KANSER KEMOTERAPSNN

ESASLARI ve ANTNEOPLASTK
LALAR

KANSER KEMOTERAPS LE LGL TEMEL

BLG ve KAYNAKLAR
- Kanser, hcrelerin kontrolsz bir ekilde oalmas, invazif
nitelik kazanmas ve metastas yapmas ile karakterize
ldrc bir hastalktr.
- Antineoplastik kemoterapinin ana ilkesi, hastann veya
konaknn normal hcrelerine zarar vermeksizin tmr
hcresinin bymesini ve oalmasn durdurmak veya onlar
yok etmektir.
- Antineoplastik ilalarn kanser hcresine kar selektiflikleri
azdr.
- Kanser hcrelerini yok ettikleri gibi, hzl bir biimde
oalmakta olan normal hcreleride yok edebilirler.
- Bazlarnn immnospresif etkileri vardr.

- Antineoplastik ilalarn teraptik indeksleri, antimikrobik

ilalara gre genellikle ok dktr.
- Onkolog hekimler tarafndan sk bir gzetim ve izleme
altnda uygulanmaldrlar.
- Bu ilalarn mutajenik, teratojenik ve karsinojenik
etkileride vardr.
- Antineoplastik ilalarn ortak bir zellii hemen hemen
hepsinin hcre blnmesini ve dolaysyla oalmasn inhibe
etmeleridir.

Antineoplastik Kemoterapide lalarn Etkinliini

Kstlayan Faktrler
Tmr biyolojisi veya tmr-ila etkilemesi ile ilgili
faktrler:
- Antineoplastik ilalarn verilmesinden sonra malign hcre
saysnda gzlenen azalma eksponensiyel niteliktedir, yani
birince derece kinetiine uyar.
- Baka bir deyile, her bir doz, hcre saysnda belirli bir
miktarda azalma yapmaz, belirli bir oranda azalma yapar.
- Bu nedenle tmr hcrelerinin tmn ilala ldrmek ok
zordur.

- Antineoplastik ilalarn etkinliini kstlayan dier bir durum

ila etkisinin hcre siklusunun dnemine zg olup
olmamasdr.
- Dneme-zg ilalar, uygulandklar anda, sadece belirli
dnemde olan veya ilacn vcutta bulunduu srada o dneme
giren belirli saydaki hcreleri ldrrler.
- Dier ilalar ise, hcre ister istirahat halinde olsun, isterse
blnme dnemlerinden geiyor olsun, her zaman etkilidir.
- Bunlara dneme-zg-olmayan veya dneme bamsz
ilalar ad verilir. Bu gruptaki ilalarn genel bir zellii DNA
yapsn direkt olarak bozmalardr.
- Dier bir faktr tmr hcrelerinin proliferasyon hzdr.
- Hzl oalan tmr hcreleri antineoplastik ilalarn ouna
kar, yava oalan hcrelere oranla daha duyarldr..

lacn farmakokinetii ve farmakolojisi ile ilgili faktrler:

- Antineoplastik ilalarn ou SSS'ne giremez.
- Byle durumlarda intratekal uygulanabilirler veya nlama tedavisi gerekir.
- ounun etki yeri hcre iindedir.
- Malign hcre membrannn ilaca geirgen olmamas ilacn etkinliini azaltr.
- Teraptik etkinliin artrlmasn kstlayan, ilacn farmakolojisi ile ilgili
nemli bir faktr toksisitedir.
- Toksik etkilerin banda, ilacn kemik ilii zerinde supresyon yapmas
(myelotoksik etki) gelir.
- Bleomisin'in en bata gelen doz-kstlayc toksik etkisi, pnmonit ve uzun
srede akcier fibrozisi yapmasdr.
- Doksorubisin ve daunorobisin iin en bata gelen doz-kstlayc toksik etki
kardiyomiyopatidir.
- Nefrotoksik etki, birok antineoplastik ila tarafndan oluturulur.

laca rezistans:
- Antineoplastik ilacn teraptik etkinliini kstlayan nemli
bir faktr, tmr hcresinin ilaca rezistan olmas veya zamanla
rezistans kazanmasdr.
- Antimikrobik ilalarda olduu gibi antineoplastik ilalar
iinde etkinlik spektrumu vardr.
- (kazanlm veya sekonder rezistans).
- Tedavi srasnda rezistans kazanlmasn nlemek iin ilalar
kombine edilerek kullanlr veya tek ila yeterli sre ve dozda
verilir.

Hasta ile ilgili faktrler:

- Gnlk aktivitesini eskiden olduu gibi srdrebilen ve
normal gibi grnen hastalarda kemoterapi, dkn ve gsz
hastalarda olduuna gre daha fazla etkili olur.
- Hastann immn durumu, zellikle hcreler aracl ile olan
immnitesi normalse, kemoterapiye, immn yetmezlikli
hastalardan daha iyi cevap verir.
- Hastaya daha nceden yaplm olan kemoterapi veya
radyasyon tedavisi ikinci uygulamann istenmeyen
immnospresif etkisini artrr ve immnitenin daha fazla
bozulmasna yol aar.

Antineoplastik lalarn Ortak Yan Tesirleri

1) Kemik ilii spresyonu (myelospresyon veya myelotoksisite):
- Antineoplastik ilalar, kemik iliinde, lkosit, trombosit ve eritrosit
oluturan ana hcreler iin genellikle ileri derecede toksiktirler.
- Anemi durumu, lkopeni ve trombositopeniye oranla daha az derecede
olur. Bu ilalarla tedavi srasnda hastann kan hcrelerinin saysnn
izlenmesi gerekir.
- Dneme-zg ilalar, hzl gelien bir lkopeni yaparlar ve bunun
dzelmesi de hzl olur.
- Dneme-zg-olmayan ilalar, genellikle daha yava gelien, uzun sren,
ge dzelen ve kmlatif nitelikte olan bir kemik ilii spresyonu yaparlar.
- Kemik ilii depresyonu bazen irreversibl olabilir.
- Kemik ilii spresyonu antineoplastik ilalarla tedavide ilaca bal en
nemli morbidite ve mortalite nedenidir.
- Ayrca dozu kstlayan en nemli etkendir.

2) Hzl oalan dier normal hcrelerin inhibisyonu:

- Gastrointestinal kanal mukozasnn hzl oalan epitel
hcreleri bu ilalar tarafndan inhibe edilir.
- Bunun sonucu zellikle azda ve bazen de ince barsaklarda
lser, stomatit ve enterit gibi belirtiler ortaya kar.
- Kl follikllerinin hzl oalan jerminatif hcrelerini belirgin
derecede yok ettiklerinden sk olarak alopesi yaparlar.
- Erkeklerde spermatojenezi, kadnlarda oojenezi ve her iki
sekste seks hormonu retimini bozarlar.

3) Embryotoksik ve teratojenik etki:

- Antineoplastik ilalar gl embryotoksik ve teratojenik
etkinlik gsterirler; gebelerde uygulandklarnda bu nedenle
embryonun rezorbsiyonuna, de ve deformiteli bebek
domasna neden olabilirler.
- Tedavi altndaki kadnlara gebe kalmamalar tavsiye edilir.
4) Karsinojenik ve mutajenik etki:
- Antineoplastik ilalardan bazlarnn gl karsinojenik etkisi
vardr.
- Karsinojenik veya immnospresif etkili antineoplastik
ilalarla tedavi edilen neoplasml veya baka trl bir hastalkl
kimselerde, tedaviden bir sre sonra iyatrojenik kanser olutuu
bildirilmitir.
5) Bulant ve kusma:
- Bunlar, antineoplastik ilalarn ounun deiik derecede ve
oranlarda neden olduklar en sk grlen yan tesirlerdir.

ANTNEOPLASTK LALARIN
SINIFLANDIRILMASI
1) Alkilleyici lalar

- Halen en fazla kullanlan antineoplastik ilalardr.

- Alkilleyiciler dneme-zg-olmayan tipte ilalardr.
- Hcreleri hangi dnemde olurlarsa olsunlar etkileyebilirler

Etki mekanizmalar:
- Btn bu maddeler n ilalardr.
- Bunlarn ou kanserli hcrede kendilerine uyan
etilenimonyum trevlerine ve daha sonra pozitif ykle ykl
karbon ieren karbonyum trevlerine dnrler.
- Karbonyum trevleri makromoleklleri alkiller.
- Antineoplastik etkiden sorumlu olan szkonusu aktif
metabolitin, hcrenin DNA moleklne kovalent balanmasdr.
- Alkillenme DNA'nn transkripsiyon ve replikasyonunu bozar
veya olanaksz hale getirir.
- Bunlarn hcrede oluturduklar yapsal bozukluklar
radyoaktif nlar ve X-nlarna maruz braklan hcrelerdekine
benzer; o nedenle radyomimetik ilalar adn alrlar.

Rezistans:
- Rezistans olumas seyrek grlen bir durum deildir.
- apraz rezistans sorunu sklkla ortaya kar.
- Hcrede rezistans olumas, esas itibaryla, ilaca kar
permeabilitenin deimesine ya da hcrenin DNA dndaki
komponentlerinde ilac balayan nkleofilik gruplarn
miktarnn artmasna baldr.
Ortak yan tesirleri:
- Kemik ilii ve lenfoid doku zerinde depresyon yaparlar.
- Barsak ve az mukozasnda iltihap hali ve lser olutururlar;
bu etkileri tek bir dozdan sonra nispeten ksa srer.
- Teratojenik, mutajenik ve karsinojenik etkileri vardr.

Farmakokinetik zellikleri:
- ou rahatlkla azdan verilebilirler.
- Bunlar arasnda klorambusil, siklofosfamid, ifosfamid,
dakarbazin, melfalan, busulfan, lomustin ve semustin bulunur.
- Baz alkilleyici ilalar fazla labildirler; sadece i.v. yoldan ve
genellikle dile edildikten sonra yava infzyonla verilirler.
- Plevra ve periton iine verilebilirler. Yzeyel tmrlerde
tmr dokusu iinede injekte edilebilirler.
- Nitrozoreler beyne nemli derecede girerler ve bundan
dolay redistribsyon olay gsterirler.

Snflandrlmalar:
- Kimyasal yaplarna gre 4 alt-gruba ayrlrlar.
1) Azotlu hardal'lar:
- Bunlar siklofosfamid, ifosfamid, mekloretamin, melfalan ve
klorambusil'dir.
- Siklofosfamid, en fazla kullanlandr ve kendine zg yan tesiri
steril hemorajik sistit'tir.
2) Etileniminler ve metilmelaminler:
- Bunlar aziridin ve altretamin'dir.
3) Alkil slfonatlar:
- Bu alt grupta halen kullanlan tek bir ila busulfan'dr.
4) Nitrozoreler:
- Bunlar, kloroetil trevi nitrozoreler olan karmustin, lomustin ve
semustin ile glukozamin trevi bir nitrozore olan streptozosin'dir.
- Kan-beyin engelini geip SSS'ne sokulurlar.
- SSS'nin maliny tmrlerinde yararldrlar.

2) Antimetabolitler
- DNA, RNA, proteinler ve dier temel hcre
komponentlerinin sentez zincirinin deiik basamaklarnda
substrat veya koenzim olarak rol oynayan eitli doal
metabolitlerin analoglardr; bu nedenle enzim zerinde
kendilerine zg noktalara kar onlarla yarrlar ve
balanmalarn inhibe ederler.
- Dier bazlar ise yarma sz konusu olmakszn aktif
noktalara kovalent bala balanarak, metabolit senteziyle ilgili
bir enzimi irreversibl bir ekilde inhibe ederler.
- Antimetabolitler, alkilleyici ilalar gibi sk kullanlan
antineoplastik ilalardr.
- Etki mekanizmalar dnda, onlardan dier nemli bir
farklar, dneme-zg ilalar olmalar ve ou kez oalma
fraksiyonu yksek tipteki tmrlere etkili olmalardr.
- Bu gruptaki ilalar alt-grupta toplanrlar.

Folik Asid Antimetabolitleri

- Bu grupta methotrexate (ametopterin) ve aminopterin vardr.
- Methotrexate bu grubun halen kullanlan tek ilacdr.
- Kimyaca folik asidin analogudur.
- Dihidrofolat redktaz enziminin aktif noktasna sk bir
ekilde balanarak enzimi inhibe eder.
- Azdan kullanldnda tama yakn absorbe edilir.
- Kemik ilii depresyonu, az ve barsak mukozasnda
lserasyon en sk grlen yan tesirlerdir.

Prin Antimetabolitleri
- Bu grupta 6-merkaptopurin ve 6-tioguanin adl ilalar vardr.
6-merkaptopurin:
- Sitotoksik etki gsterebilmesi iin, hcre iinde dier purin
baz analoglar ve purin nkleozid analoglar gibi, nkleotid
ekline dntrlmesi gerekir; bu nedenle n ilatr.
- Allopurinol, inaktivasyonunu inhibe ederek etkinliini artrr.
Allopurinol, kanser tedavisinde ar hcre ykm sonucu
oluan fatal hiperrisemiyi nlemek amacylada kullanlan
rikozrik bir ilatr.

Pirimidin Antimetabolitleri
- Bu grupta 5-fluorourasil, floksuridin, tegafur, sitarabin ve
henz deneme dneminde bulunan azasitidin bulunur.
5-fluorourasil:
- Fluorlanm bir pirimidin analogudur.
- Aktif metaboliti timidilat sentetaz ile kompleks yaparak
birleir ve onu inhibe eder.
- Fluorourasil oalan hcreler zerinde, istirahat halindekilere
gre daha fazla sitotoksik etki yapar.
- Mide-barsak kanalndan iyi absorbe edilir. Az yolundan
kullanlabilir; daha ziyade i.v. olarak kullanlr.

3) Bitkisel Kaynakl lalar

- Bu grupta bulunan antineoplastik ilalar Vinca rosea
bitkisinin, dimerik alkaloidleri olan vinkristin, vinblastin dir.
- Mitozun metafaz (M) dnemine zg ilalardr.
- Bu ilalara mitoz zehirleri, metafaz zehirleri gibi adlar
verilir.

4) Antibiyotikler
- Bu grupta eitli mikroorganizmalarn kltrlerinden elde
edilen antibiyotik niteliinde antineoplastik ilalar bulunur.
- Bunlardan halen tedavide kullanlanlar, daktinomisin,
daunorubisin,ve bleomisindir.
- Mide-barsak kanalndan pek absorbe edilmezler; sadece
parenteral uygulanrlar.

5) Hormonlar ve Hormon Antagonistleri

- Baz malign tmrler, hcrelerin proliferasyonu bir hormon
tarafndan bask altnda tutulan dokulardan kaynaklanr.
- Bunlar sz konusu hormona baml deil, fakat duyarl olan
tmrlerdir.
- kinci bir tmr grubu, hcrelerin proliferasyonu bir hormon
tarafndan inhibe deil, stimle edilen dokulardan kaynaklanr.
- Bu durumlardan ilkinde antineoplastik ila olarak inhibe edici
hormon veya benzeri kullanlr.
- kinci durumda ise yaklam szkonusudur:
i) Hormonu salglayan endokrin organ cerrahi olarak kartlr veya
radyasyon tedavisi yaplr,
ii) Stimle eden hormonun, primer tmr hcrelerindeki veya
metaztazlardaki reseptrlerini bloke eden kompetitif
antagonistler ile (tamoksifen gibi) palyatif tedavi yaplr,
iii) Stimle edici hormonu salglayan endokrin hcrelerde
desensitizasyonla blok yapan ilalar uygulanr.

ANTNEOPLASTK LALARIN UYGULAMALI

FARMAKOLOJS
- Neoplastik hastalklarn tedavisinde ana yaklam vardr:
1) Cerrahi giriim ile tmrl doku veya organn karlmas.
2) Inlama
3) Antineoplastik ila kullanlmas.
- Neoplastik ilalar genellikle hcum tedavisi eklinde yksek
dozda bir veya birka gnlk krler halinde uygulanrlar.
- Kemik ilii zerindeki depresyonun gemesi iin krler
arasnda genellikle 3-6 haftalk interval braklr.
- la seimi esas olarak, tehis edilen tmr trnn ilaca
duyarlna gre yaplr.
- Antineoplastik ilalar az saydaki belirli kanser trlerinde tek
balarna kullanlrlar; pek ok neoplazm trnn tedavisinde
ise ikisi veya daha fazlas kombine edilerek kullanlrlar.