoe lijekova
Marketing: prodajni predstavnik - sales
representative
Istraivanje i razvoj: istraiva formulator,
istraiva - analitiar

LIJEKOVI

Lijek (gotovi oblik) se sastoji od API-a i ostalih tvari

(ekscipijensa) i odreen je svojim farmaceutskim oblikom i
koliinom API-a
API aktivni farmaceutski sastojak
Npr. Plicet tbl. 500 mg = paracetamol (API) + kukuruzni krob,
glicerol, talk, Polividon, Aerosil itd. (ekscipijensi)

LIJEKOVI
PODJELA OBZIROM NA STATUS:
1.
2.
-

Lijekovi s patentnom zatitom

Lijekovi kojima je istekla patentna zatita:
Originalni lijek
Generiki lijekovi

RAZVOJ I PROIZVODNJA LIJEKOVA

Istraivanje

Razvoj

Proizvodnja

Pilot proizvodnja

LIJEKOVI S PATENTNOM ZATITOM

Lijekovi zatieni patentom

Patentno pravo traje odreeni period (20 god.)
nakon ega lijek postaje ope dobro

Glivec proizvod
Novartisa
Imatinib mesilat
Za lijeenje kronine
mijeloidne leukemije i
GIST-a

GENERIKI LIJEKOVI

Bioekvivalentni ili identini originalnom lijeku u

pogledu oblika, doze, djelovanja, sigurnosti,
kvalitete, indikacija za koritenje i puta
administracije
Odgovaraju zahtjevu originala za identitet,
jakost, istou i kvalitetu
Nije potrebno ponavljati predklinika i klinika
ispitivanja za oblike lijeka kojima je ve
potvren uinak i sigurnost
Lijekovi za koje vie ne vrijedi patentna zatita
Mogu ih proizvoditi sve farmaceutske
kompanije

GENERIKI LIJEKOVI

Paracetamol Daleron, Efferalgan, Lekadol,

Lupocet, Panadol, Paracetamol Jadran, Plicet

BIOTEHNOLOGIJA U
LIJEENJU

Genska terapija
Biotehnoloki lijekovi

GENSKA TERAPIJA




-

Lijeenje uzroka bolesti popravkom defektnih gena

odgovornih za nastanak bolesti.
Tehnike genske terapije:
Insertiranjem normalnog gena na nespecifino
mjesto u genomu
Zamjenom abnormalnog gena normalnim
homolognom rekombinacijom
Selektivnom reverznom mutacijom s ciljem povrata
funkcije gena
Kontrolom regulacije ekspresije gena
Vektor molekula ili virus koji nose gen do ciljnih
stanica

GENSKA TERAPIJA


Vektori:
Virusi: adenovirusi, retrovirusi, Herpes simplex virus
Liposomi
Molekule koje se veu za specifine stanine receptore
Direktno apliciranje DNA u ciljne stanice samo za neka
tkiva, zahtijeva vee koliine DNA

BIOTEHNOLOKI LIJEKOVI

Lijekovi dobiveni biotehnolokom

proizvodnjom
Klasina tehnologija: vakcine, serumi,
enzimi, neki antibiotici
Tehnologija rDNA: hormoni, enzimi, neki
antibiotici

10

rDNA TEHNOLOGIJA

Tehnologija rekombinantne DNA

Aktualna od 1974. godine
Promjena genoma stanica koje se koriste u biosintezi
Ubacivanje gena za proizvodnju odreene molekule (npr.
ljudskog hormona)
Sami hormoni ne mogu se patentirati, ali se moe patentirati npr.
vodena otopina hormona
Ovako se proizvode inzulin, eritropoetin, hormon rasta,
interferoni, itd.

BIOLOKI ISTOVRSNI LIJEKOVI

Biogeneriki lijekovi
Biosimilars, follow-on proteins.....
Za razliku od generikih lijekova, za
biogenerike je potrebno napraviti klinika
ispitivanja, kao da se radi o potpuno novoj
molekuli

11

BIOTEHNOLOKI
PROIZVODI
Pilot postrojenje za biotehnoloke
lijekove tvrtke Pliva Hrvatska d.o.o.

Epoetal registriran u RH

Filgrastim u razvoju
Poslovi:

Proizvodnja biotehnolokih lijekova od faze biosinteze do faze
gotovog proizvoda napunjenih i opremljenih prica, koja u
potpunosti slijedi sve zahtjeve DPP-a

Prijenos tehnologije iz razvoja

Uveanje procesa i prijenos tehnologije
u proizvodnju

Provedba pokusa

Validacija procesa

Proizvodnja klinikih uzoraka
i komercijalnih serija

EPOETAL

Proizvod tvrtke Pliva Hrvatska

d.o.o.
Biogenerik epoetin alfa
rekombinantni eritropoetin
Eritropetin je hormon koji kod
viih organizama regulira
stvaranje eritrocita
Glikozilirani protein sa 165 AK
pribline molekulske mase
30,4 KDa

12

EPOETAL

Ima 2 disulfidna mosta i 4 oligosaharidna lanca ( na Asn24,

Asn38, Asn83 i Ser126)
Biosinteza rekombinantnog eritropoetina se odvija u rDNA
tehnologijom modificiranim stanicama ovarija kineskog
hrka
Krajevi oligosaharidnih lanaca modificirani su sijalinskom
kiselinom to je vrlo vano jer je eritropoetin bioloki
aktivan in vivo samo kad je sijaliniziran
Humani eritropoetin se proizvodi primarno u bubrezima, a u
fetalnoj fazi u jetri
Padom koncentracije kisika u krvi ili smanjenjem mase
eritrocita dolazi do sekrecije eritropoetina koji usmjerava
hematopoetske matine stanice kotane sri u smjeru
stvaranja eritrocita
Nedostatak eritropoetina oituje se ozbiljnim anemijama

EPOETIN ALFA - indikacije

Pacijenti s kroninim zatajenjem bubrega

Pacijenti s transplantiranim bubregom
Pacijenti na estim transfuzijama krvi
Pacijenti oboljeli od raka koji su na kemoterapiji
HIV pozitivni pacijenti lijeeni Zidovudinom

13

FILGRASTIM

Generiko ime za r-metHuG-CSF

G-CSF granulocyte-colony stimulating
factor (faktor stimulacije kolonija
granulocita)
Veliina 18,8 kDa, sastoji se od 175 AK
Humani G-CSF je glikoprotein i pojavljuje
se u dva oblika od 174 i 180 AK veliine
19,6 kDa
Normalno ga proizvode stanice endotela
i makrofagi
R-metHuG-CSF proizvodi E. coli i zbog
toga nije glikoziliran

FILGRASTIM

Stimulira proliferaciju, diferencijaciju i aktivaciju stanica

neutrofilne granulocitne linije
Ugljikohidratna komponenta nije bitna za aktivnost
Indiciran za skraenje neutropenije kod pacijenata koji
boluju od raka (osim kronine mijeloidne leukemije), a
primili su odgovarajuu citotoksinu terapiju
Za skraenje trajanja neutropenije kod pacijenata nakon
transplantacije kotane sri kod koje moe doi do
poveanja rizika produene jake neutropenije
Primjenom Filgrastima postie se brz oporavak
granulocitopoeze uz manji broj bakteriemija, febrilnih
epizoda i uz manju potronju antibiotika

14

PROIZVODNJA BIOTEHNOLOKIH LIJEKOVA

Faze:

Biosinteza (iz bakterijskih stanica, kulture
stanica sisavaca, kvasca)

Purifikacija

Izolacija

BIOSINTEZA KULTURE
ANIMALNIH STANICA

Najee se u biosintezi koriste stanice ovarija kineskog

hrka modificirane rDNA tehnologijom

15

BIOSINTEZA KULTURE ANIMALNIH

STANICA

Umnaanje stanica
za inokulum - stanice
se umnaaju dok ne
dostignu odreeni broj

Uzgoj za proizvodnju izmjena i
skupljanje hranilita

BIOSINTEZA BAKTERIJSKE STANICE

Najee
koriteni
organizam je E.
coli
Biosinteza se
provodi u
bioreaktorima

16

TEHNIKE PURIFIKACIJE I IZOLACIJE

Klarifikacija filtracija

TEHNIKE PURIFIKACIJE I IZOLACIJE

Centrifugiranje

17

TEHNIKE PURIFIKACIJE I IZOLACIJE

Kromatografije
Afinitetne
Ionsko-izmjenjivake
Gel
Hidrofobne

na koloni:

TEHNIKE PURIFIKACIJE I IZOLACIJE

Kromatografije su najvanije i
najprimjenjivanije tehnike izolacije i
purifikacije

18

TEHNIKE PURIFIKACIJE I IZOLACIJE

Ultrafiltracija

TEHNIKE PURIFIKACIJE I IZOLACIJE

Nanofiltracija

19

TEHNIKE PURIFIKACIJE I IZOLACIJE

Na kraju purifikacije i
izolacije dobiva se
bulk otopina API-a
koja se stabilizira
dodatkom otopine
stabilizatora i analizira
Bulk otopina se
koristi za proizvodnju
gotovih oblika
(ampula, prica,
boica)

PROIZVODNJA GOTOVIH
OBLIKA

Priprema otopine
Filtracija otopine na filterima veliine pora 0,22 m

Doziranje filtrirane formulirane otopine u ampule, price ili boice

20

PERSPEKTIVE

U travnju 2006. registriran je Omnitrope rhGH

tvrtke Sandoz u Europi
Do 2010. biotehnoloki lijekovi e imati udio od 17%
ukupnog trita lijekova na recept
Trite eritropoetina krajem 2004. bilo je oko 11
mlrd. $, uz godinji rast od oko 18%
Trite Filgrastima krajem 2004. procijenjeno je na
3,6 mlrd $, uz godinji rast od oko 16%

RADNO MJESTO - TEHNOLOG

Obavezan osigurati uvjete za proizvodnju

Osigurati provoenje proizvodnje u skladu s DPP-om te vriti
konstantne edukacije djelatnika u vezi DPP-a
NAPOMENA: Dobra proizvoaka praksa (DPP ili GMP) najvii
standard proizvodnje u farmaceutskoj industriji, skup propisa i
smjernica kojih se moraju pridravati proizvoai. Najvaniji i
najrelevantniji su oni koje propisuju FDA i EMEA
FDA Food and Drug Administration
EMEA European Medicinal Agency

21

RADNO MJESTO - TEHNOLOG

Kreiranje tehnolokih postupaka i proizvodnih

lista
Pisanje opih i radnih uputa
Educiranje tehniara i radnika
Rjeavanje problema vezanih za proizvodnju
Unapreivanje proizvodnih procesa

PREDNOSTI POSLA

Rad u skladu s najviim svjetskim standardima

(GMP, GLP)
Kolegijalna i stimulativna okolina
Struno usavravanje na edukacijama unutar
tvrtke i na strunim kongresima
Mogunost napredovanja
Nastavak kolovanja na poslijediplomskom
studiju
Usavravanje znanja stranih jezika

22

PLIVA ZA STUDENTE:

Stipendije tijekom studija meu

najboljima u Hrvatskoj
Mogunost odraivanja strune prakse
Suradnja na izradi diplomskih radova i
znanstvenih projekata
www.pliva.hr

23