Kanser Aratrmalar-Yeni telomeraz inhibitrlerinin, gnmzde kullanlan geleneksel

kemoterapi ilalarna alternatif yeni kemoterapi ilalarnn, DNA interkelatrlerin sentezi ve

biyomakromolekllerle (DNA, RNA gibi) etkileim almalar;

Kanser en nemli salk sorunlarndan birisidir ve farkl toplumlarda sklkla grlmektedir.

2002 ylnda Dnya Salk rgtnn verdii rakamlara gre tm dnyada 11 milyon insana
farkl trde kanser tehisi konulmu, bunlarn 7,1 milyonu yaamn yitirmitir. Yine 2002
ylnda, 2020 ylnda 16 milyon insana eitli tipte kanser tehisi konulaca ngrlmtr.
Fakat getiimiz yl itibariyle bu rakam 25 milyona ulamtr. 2010 ylnda aklanan tahmini
rakamlara gre ise, 2030 ylnda yaayan kanser hastas saysnn 75 milyona (26 milyon yeni
tan ile birlikte), lenlerin saysnn ise 17 milyona kaca tahmin edilmitir. Bu rakamlar
dnyada kanser tehisi ve tedavisinin ne kadar nemli olduunu ortaya koymaktadr.
lkemizde 1970li yllarda sebebi bilinen lmler srasnda drdnc srada yer alan kanser,
son yllarda kardiyovaskler sistem hastalklarndan sonra ikinci sraya ykselmitir.
nlenebilir ve tedavi edilebilir bir hastalk olan kanserin bu denli hzl art gstermesi
lkemizde kanserin tehisi ve tedavisi ile etkin mcadele edilmesini gerekli klmaktadr.
Kanserle daha etkin mcadele edebilmek adna Ulusal Kanser Enstits kurulmas
zorunluluu Kanserle Sava Dairesi Bakanl tarafndan getiimiz senelerde srekli olarak
dile getirilmitir. Ayrca, bu alandaki almalar olduka byk nem kazanm olup, kanser
tehisi ve tedavisinde kullanlacak molekllerin sentezi ve uygulamalar gncel aratrma
konularnn iinde olmutur.
Gnmzde, kanserin tedavisinde kemoterapi ilac olarak kullanlan molekllerin nemli bir
dezavantaj seici olmamalardr. Bunlar, tmr hcrelerinin yannda salam hcrelerin DNA
yapsn bozar ve bazen salam hcrelerde tamiri mmkn olmayan yan etkilere sebep olur.
Yeni sentezlenen molekllerdeki temel hedef; sadece tmr hcrelerine kar seicilik sonucu
dk zehir etkisidir. Son yllarda gelien teknoloji ile birlikte tmr hcrelerine kar yksek
seicilik gsteren bileikler sentezlenmitir. Bu molekllerin byk bir ksmnn hcre ii ve
dnda tmr hcrelerine kar aktif olduu belirlenmi olup farkl tedavi yntemlerinde
kullanlmaktadr. Farkl yntemlerin ve molekllerin kullanm, kanserin trne ve oluum
evresine baldr.
Klinik olarak kullanlan birok antikanser ilac DNAya interkelasyon prosesi ile
balanmaktadr. Bu proses dzlemsel aromatik ya da heteroaromatik halka sistemleri ieren
bileiklerin heliks eksenine dik ve WatsonCrick hidrojen bann neden olduu istiflenme
dzeninin tmn bozmadan bitiik baz iftlerinin arasna yerlemesidir. Son birka yldr,
interkelasyon yapan floresans molekller olduka nem kazanm olup kanser tedavisinde
kemoterapi ilac; biyofiziksel kimya ve molekler biyolojide floresans u ve sensr; DNAbozunma reaksiyonlarnda fotosensetizer ve floresans lekeleyici olarak kullanlmaktadr.
DNAya kovalent olmayan etkilemelerle balanan floresans interkelatrler tmr
hcrelerinin etrafnda seici olarak toplanp tmr hcrelerinin oalmasn engellemektedir.
nterkelasyon tipik olarak DNAnn yapsal bozulmasyla sonulanr ki bu da antikanser
etkisini gstermesine neden olmaktadr.

ekil 1. a) Etidinyum Bromr (Etidinyum bromr (EB) karakteristik balanma zellikleri ile
en hassas floresans ulardan biridir ve DNAya interkelasyon ile balanr) b) Etidinyum
Bromrn DNA ift sarmalna interkelasyonla balanmas
nterkelatrler genellikle maksimum istiflenmeyi ve baz iftleriyle hidrofobik etkileimleri
salayan polisiklik aromatik halkalardan olumaktadr. Ancak bu tanma uymayan istisnai
interkelatrler de bulunmaktadr. Gerekte birok interkelatr ya pozitif ykldr ya da
fizyolojik artlarda protonlanabilecek bazik gruplara sahiptir. nk; pozitif ykl ksmlar
DNA interkelasyonunda daha etkilidir. lk aamada bu ksmlar negatif ykl DNA ekerfosfat iskeleti ile daha iyi etkilemekte ve ayrca interkelasyon fosfat grubu ile ilikili olan
Na+ gibi ykl yaplar serbest brakmaktadr. Bu durum interkelasyon iin nemli bir itici
gtr; nk birbirine ok yakn olan kart ykler arasndaki itme kuvvetlerini azaltr.

7-Aminokumarin

Fenantiridin

Proflavin(acridine orange)

Etidinyum bromr

Thiazole orange

Metilen mavisi

(a)

(b)

ekil 2. a) Polisiklik aromatik halkalardan oluan baz DNA interkelatrleri

b) stisnai baz DNA interkelatrleri

ou interkelatr 2-4 baz ifti ile etkilemektedir ve dizin seimli interkelasyonla beraber
hcrede seimli bir toksisiteye sahiptir. nterkelasyonun baka tr DNA balanma trleri ile
kombine edilmesi veya sentezlenen molekllerin sahip olaca enzim inhibisyonu
(Topoizomeraz I ve Topoizomeraz II) zellikleri ile DNA interkelatrlerinin kullanmndaki
bu snrlamann stesinden gelinebilir. rnein interkelatrn ayn zamanda bir topoizomeraz
inhibitr olduu yaplar kanserli hcrenin oalmasn farkl iki adan engellemeyi
hedeflemektedir. Mitoxantrone, daunorubicin, doxorubicin, dactinomycin gibi sklkla
kullanlan antikanser ajanlarnn etki mekanizmalarndan biri de interkelasyon yapmalardr.
Bu bileiklerin topoizomeraz II enzimi zerinde etkili olarak ya da singlet oksijen reterek de
DNAya zarar verdii bilinmektedir.
Bunun dnda yine sklkla kemoterapi ajan olarak kullanlan bleomycin, bakteriden izole
edilen bir glikopeptit antibiyotik olup, yapda bir interkelasyon blgesi iermekte ve bununla
DNAya balanmaktadr.

H 2N

O
H

H
N
H
N

CONH 2

N
O

H 2N
CH 3 NH
O
HO

SM e2
NH 2

HO
O

HO
O

N
H
N

H CH
3

CH 3 O

H H
N
HO H

NH

N
NH

CH 3

N
S
S

nterkelasyon blgesi

H
O

N
H
O

HO

OH
OH
O

HO
O

NH 2
bleom ycin A 2
6.71

ekil 3. Bleomycin molekl

DNA topoizomerazlar DNAnn boyutlu geometrisini (topolojisini) dzenleyen, topolojik
izomerlerin birbirine dnmesine neden olan ve relaksasyonu salayan enzimlerdir. Bu
enzimler DNAnn transkripsiyon ve replikasyonunda elzem olan DNAnn sper
burulmasnn (supercoilling) dzenlenmesi ile ilgilenmektedirler. Topoizomeraz seviyesinde
aktivite gsteren baz anti tmr ilalar enzimatik aktiviteyi sonlandrr ki bunlara katalitik
topoizomeraz inhibitrleri denir. Dier topoizomeraz hedefli ilalar ise (ki interkelatrler
bunlara dahildir) blnebilir DNA kompleksini tuzaklayarak enzimin blnme ve yeniden
katlma aktivitesine mdahale eder. Bylece geici topoizomeraz katalizli DNA krlmasnn
yar mrn uzatr. Birok klinik almas yaplm antikanser ilac ikinci tiptedir ve bunlar
topoizomeraz zehirleri (topoisomerase poison) olarak adlandrlr; nk bunlar
topoizomeraz enzimini, DNA-hasar verici ajanlara dntrr.

Son yllarda, sentezlenen interkelatrler tasarlanrken, genellikle kemoterapide kullanlan

mevcut interkelatrler temel alnmakta ve onlarn ana iskeleti korunarak onlara bir takm yan
zincirler (halkal veya dz zincirli aminoalkil gruplar) taklmakta veya hetero/karbosiklik
halkalarn yapya dahil edilmesi ile -delokalizasyonu arttrlmas salanmaya allmaktadr.
Ayrca interkelatrlerin, interkelasyon blgesine ilgisini ve orada geirecei sreyi artrmak
iin tek bir moleklde iki veya daha fazla ayn (rn: bisakridinler, diterkelinyum) veya farkl

(rn: metallointerkelatrler, akridine alkil zincirleriyle bal cis platin) yapda interkelatr
zellii tayan gruplarn bal olduu sinergistik interkelatrler de sentezlenmektedir. Bu
dorultuda klinik almalarda kullanlan birok mono-interkelatrn esnek ve esnek olmayan
deiken karbon zincirleriyle birbirlerine balanmasyla akridin ve fenantridin temelli ok
sayda bis-interkelatr sentezlenmitir. Bu bis-interkelatrlerin mono- interkelatrlerinden
daha dk konsantrasyonda kullanld ve daha yksek sitotoksik etki gsterdii rapor
edilmitir.
H3CO
N

NH
N

H3CO

N
NH
Cl

Pt
Cl

Bisakridin
interkelatr

NH

N
H2

Matallo (Cis platin) akridin

interkelatr

N
H

Diterkelinyum

ekil 4. Baz bis ve sinergistik interkelatrlerin yaplar

nterkelatrler ile biyomakromolekllerin etkileimi sonucunda ortaya kan bir takm fiziksel
deiimlerin ileri spektroskopik yntemlerle (CD, floresans, NMR) kolaylkla grntlenmesi
bu molekllerin yap ve fonksiyonlarnn belirlenmesine olanak salamaktadr. zellikle
DNAya interkelasyonla balanan organik floresans interkelatrler DNAy grntlemekte
ve interkelatr temelli ila tasarmnda daha ok tercih edilmekte olan bileiklerdir.
Grubumuz gelecek yl ierisinde geleneksel kemoterapi ilalarna benzer fakat onlardan
daha seici olacan ngrdmz bileiklerin sentezi ve uygulama almalar zerine
almalar yapacaktr. Bu bileiklerin bir ksm 15 Kasm 2011 Tarihinde balatlan TBITAK
projemizde sentezlenecektir. Bu projede imdiye kadar sentezlenen organik interkelatrlerden
daha yksek seicilie sahip, toksik yan etkisi dk, biyouyumlu, yksek verimle kolay
sentezlenebilen, anti-tmr etkisi bilinen ana iskelete ve yan gruplara sahip bir seri yeni
Organik Floresans nterkelatr sentezlenecektir. Bu ama iin ana iskelet olarak
pirazol/pirazolon gibi yksek biyolojik aktiflii bilinen heterohalkalar seilmitir.
Pirazol/Pirazolon trevi bileikleri ok geni farmakolojik zellie ve kanser hcrelerine kar
anti-tmr etkiye sahiptir. Bu ama dorultusunda, projede bir seri pirazol ve pirazolon
merkezli ok fonksiyonlu biyolojik aktif 1,3,4,5-pirazol ve 1,3,4-pirazolon trevleri
sentezlenecektir. Sentezlenecek hedef bileiklerin floresans zellie sahip olmasndan dolay
bu bileiklerin fotosensetizer (a duyarl molekl) olarak da kullanlma potansiyeli
aratrlacaktr. Bu ok fonksiyonlu interkelatrlerin, gnmzde kanser tedavisinde
kullanlan geleneksel organik interkelatrlerden daha stn nitelikleri bir arada bulundurarak
ok geni bir kullanm alanna sahip olaca dnlmektedir.

Gnmzde anti-kanser ilalar olarak kullanlan piyasadaki ou ilalarda hcre

blnmesinde DNAn kendini elemesi srasnda kullanlan topoizomeraz I ve topoizomeraz
II enzimlerinin inhibisyonu hedeflenmektedir. Ancak bu enzimler hem normal hcrelerde hem
de kanserli hcrelerde aktif olduu iin kanser tedavisi srasnda normal yaam hcreleri de
zarar grmektedir. Bu amala daha etkin ve sadece kanserli hcrelerin yok edilmesine zg
aratrmalarda DNAn G-drtl yaps hedeflenmi ve daha etkin ve seici alternatif antikanser ilalar gelitirilmitir.
1953de ikili DNA iin ift sarmal yaps nerildikten sonra, 1962 ylnda G-drtls (Gquadruplex, G-tetrad) modeli ilk kez Davies ve arkadalar tarafndan nerilmitir. Ancak
model nerildikten uzun zaman sonra G-drtl DNA yaplarnn biyolojik srelerdeki nemi
anlalmaya balanmtr. Bir G-drtl yaps drt guanin biriminden oluur, bu yap sekiz
Hoogsteen hidrojen bayla yass bir tabaka eklinde bir arada bulunur. Bu tabakalar birbiri
zerinde istiflenerek kararl bir G-drtls yaps olutururlar. Bu yapsyla G-drtl DNA ift
sarmal DNAdan olduka farkldr. ift sarmal DNA ile G-drtl yaps arasndaki denge
DNAya bir protein veya kk molekllerin balanmas, scakln ve pHn deimesi ve
molekler kalabalklama ile deiebilir. Drtl yaplarn fizyolojik artlardaki (pH:7,4)
kararll, bazlarn kenarlar arasndaki hidrojen balar ve her drt bazl birimin ortasnda
yer alan bir metal iyonunun (Na+ veya K+, ounlukla K+) kelasyonu ile gerekleir.

ekil 5. Kare eklinde dzenlenen drt guanin moleklnn Hoogsteen hidrojen balar ile
birbirine balanm kararl G-drtl yaps ve ift sarmal DNA ile G-drtl yaps arasndaki
denge

Guaninlerin sin/anti konformasyonlar ve tek sarmal DNAnn ynelimine bal olarak farkl
G-drtls yaplar da mevcuttur.

ekil 6. Tek sarmal DNAnn molekl ii toplanmas sonucu Sandalye ve Basket ekli ve
alternatif olarak iki, veya drt DNA tek sarmalnn birleip molekller aras G-drtl
yaplarn oluturabilir.
Telomerlerin ucundaki bu dzenlenme ayrntl olarak incelendiinde ok farkl G-tetrad
yaplarnn olabilecei gzlemlenmitir.

ekil 7. Polimorfik G-drtl yaplar

DNAnn G-drtl yapsna kar olan ilgi, biyolojik srelerdeki neminin kavranmasyla
hzla art gstermitir. Son yllarda bir ok alma grubunun G-drtls zerine yapt
almalarda, kk molekller ile kararl kompleks oluturan G-drtl DNA yaplarnn
tmr hcrelerinin oalmasn durdurduu belirlenmitir ve bu kanser tedavisinde umut
verici bir gelime olmutur. Bunun iin nerilen iki mekanizma vardr:
Kanser potansiyeli olan hcrelerin en nemli zellii "onkojen" iermesi yani bulunduu
dokudan tamamen farkl yeni bir hcre olacak ekilde bozulma potansiyelinin olmasdr.
Alnan patoloji rneklerinde bu hcreler kanser dnmn tamamladnda, hcrelerin
kkenini tanmlamak neredeyse imkanszdr. Bir kanser hcresi olutuunda vcudun
baklk sistemi bu yabanc hcreyi tanr ve paralar. Bu sayede vcutta oluan binlerce
kanser hcresi baklk sistemi tarafndan yok edilir. Her hcrede, onkojenlerin
aktivasyonunu basklayan antionkojenler (Tmr Basklayc Gen) bulunmaktadr.
Antionkojenlerin kaybolmas veya aktifliinin durmas durumunda onkojen aktivitesine
izin verilmi olur. Bunu da kanserin oluumu izler. G-drtl DNA yapsnn oluumu
biyolojik sistemde bu genlerin dzenlenmesinde nemli bir rol olduu grlmtr. Bu

yaplarn tmr hcrelerinin oalmasn durdurmas kanser hcrelerinde c-Myc, c-Kit ve

KRAS benzeri proto-onkojenlerin oluumunun durdurulmas ile olur. Molekller aras Gdrtl yaplarn (Tetrameric ve Hairpin dimer) c-Myc onkojeninin oalma aktivitesini
bastrd belirlenmitir. oalma aktivitesinin engellenmesi ile ilgili iki model vardr:
1. DNAn promoter blgesinde oluacak G-drtl DNA yaps transkripsiyonunu
engeller. Bylece kanser hcresi oluumu salayacak proteinlerin oluumu
engellenmi olur.

ekil 8. G-drtl yap ile gen aktarmnn engellenmesi

2. Genetik kodlanmayan blgede oluan G-drtl DNA yaps, kodlayan blgenin
etkinliini arttrr ve ard sra gelen genin tannmasn salar.
Kanser tedavisinde G-drtl yapnn kullanld ve daha geni bir alma alanna sahip
ikinci neri de ise; Telomerik DNAnn 3 ucundan uzamasnda katalizr grevi gren bir
ribonkleoprotein kompleksi olan telomeraz enziminin aktifliinin durdurulmas
amalanmaktadr.
G-drtl DNA yapsnn oluumu, tmr hcrelerinin lmszlne sebep olan (telomerin
uzamasna katk salayan) telomerazn aktivitesini hcre ii ve dnda durdurduu rapor
edilmitir. Son yllarda kanser aratrmalarnda, anti-kanser ila tasarm iin nerilen Gdrtls hedef olarak aratrmaclar tarafndan olduka ilgi grmektedir.

ekil 9. Ligand ile G-drtlsnn kararl hale gelmesi ile olas telomeraz aktivitesinin ve
onkojen oluumunun durdurulmasnn mekanizmas.

Telomerler ve Telomeraz
Telomerler dorusal kromozomlarn ulardr ve binlerce kez tekrarlanan ksa DNA dizileri
(insanda TTAGGG) ierirler. Telomerler, kromozom ularnn paralanmasn veya dier
kromozomlarla kaynamasn engelleyerek, kromozomlarn yapsal btnlnn
korunmasn salarlar. Telomerleri sentezleyen ve koruyan telomeraz enzimidir. RNA ieren
bu olaanst enzim, telomerik DNA dizilerini dorusal kromozomlarn ularna ilave eder.
Her replikasyon (yenileme) sonras kromozom ksalr; nk DNA polimeraz ana zincirinde,
3 ucunda yeni bir DNA sentezini balatamaz. Telomeraz, bu u-replikasyon problemini de
zmtr. Enzim, saysz telomerik tekrar dizilerini kromozomun 3 ucuna takarak
kromozomun ksalmasn engeller.

ekil 10. karyotik Kromozomda Telomer ve Telomerik DNA dizisi.

Ne yazk ki, normal yaam hcrelerinde telomeraz dinamii negatif olup, her hcre
evriminde kaybedilen telomerik DNA miktar, yeniden sentezlenen telomerik DNA
miktarndan fazladr. Normal bir hcrenin her blnnde, telomer boyu yaklak 100 baz
ifti kadar ksalr. rnein, fibroplast, lkosit gibi yaam hcrelerinin telomer uzunluklarnn,
yal hcrelerde genlere oranla daha ksa olmas telomerlerin ksalmas sonucunda hcrelerin
yalanmas hipotezini desteklemektedir.
Normal hcreler zgl saydaki hcre blnmesinden sonra yalanrken, kanser hcrelerinde
durum byle deildir. Bu yzden, kanserin hcrede birka genetik mutasyonunun birikimi
sonucunda ortaya kt dnlmektedir. Bu mutasyonlar, normal hcre bymesini ve
blnmesini kontrol eden ve dengeleyen ilemleri bozar. Her hcre blnmesinin ardndan
kanser hcresinde telomerler ksalrsa, tmr hcreleri yalla yenik decek ve blnmeleri
duracaktr. Ancak bu hcreler telomeraz enzimini sentezlerse, yavalama duracak ve
lmszlk kazanacaklardr. Bugne kadar incelenen farkl tr tmr hcrelerinin % 8590nnda telomeraz aktivitesi bulunmaktadr ve telomerleri dayankldr, yani ksalmaz.
Tmr hcresinin kontrolsz remesi ile telomeraz aktivitesi arasnda olduka dorusal bir
orant olduundan, kanserin tan belirleyicisi olarak telomeraz aktivitesi ile ilgili yntemler,
gelitirilmeye balanmtr. Son zamanlarda yaplan almalarda, telomerazn aktivitesinin
durdurulmasnn, tmr basklayc mekanizmalardan biri olduu ve bu enzimin tmr
hcrelerinde apoptozu (programl hcre lm) dzenleyen mekanizmalarda bir bozunma
oluturduu gr giderek yaygnlamaktadr.
Son birka yldr, telomerazn kansere kar kullanlan ilalar iin ideal bir hedef olabilecei
grlmtr. Telomeraz aktivitesini engelleyen ilalar, telomer boylarn ksaltr ve kanser

hcrelerini yalandrarak ldrr. nsan normal hcrelerinin(somatik hcreler) ounda

telomeraz aktivitesi bulunmad iin byle bir tedavi, kanser hcrelerine zgdr.
Gnmzde kullanlan geleneksel kanser ilalarndan daha az yan etkisinin olaca
saptanmtr.
Optimum telomeraz aktivitesi katlanmam tekli telomerik DNAda grlmtr.
Telomerlerde G-drtl DNA yaplarnn bulunmas ve bu yapnn oluumunun telomerlerin
uzamasn engelledii kantlandktan sonra, G-drtl DNAy kararl klan bileikler kanser
tedavisinde ilgi ekmeye balamtr. Bu ilalarla muamele edilen tmr hcreleri telomerik
dizilerini kaybettii ve yaklak 25 hcre blnmesinden sonra ld bildirilmitir. G-drtl
DNAy hedef alan seici (dier tm nkleik asitlere kar dk ilgisi olan) kk
molekllerin anti-kanser ila olarak kullanlma potansiyeli olmas son birka ylda bu alanda
alan bilim insanlarnda heyecan yaratmtr. Bu ligandlarn G-drtlsne kar seicilik ve
ilgisinin yksek olmas anti-kanser ilac olarak kullanlmasnda nemli etkendir.
imdiye kadar sentezlenen G-drtls ligandlar, hcre ii ve dnda G-drtl DNAya
baland ve onu kararl kld bir ok aratrma grubu tarafndan rapor edilmitir. Bu
ligandlar drtl yapnn dngleri (loop) ve oluklar (groove) ile etkileirler. Ayn zamanda,
bu tip ligandlar G-drtl ile - istiflenmesine (stacking) girecek aromatik merkeze ve
fizyolojik artlar altnda pozitif ykle yklenerek drtlnn d sarmalndaki oluklarla
etkileecek bazik alkilamino yan zincirine sahiptir. imdiye kadar birok molekl potansiyel
telomeraz inhibitr olarak sentezlenmitir. Antrakinonlar ve 3,6-disbstite akridinler
bunlarn ilkleridir. Sonrasnda sentezlenen trisbstite akridinler, porfirinler ve triazinler ile
telomeraz aktivitesinin azaltlmas amalanmtr

ekil 11. Bilinen en nemli G-drtls ligandlar.

Telomeraz inhibitr olarak bilinen en nemli bileiklerden birisi BRACO19 (3,6,9trisbstite akridin)dur. Bu bileiin hcre ii ve dnda 1 mikromolar konsantrasyonun
altnda tmr bymesini durdurduu rapor edilmitir. BRACO19da akridin ana iskeletine
3,6-konumlarndan balanan, u amino sbstitentlerinin byklkleri insanda molekl ii
telomerik DNA drtlsne balanmada etkili bir faktrdr. Ayrca, ok yakn bir zamanda
sentezlenen baz bileikler, geleneksel alkilamino sbstitentlerinin yerine esneklii daha az
olan iki guanilhidrazon grubu iermektedir. Beklenmeyen bir ekilde bu bileiklerin yksek
G-drtl ilgisine ve kayda deer ekilde antitelomeraz aktiviteye sahip olduu rapor
edilmitir.
Berberin ve telomestatin gibi doal bileikler de insan telomeraz enziminin aktifliinin
durdurulmasna kar etki gstermitir. Ayrca, telomestatin hcre ii/dnda birok insan
tmr hcresinin bymesini azaltc bir etki gstermitir. G-drtl yaplarn zellikle
piperidino-berberin trevleri daha kararl klm ve daha iyi anti-telomeraz aktivitesi
gstermitir. Perilendikarboksiimidler, G-drtl yaplar ile etkileirerek farkl G-drtl
yaplarnn oluumu iin iyi bir eilim gsterirler. Bu yaplarn telomerazn aktifliinin
durdurmas ve drtl yapy kararl klmas imid azotuna bal olan yan zincirin bazikliine ve
uzunluuna baldr. Birok ligand imdiye kadar literatrde G-drtl yaplar kararl klan
ligandlar olarak nerildii halde, imdiye kadar aratrmalarda en ok katyonik porfirin
TMPyP4 bileii kullanlmtr.

KAYNAKLAR
1.Eckhardt, S., Recent progress in the development of anticancer agents, Curr. Med. Chem.Anti-Cancer Agents 2, 419439,(2002).
2. Lee, C. W., Hong, D. H., Han, S. B., Jong, S.-H., Kim, H. C., Fine, R. L., Lee, S.-H., Kim,
H. M., A novel stereo-selective sulfonylurea, 1-[1-(4-aminobenzoyl)-2,3-dihydro-1H-indol-6sulfonyl]-4-phenyl-imidazolidin-2-one, has antitumor efficacy in in vitro and in vivo tumor
models, Biochem. Pharmacol., 64, 473480,(2002).
3. Ihmels ,H., Otto, D., Intercalation of Organic Dye Molecules into Double-Stranded DNA
General Principles and Recent Developments, Top Curr Chem, vol 258, (2005) Pp:161204.
4. Thurston, D.E., Nucleic acid targeting: therapeutic strategies for the 21st century, Br J
Cancer 80, 65-85, (1999).
5. Hurley, L,H., DNA and its associated processes as targets for cancer therapy, Natl. Rev.
Cancer 2, 188-200, (2002).
6. Foye, W. O., Cancer chemotherapeutic agents. ACS, Washington, DC(ed) (1995)
7. Neidle, S., Thurston, D.E. In: Kerr DJ, Workman, P. (eds) New targets for cancer
chemotherapy. CRC Press, Boca Raton, FL, (1994), Pp: 159.
8. Propst, C.L, Perun, T. L. (eds) Nucleic acid targeted drug design. Dekker, New York,
(1992).
9. Baguley, B. C. Anti-Cancer Drug Design vol 6, 1, (1991).
10. Ihmels, H., Engels, B., Faulhaber, K., Lennarzt C., New Dyes Based on AminoSubstituted Acridizinium Salts-Synthesis and Exceptional Photochemical Properties,
Chem.Eur.J. 6,15, 2854-64, (2000).
11. Ihmels H.,Thomas L., in Materials Science of DNA Chemistry, (Ed.: J.-I. Jin), CRC
Press, Boca Raton, Chapter 4; Intercalation of Organic Ligands as a Tool to Modify the
Properties of DNA, in press.
12. Lakowicz, J.R., Principles of Fluorescence Spectroscopy, 3rd Edition, Blm 21, DNA
Technology, Springer Science, New York. (2006), Pp 705.
13. Wheatea, N.J., Brodiea, C.R., Collinsb, J.G., Kempa, S., Aldrich-Wrighta, J.R., MiniReviews in Medicinal Chemistry, DNA Intercalators in Cancer Therapy: Organic and
Inorganic Drugs and Their Spectroscopic Tools of Analysis 7, 627-648, (2007).
14.Martinez, R., Chacon-Garcia, L., The Search of DNA-Intercalators as Antitumoral Drugs:
What it Worked and What did not Work, Current Medicinal Chemistry, 12, 2, 127-151,
(2005).
15.Wheatea N.J, Brodiea C.R, Collins J.G, Kempa S and Aldrich-Wrighta J.R, Mini-Reviews
in Medicinal Chemistry, 2007, 7, 627.

16. T.C. Salk Bakanl Kanserle Sava Dairesi Bakanl Yaynlar, ULUSAL KANSER
PROGRAMI 2009-2015, Nisan 2009, Bakanlk Yayn No: 760, Editr, Murat Tuncer.
17.Wong, E.,Giandomenico, C. M. Chem. Rev., 1999, 99, 2451.
18.Barton, J. K., Odom, D. T., Erkkila, K. E. Chem. Rev., 1999, 99, 2777.
19.Biochemistry, Editr: Reginald H. Garrett and Charles M.Grisham, Saunders College
Publishing, Second Edition, 327-356.
20.J. D. Watson, F. H. C. Crick, Nature 1953, 171, 737.
21.M. Gellert, M. N. Lipsett, D. R. Davies, Proc. Natl. Acad. Sci.USA 1962, 48, 2013.
22.D. Rhodes, R. Giraldo, Curr. Opin. Struct. Biol. 1995, 5, 311.
23.J. L. Huppert, Chem. Soc. Rev. 2008, 37, 1375.
24. J. T. Davis, Angew. Chem. Int. Ed. 2004, 43, 668.
25. a) S. Burge, G. N. Parkinson, P. Hazel, A. K. Todd, S. Neidle, Nucleic Acids Res. 2006,
34, 5402; b) S. Neidle, G. N. Parkinson, Biochimie 2008, 90, 1184.
26.D. J. Patel, A. T. Phan, V. Kuryavyi, Nucleic Acids Res. 2007, 35, 7429.
27.S. Burge, G. N. Parkinson, P. Hazel, A. K.Todd, S. Neidle, Nucleic Acids Res. 2006, 34,
5402.
28. Luedtke N.W., Chimia, 2009, 134.
29.Hans J. Lipps, Rhodes D. Trends in Cell Biology 2009, 19(8), 414 (Review).
30.A. M. Zahler, J. R. Williamson, T. R. Cech, D. M. Prescott, Nature 1991, 350, 718.
31.S. Neidle, G. Parkinson, Nat. Rev. Drug Discov. 2002, 1, 383.
32.Slijepcevic P. Experimental Cell Research 1998, 244, 268.
33.Shay WJ, Wright WE. Current Opinion in Oncology 1996, 8, 66.
34.Franceschin M., Eur. J. Org. Chem. 2009, 2225.
35. Pommier Y., Cherfils J. "Interfacial inhibition of macromolecular interactions: nature's
paradigm for drug discovery." Trends Pharmacol. Sci. 26, 138-45, (2005).
36. Brana M. F., Ramos A., Curr. Med. Chem. Anticancer Agents 1: 237, (2001).
37. Avendano C., Menendez J. C., Medicinal Chemistry of anticancer drugs, Chapter 7: DNA
ntercelators and Topoisomerase Inhibitors, Elsevier, 199-228, (2008).