SINDROAME

MIELOPROLIFERATIVE
CRONICE

DEFINITIE
Boli clonale ale celulei stem pluri-sau multipotente
hematopoietice caracterizate prin proliferarea
uneia sau
mai=multor
linii celulare
SMPC
PV LGC
TE mieloide.
MMM
2001 OMS include in SMPC

- leucemia cronica
cu eozinofile
- leucemia cronica cu neutrofile

Caracteristici comune:

- boli genetice
- proces de maturare si diferentiere cvasinormala
- la inceputul evolutiei proliferare multilineara si
metaplazie mieloida (ficat,splina).
- la sfarsitul evolutiei mielofibroza, evolutie spre LA

LEUCEMIA GRANULOCITARA
CRONICA (LGC )
Definitie
Boala a celulei stem hematopoietice a seriei
granulocitare, caracterizata prin cresterea masei
granulocitare totale si a masei granulocitare
circulante.
In 90% din cazuri anomalie citogenetica T 9/22
implicata in etiopatogenia bolii.

LEUCEMIA GRANULOCITARA
CRONICA (LGC )
Epidemiologie
incidenta 1 /100 000
frecv. maxima 30-50ani, sex masculin
Etiologie (necunoscuta)
radiatii ionizante (in vitro radiatii X )
chimici( solventi organici ,insecticide )
predispozitie genetica

PATOGENIE
ABL

BCR
9q /22q

TK(tirozinkinaza)
gena hibrida BCR-ABL
TK, proteine, enzime

Cr Ph+

Antiapoptoza, accelereaza diviziunea celulara, instabilitate genomica

(criza
blastica)

PATOGENIE
Cr Ph+
avantaj de crestere
autonomie (nu raspunde la mec. reglatoare)
aderenta scazuta la matricea stromala
Prezent si la indivizii sanatosi
confera un
teren pe care o alta modificare duce la aparitia si
dezvoltarea clonei leucemice.

TABLOU CLINIC
Simptome de ordin general:astenie,anorexie,transp.
Simptome legate de splenomegalie
Rar debut acut (infarct splenic,artrita gutoasa)
Simptomatologie boli asociate -UD
Examen obiectiv:
splenomegalie
hepatomegalie moderata
paloare

TABLOU PARACLINIC
Sange periferic
leucocitoza >50 000/mmc.
deviere la stanga a formulei leucocitare(Mb)
bazofilie, eozinofilie
anemie moderata
hematii in lacrima
trombocitoza
MO hiperplazica,raport G/E(granulo-eritroblastic)=1030/1

LGC

Tub
centrifugat
in LGC

MO asp in LGC

TABLOU PARACLINIC
FAL(indicele fosfataza alcalina leucocitara) = O
Cr Ph + identificat prin teste citogenetice, fluoresceina
hibridizare in situ, PCR pentru gena BCR-ABL

Anomalii biochimice
hiperuricemie
nivel seric al vit.B12 cerscut
LDH cerscut
histamina crescuta

DIAGNO0STIC POZITIV

- Splenomegalie
- Leucocitoza
- Formula leucocitara deviata la stanga
- FAL = O
- Anomalii genetice: Cr. Ph pozitiv

DIAGNOSTIC DIFERENTIAL
Alte boli mieloproliferative cronice:
- mieloproliferarea cronica nediferentaita (CrPh-)
- PV, TE, MMM
LAL si LAM
Reactiile leucemoide
- leucocitoza cu deviere la stanga, fara bazofilie,
fara eozinofilie
- FAL crescut
- absenta splenomegaliei

EVOLUTIE
FAZA CRONICA( 2-10 ani)
FAZA ACCELERATA

FAZA ACUTA
LAM

LAL

FAZA ACCELERATA
Febra,scadere ponderala,transpiratii
Dureri osoase
Infectii
Anemie
Sindrom hemoragipar cutaneo-mucos
Splenomegalie progresiva sub tratament
Leucocitoza necontrolata de tratament
Blasti > 10 %, bazofilie (>20%)
FAL creste, anomalii cromozomiale aditionale
Pl <100 000 sau >1 000 000 si necontrolate de terapie

PUSEU BLASTIC

Tablou clinic asemanator LA

Paraclinic
anemie severa
trombocitopenie
blastoza periferica (leucostaza)
blastoza medulara (> 30 %LAM; >20 % LAL )

ELEMENTE DE PROGNOSTIC
NEGATIV
Varsta > de 60 ani
Splina > 10 cm. sub rebord
Blasti > 3 % in SP sau MO
bazofilie > 7 %
Trombocitoza > 700 000/mmc.
Anomalii cromozomiale aditionale
Cr Ph dublu
trisomia 8

TRATAMENT
Inhibitori ai activitatii TK
- Generatia I:
Imatinib mesilat (GLIVEC)
d
- Generatia IIa:
Dasatinib prima linie de terapie
Nolitinib prima linie de terapie din 2010

- Generatia III: ponatinib

Permit supravietuire aproape cu cea normala
Omacetaxine in formele rezistente la imatinib
Transplant de celule steem la pacientii cu mutatie
T315I, ce sunt rezistenti la inhibit TK

TRATAMENT anterior inhibitorilor TK

CHIMIOTERAPIE
Antimetaboliti
Hidroxiuree
1g/zi ,tratament continuu
hidratare
inhibitori de xantinoxidaza (milurit)
alcalinizare
Cytarabina

Alkilanti
Busulfan aplazie medulara, fibroza pulmonara,
pigmentatie cutanata
NU INDUCE REMISIUNI COMPLETE

TRATAMENT anterior inhibitorilor TK

Interferon alfa
- indicat inainte de introducerea ITK in LGC fara
donor HLA compatibil pentru transplant medular
- incetineste ritmul de progresie in faza cronica
- poate fi asociat la cytarabina

TRATAMENT
Tratamentul
- sindromului de hipervascozitate, leucafereza
Transplant de MO sanse de sub 45 ani, indicat
dupa chimioterapia ineficienta
Tratamentul puseului blastic

POLICITEMIA VERA
Def. = boala a celulei stem hematopoietice
caracterizata prin proliferarea predominanta a
celulelor eritroide, granulocitare si megacariocitare.
Patogenie
PV
- 95% cazuri mutatie somatica neereditara (V616F) a
genei JAK2, cu mecanism neprecizat in inducerea bolii
- anomalii cromozomiale: deletii pe brat lung al Cr 5 sau
20, trisomia 8 sau 9
- policitemia familiala (congenitala) benigna, apare
prin mutatia autosomal dominanta a genei receptorului
eritropietinei

POLICITEMIA VERA
Patogenie
colonii eritroide cu sensibilitate crescuta la
eritropoietina, hipervascozitate, accidente
tromboembolice, hipoxie tisulara.
hiperplachetoza (acc. tromboembolice, S. hemoragipar)
hiperplazia mastocitelor tegumentare
eliberare anormala de metaboliti ai acidului arahidonic
fibroza medulara, megacariocite displazice

TABLOU CLINIC
- Etapa asimptomatica
- Etapa simptomatica: debut insidios
SNC cefalee,ameteli ,acufene,insomnii
confuzie,tulburari vizuale
CV angina pectorala,claudicatie intermitenta
sindrom Raynaud, eritromelalgie
HTA de debit, tromboze aa,vv
Cut-muc: facies pletoric, prurit (40%), urticarie,
sindr hemoragipar (1%)
Digestiv: UD, HDS, splenomegalie
Respirator dispnee, scaderea capacitatii de dif.O2
alterarea V/P

PV

PV

TABLOU PARACLINIC

Poliglobulie Hb 18-24g% Ht >/= 47 % F (52 B ), hematii

normocrome, normocitare
Volumul masei eritrocitare crescut (determianre Cr radioactiv)
Leucocitoza moderata cu bazofilie, fara devierea la stg a formulei
eritrocitare
Trombocitoza > 400 000/mmc cu anomalii morfologie (macrotrombocite) si de
functie plachetara (agregare )

FAL normal/crescut
MO hiperplazica pe toate seriile, predominent eritroida, fibroza
reticulinica nu este absolut necesara diagnosticului
Vit. B12 crescuta (cresterea transciancobalaminei III - no crescut de leucocite)
hiperuricemie
mutatie JAK2 V617F

PV cu def.
de fier

DIAGNOSTIC POZITIV
Criterii majore
1. Volumul ME >32/ml/kgc la F (36 la B)
2. Saturatia in O2 a sangelui arterial >/= 92%
3. Splenomegalia
Criterii minore
1.NT.>400 000/mmc
2. NL>30 000/mmc
3. FAL >100
4.Nivelul seric al vit. B12 >900pg/ml

DIAGNOSTIC
Diagnostic pozitiv
3 criterii majore
2 criterii majore + 2 criterii minore
Diagnostic diferential
1. policitemia primara
2. false poliglobulii
- poliglobulia de stress (S. Geisbock):
plasmatic

- HTA si psudopolicitemie (vol

scazut)

- stari de deshidratare, pierderi de plasma

3. poliglobulii secundare

Criterii de diagnostic pentru policitemia vera

A1. Cresterea masei eritrocitare (>25% peste valoarea

prezisa, sau Ht>0,60(0,56 F)
A2. Absenta altor cauze de eritrocitoza secundara(Sat.O2
normala si eritropoietina N)
A3. Splenomegalie palpabila
A4. Prezenta mutatiei JAK2V617F (90%) sau a altor anomalii
citogenetice (excluzand bcr-abl)

Criterii de diagnostic pentru policitemia vera

Criterii B
B

Trombocitoza (T>400x109/l)

Neutrofilie (N>10x109/L,>12x109/L la fumatori)

FAL > 100/l

vit B12 > 600pg/mL

A1+A2 + A 3 sau A4 si doua criterii B sunt necesare pentru

diagnosticul PV

TRATAMENT
Obiectiv: reducerea masei eritrocitare
1) Flebotomii
emisii 300ml la doua zile pentru Ht = 45-47%
emisii masive - reinfuzie de plasma sau
inlocuitori de plasma
administrare de fier
nu influenteaza trombocitoza, pruritul

TRATAMENT

2) Agenti alchilanti A doua optiune la varstnici

Fosfor radioactiv
Hidroxiuree la > 40 ani
3) Alfa interferon
- la tineri (< 40 ani)
- scade pruritul

Recomandari pentru tratamentul PV

1. Emisia de sanga pentru a mentine Ht < 45%

- la pacientii cu trombocite > si evenimente
trombotice risc de recurenta trombotica
2. Doze mici de aspirina (cand nu e contraindicata)
3. Controlul factorilor de risc trombotici reversibili
(fumat, HTA, Obezitate)

Recomandari pentru tratamentul PV

4. Citoreductie daca:
- pacientul nu tolereaza emisiile de sange
- trombocitoza creste
- splenomegalia este simptomatica sau
progresiva
5. Alegerea terapiei de citoreductie:
< 40ani - interferon-
> 40ani hidroxiuree risc de anomalii Cr si LA
ruxolitinib
2011
6.

- JAK1/JAK2 inhibitor, disponibil din

POLIGLOBULII SECUNDARE
a) Descresterea saturatiei in oxigen a Hb
altitudine
boli pulmonare cronice
Hb-patii cu afinitate crescuta pentru oxigen
cresterea carboxihemoglobinei
b) Cresterea productiei de Epo(eirtropoetina)
tumori(renale,hepatice,fibrom uterin)
stimulare cu androgeni
hipoxie localizata a tesutului renal

EVOLUTIE / PROGNOSTIC

Durata de supravietuire sub tratament 10-15

ani
Prognostic negativ:
varsta
hepatomegalia
leucocitoza
anomalii citogenetice aditionale

COMPLICATII
Tromboembolii
Hemoragii
MM (evolutie naturala)
LAM
SMD
LAM
Alte neoplazii

METAPLAZIA MIELOIDA CU
MIELOFIBROZA ( MMM )

Definitie: boala a celulei stem caracterizata prin

1) mieloproliferare clonala cu pancitoza
2) proces de mataplazie mieloida (F,S) responsabil
de aparitia in periferie a precursorilor serici E,G si
a fragmentelor de Meg.
3) proces de mielofibroza reactiva datorat
prezentei megacariocitelor displazice
Metaplazie cu pancitoza
insuf. med. cu
pancitopenie

TABLOU CLINIC
Simptomatologie (std. avansate )
astenie, fatigabilitate
transpiratii, scadere ponderala
disconfort abdominal
dureri osoase (osteoscleroza)

Obiectiv
splenomegalie
hepatomegalie, hipertensiune portala
paloare, subicter
sindrom hemoragipar

TABLOU PARACLINIC
Hb - anemie normocroma,normocitara
- insuf medulara, AHAI
- leucocitoza moderata, leucopenie
- trombocitoza, trombocitopenie

FP anizocitoza, poikilocitoza
dacriocite (hematii in picatura), eritroblasti
deviere la stanga a formulei leucocitare
bazofilie
trombocite gigante, fragmente de megacariocite

MMM

TABLOU PARACLINIC
.
FAL crescuta
Cr Ph PS alba
BMO - fibroza, hiperplazia seriei G si Meg cu
semne de displazie
Rx. osoase -osteoscleroza
Biochimie: a uric, histamina, LDH
Anomalii citogenetice:+8, 20 qLA

DIAGNOSTIC POZITIV

Clinic paloare, splenomegalie

Paraclinic anemie
tablou leuco-eritroblastic
dacriocite
fibroza medulara

PROGNOSTIC
Coreleazacu severitatea
anemiei,tronbocitopeniei si hepatomegaliei
AHAI semnificatie prognostica defavorabila

COMPLICATII
Infectii severe, hemoragii
AHAI, LA(25%), IRA

TRATAMENT
Pacientii asimptomatici pot prezenta o boala
stabila ani de zile,fara tratament
Androgenii amelioreaza partial anemia(Danazol)
Corticoizi in AHAI
Transfuzii de ME, MT
Rx pe splina -infarcte,S masive,AHAI refractare
Chimioterapia - controlul L, T,
ruxolitinib

TROMBOCITEMIA HEMORAGICA

Def.- boala mieloproliferativa cronica caracterizata

printr-o proliferare mieloidaglobala , in principal
pe seria trombocitara (T>600 000/mmc)
Nu exista semne clinice si de laborator
specifice,diagnosticul stabilindu-se prin excluderea
celorlalte boli mieloproliferative cronice si a altor
afectiuni cauzatoare de hiperplachetoza

TABLOU CLINIC

Manifestari hemoragice la varstnici

Manifestari vasoocluzive circulatorii
Accidente trombotice
arteriale
venoase (asplenism )

TE

TABLOU PARACLINIC
T trombocitoza >600 000/mmc(1-4mil)
anizotrombocitoza
forme bizare
functii plachetare alterate (agg. spontana,agg
scazuta la ADP,A)
L leucocitoza (de obicei pana la 40 000/mmc)
deviere la stanga putin importanta
+/- bazofilie,eozinofilie
E variabile

TABLOU PARACLINIC
MO hiperplazie megacariocitara cu megacariocite
mari, polilobate
Modificari biochimice
a uric crescut
hiperpotasemie
histamina
vit. B12

DIAGNOSTIC POZITIV

Trombocite > 1mil/mmc

Hiperplazie megacariocitara
Absenta cromozomului Ph
Absenta unei afectiuni cu tombocitoza
reactiva

DIAGNOSTIC DIFERENTIAL
Trombocitoze reactive
boli inflamatorii cronice(colag,b Crohn,tbc,CH)
boli inflamatorii acute(boli infectioase)
hemoragii acute,hemolize
boli maligne(carcinoame,BH)
splenectomie
rebound dupa trombocitopenie(oprirea
consumului de alcool ,a Biermer)

Criterii de diagnostic ET
A1.Trombocitoza >500 x109/l in ultimele 2 luni
A2.Mutatie JAK2 castigata
B1.Excluderea unei trombocitoze secundare(teste inflamatorii normale)
B2.Excluderea unei deficiente de fier(hemosiderina,VEM normale)
B3 Excluderea PV(Ht< mijlocul valorii normale,ME ,hemosiderina normale)
B4.Excluderea LMC(absenta cromozomului Ph,mutatiei bcr-abl)
B5.Excluderea mielofibrozei:
absenta fibrozei colagenice
fibroza reticulinica grd.< 2(scala 0-4)
B6.Excluderea sindromu;lui mielodisplazic(displazie semnif,a.citogenetice)
A1+A2+B3-B6(V617Fpozitiva ET) sau A1+B1-B6(V617F negativa ET)

Recomandari pentru tratamentul ET

1.Toti pacientii-tratamentul agresiv al factorilor de risc
cardiovascular
(fumat,HTA,hipercolesterolemie,obezitate)
2.Pacienti cu risc inalt(tromboza,varsta>60
ani,T>1500x109/l)
- doze mici de aspirina plus hidroxiuree
- anagrelid9 inhib fofodiesteraza 3) sau interferon
ca a doua linie
3. Risc intermediar(40-60 ani,absenta factorilor de risc)
- doze reduse de aspirina(citoreductie cand exista
factori de risccv)
4.Risc scazut(<40 ani,absenta factorilor de risc inalt)
- doze reduse de aspirina

DIAGNOSTIC DIFERENTIAL
PV - doar in caz de hemoragii repetate sau
hemoragie masiva
LGC leucocitoza moderata, splenomegalie putin
importanta, abs Cr Ph
MMM- splenomegalie giganta, tablou
leucoeritroblastic, fibroza medulara

TROMBOCITOZA REACTIVA
Megacariocite
putine
Nr. T

< 1mil

Durata

tranzitorie

Splenomegalie

absenta

ESENTIALA
f numeroase
frecvent>1mil
constant
80%

Trombocitemie esentiala
Risc scazut

Pacienti mai tineri decat 40 ani care NU au

Policitemia Vera
Pacienti mai tineri decat 40 ani care NU au

tromboza precedenta sau hemoragie

tromboza precedenta sau hemoragie

hipertensiune sau diabet

T< 1500 x 10 9/l

ICC,HTA,DZ
trombofilie familiala/boala cardiovasculara

trombofilie familiala/boala cardiovasculara

splenomegalie simptomatica sau prog.

Risc intermediar Pacienti cu varsta 40-60 ani cu urmatoarele Pacienti cu varsta 40-60 ani cu urmatoarele
NU tromboza

NU tromboza

NU hipertensiune sau diabet

NU ICC,hipertensiune sau diabet

T< 1500 x 10 9/l

SAU

T< 1500 x 10 9/l

splenomegalie simptomatica sau progresiva

Pacient< 60 ani cu trombofilie familiala/boala

cardiovasculara

SAU
Pacient< 60 ani cu trombofilie familiala/boala
cardiovasculara

RiRsc inalt

Pacient > 60 ani cu oricare din urmatoarele

episod trombotic sau hemoragic
T> 1000-1500x10

/l

Hipertensiune
DZ necesitand tratament

Pacient > 60 ani cu oricare din urmatoarele

episod trombotic sau hemoragic
T> 1000-1500x10 9 /l
Hipertensiune
DZ
insuficienta cardiaca congestiva
splenomegalie simptomatica sau progresiva

TRATAMENT
Majoritatea pacientilor nu necesita tratament
Indicatia inceperii tratamentului
trombocitoza >1000 000/mmc.
manifestari hemoragice,vasoocluzive
Agenti alchilanti
Melphalan,Busulfan
intermitent!
P radioactiv
LA!
Trombocitafereza

TRATAMENT
Trombocitafereza
interventii chirurgicale
hemoragii
accidente tromboembolice
Heparina, anticoagulante cumarinice
Aspirina
Anagrelid
Splenectomia - contraindicata !