Es un error metablico de herencia ligada al cromosoma X, debido a la
deficiencia de una enzima lisosomal que causa la acumulacin anormal de un esfingolpido no degradado en diferentes rganos y tejidos. Clasificacin: Metabolismo de las molculas complejas Enfermedades lisosomales Gen: GLA Qu es la enfermedad de Fabry?
Es un error metablico de herencialigada al cromosoma X, debido a la
deficiencia de la enzima lisosomal -galactosidasa A. Este defecto causa la acumulacin anormal de un esfingolpido no degradado, laglobotriaosilceramida (Gb3) en diferentes rganos y tejidos, por lo que se puede considerar una enfermedad de presentacin multisistmica. Qu es el lisosoma? El lisosoma es una organela celular que contiene enzimas capaces de lisar (hidrolizar, degradar o romper) grandes molculas. Qu es la -galactosidasa A?
Es una enzima lisosomal que degrada lpidos (grasas)
complejos, glucoesfingolpidos, como la Gb3. Qu son los glucoesfingolpidos? Estn formados por la unin de unaceramida (esfingosina + cido graso) con azcares. El Gb3 est constituido por una ceramida unida a una cadena de azcares formada por una glucosa y dos galactosas. Por qu se produce una deficiencia de -galactosidasa A? Cada una de las reacciones del metabolismo que van a dar lugar o a degradar los compuestos que forman nuestro cuerpo est determinada genticamente (codificada). Todos heredamos de nuestros padres la informacin correcta o alterada que determina que se realice cada uno de estos procesos del metabolismo. La deficiencia de actividad galactosidasa A es causada por mutaciones (cambios estables y hereditarios) en el gen GLA que codifica esta enzima. Esta deficiencia es un trastorno gentico de herencia ligada al cromosoma X, es decir, que es de transmisin materna. La enfermedad de Fabry es una enfermedad hereditaria rara que consiste en un trastorno del metabolismo de los lpidos. Este trastorno metablico se
debe al dficit hereditario de una enzima llamada alfa-galactosidasa. Esta
enzima juega un papel importante en la degradacin de los metabolitos de la grasa en las clulas del organismo. En la enfermedad de Fabry, esta degradacin no se lleva a cabo o se reduce, por lo que las grasas se acumulan en las diferentes clulas. Esta enfermeda debe su nombre al mdico alemn Johann Fabry que, simultneamente al dermatlogo britnico William Anderson, fue el primero en describir los sntomas tpicos de la enfermedad a finales del siglo XIX. La enfermedad de Fabry tiene causas hereditarias: el trastorno metablico lo desencadena un cambio en la informacin gentica (llamado mutacin). Este cambio daa un portador especfico hereditario (gen), el gen llamado alfa-galactosidasa. Este defecto gentico responsable de la enfermedad de Fabry puede tener diversos efectos: Carencia total de la enzima alfa-galactosidasa en el cuerpo. Carencia parcial de la enzima; es decir, el organismo la produce en concentraciones bajas. La enzima est presente en una forma inactiva. La enzima est presente en una forma activa dbil. La alfa-galactosidasa es una enzima esencial para el metabolismo humano, pues es responsable de la descomposicin de ciertas sustancias grasas que forman los componentes de la membrana celular. En la enfermedad de Fabry, la actividad de esta enzima es insuficiente o inexistente, por lo que las grasas del cuerpo tienen poca o ninguna descomposicin. Como resultado, estas grasas se depositan en diversas clulas (como las clulas musculares de los vasos sanguneos y las clulas nerviosas) lo que causa los sntomas tpicos de la enfermedad de Fabry. Las causas subyacentes de la enfermedad de Fabry son hereditarias. Los afectados pueden transmitir los genes causantes de esta enfermedad hereditaria a sus hijos. Esta herencia se realiza a travs de la llamada herencia del cromosoma X. El material gentico humano est formado por 46 filamentos portadores de informacin gentica, los cromosomas. Estos se crean en pares, por lo que cada persona tiene 23 pares de cromosomas, que constan de los llamados cromosomas sexuales (XX en las mujeres y XY en los hombres). El defecto gentico responsable de la enfermedad de Fabry se encuentra en el cromosoma X. Enfermedad de Fabry Descripcin general Email Enlace Imprimir esta pgina Descrita por primera vez de forma independiente en 1898 por los Dres. William Anderson (Inglaterra) y Johann Fabry (Alemania), la enfermedad de Fabry es tambin conocido como angioqueratoma corporal difuso universale, enfermedad de Fabry, y la enfermedad de Anderson-Fabry. La enfermedad de Fabry es una de ms de 40 trastornos genticos conocidos conocidos como trastornos de almacenamiento lisosomal. Cada una de estas enfermedades es causada por un defecto gentico innato que resulta en una deficiencia de una enzima lisosmica particular, o enzimas. 1 La edad de inicio, el sistema de rgano afectado (s), y la gravedad de estos trastornos varan notablemente, pero todos son progresiva. Etiologa y fisiopatologa La enfermedad de Fabry es causada por un defecto en el gen para la enzima lisosomal -galactosidasa A (-GAL, tambin conocida como galactosidasa-A, y trihexosidasa ceramida). Deficiencia parcial o total de
resultados -GAL en una incapacidad para catabolice lpidos con residuos de
-galactosilo terminales. Estos lpidos, en particular globotriaosilceramida (GL-3; Gb3, trihexsido ceramida, o CTH), se acumulan progresivamente en el endotelio vascular y en los tejidos viscerales por todo el cuerpo, dando como resultado principalmente en el dao multisistmico progresivo en el rin, corazn y sistema cerebrovascular. 2 La acumulacin de GL-3 en el endotelio vascular
La deficiencia de la acumulacin celular del sustrato GL-3 en el endotelio
vascular y en los tejidos en todo el cuerpo. Las flechas indican las zonas de acumulacin en esta micrografa electrnica del endotelio capilar renal en un paciente Fabry. Usado con permiso de RJ Desnick, MD, PhD. Progresin de la enfermedad En la enfermedad de Fabry, la acumulacin progresiva de GL-3 comienza temprano en la vida y contina durante dcadas, y en ltima instancia puede dar lugar a la implicacin vascular en todo el cuerpo, especialmente en los riones, el corazn y el sistema nervioso central. Por la tercera a la quinta dcada, renal ms grave, cardaco y complicaciones cerebrovasculares ocurren normalmente. 2 , 3 El curso clnico precoz de la enfermedad de Fabry tpicamente involucra sntomas que afectan principalmente a la calidad de vida: el dolor crnico, angioqueratomas, hipohidrosis, calor e intolerancia al fro, los sntomas gastrointestinales. A medida que la enfermedad progresa, renal, cardaco y afectacin neurolgica pueden dar lugar a complicaciones que se convierten en peligro la vida. Ms informacin sobre la progresin de la enfermedad de Fabry Bases moleculares Los lisosomas son orgnulos que se encargan de descomponer orgnulos difuntos (muertos), partculas endocytosed, y otros materiales que necesita ser excretado o reciclado. Los lisosomas contienen numerosas hidrolasas cidas que catabolizan macromolculas tales como protenas de complejos, grasas, cidos nucleicos, hidratos de carbono y que son el resultado del crecimiento normal y el metabolismo. Biosntesis y el trfico de enzimas lisosomales Enzimas lisosomales recin sintetizadas son reconocidas por la manosa-6fosfato (M-6-P) receptor en el aparato de Golgi, y trasladadas a los lisosomas. Una proporcin de las enzimas se secreta en la circulacin y pueden recuperarse. (TGN: la red trans-Golgi) Cada enzima lisosomal es parte de una ruta compleja que reduce macromolculas en componentes ms pequeos, que se pueden reutilizar por la clula o eventualmente eliminados del cuerpo. La ausencia de una enzima provoca un cuello de botella en la ruta catablica, lo que lleva a la
acumulacin progresiva de productos metablicos intermedios dentro del
lisosoma. Una fuente primaria de la acumulacin de GL-3 visto en la enfermedad de Fabry se postula que las membranas de los eritrocitos senescentes, que contienen el precursor globsido glicoesfingolpidos. 2 , 4 La presentacin clnica y secuelas La edad de presentacin de la enfermedad de Fabry es variable, ya que son los sntomas de presentacin y el curso clnico. La enfermedad por lo general se presenta en la infancia con dolor en las manos y los pies, fiebre, hipohidrosis, fatiga, intolerancia al ejercicio y. Sin embargo, los sntomas a menudo pasan desapercibidos hasta la edad adulta cuando se ha producido daos en el sistema de rganos. 3 El diagnstico precoz puede dar lugar a una gestin ms eficaz de los sntomas. La edad promedio de diagnstico es de aproximadamente 30 aos. 5 retraso en el diagnstico puede ser debido a la rareza de la enfermedad y / o la naturaleza no especfica de sus primeros sntomas. rgano progresiva y el dao tisular asociado con la enfermedad de Fabry puede resultar en la disminucin de la esperanza de vida sustancialmente. Antes de la disponibilidad de la dilisis renal o un trasplante, la edad promedio de muerte entre los pacientes con enfermedad de Fabry clsica fue de 41 aos; 6 hoy, la esperanza media de vida es todava slo 50 aos. 7 la enfermedad de Fabry clsica se describe como que tiene actividad enzimtica menos del 1% y manifestaciones tpicas que implican el rin, el corazn y el cerebro. Ms informacin sobre los signos y sntomas de la enfermedad de Fabry Variantes atpicas La creciente evidencia indica que puede haber un nmero significativo de "variantes atpicas":. Hemizygotes que tienen pocos o ninguno de los sntomas caractersticos de la enfermedad de Fabry clsica 08.12 variantes atpicas tener niveles residuales de plasma -galactosidasa A (-GAL) (1 % a 30% de lo normal) 9-12 y el presente mucho ms tarde en la vida que los pacientes con la enfermedad de Fabry clsica. A menudo son identificados por casualidad, y por lo general tienen manifestaciones predominantemente en un sistema de rganos. Ms informacin sobre la disfuncin cardaca en la enfermedad de Fabry Referencias: 1. Meikle PJ, JJ Hopwood, AE Clague, WF Carey. La prevalencia de los trastornos de almacenamiento lisosomal . Jama. 1999; 281: 249-254. 2. Desnick RJ, YA Ioannou, CM Ing. - galactosidasa A deficiencia: la enfermedad de Fabry. En: Las Bases metablicas y moleculares de la enfermedad hereditaria . Nueva York, Nueva York: McGraw Hill, 2001: 3.733 hasta 3.774. 3. Shelley ED, WB Shelley, TW Kurczyski. dedos dolorosos, intolerancia al calor, y las telangiectasias de la oreja: ignorados fcilmente signos de la infancia de la enfermedad de Fabry . Pediatr Dermatol. 1995; 12: 215-219. 4. Dawson G, CC Sweeley. En estudios in vivo sobre el metabolismo glicoesfingolpido en la sangre de porcinos . J Biol Chem. 1970; 245: 410416. 5. Morgan SH, MA Crawfurd. enfermedad de Anderson-Fabry . Bmj. 1988; 297: 872-873. 6. Colombi A, A Kostyal, R Bracher, et al. Angioqueratoma diffusum - la enfermedad de Fabry . Helv Med Acta. 1967; 34: 67-83. 7. Gupta S, M Ries, S Kotsopoulos, R Schiffmann. La relacin de almacenamiento glucolpido vascular a las manifestaciones clnicas de la enfermedad de Fabry: un estudio transversal de una gran cohorte de
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