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FARMACOLOGIA CLINICA
DELLO SCOMPENSO CARDIACO
Scompenso ventricolare sistolico: cardiomiopatia
(dilatativa, ischemica)
Disfunzione diastolica: ipertensione, stenosi valvolare,
Cardiomopatia ipertrofica primaria
FARMACOLOGIA CLINICA
DELLO SCOMPENSO CARDIACO
Riduzione del sodio nella dieta
Diuretici dellansa: inibiscono il simporto Na-K-Cl
Henle ascendente
Tiazidici: cotrasportatore Na-Cl convoluto distale
Risparmiatori di K:
inibiscono conduttanza Na dotto
collettore
Antagonisti dellaldosterone
RESISTENZA AI DIURETICI
FARMACOLOGIA CLINICA
DELLO SCOMPENSO CARDIACO
ACE INIBITORI, IDRALAZINA-ISOSORBIDE DINITRATO,
-BLOCCANTI; Ca-ANTAGONISTI
FARMACOLOGIA CLINICA
DELLO SCOMPENSO CARDIACO
GLUCOSIDI CARDIOATTIVI
ATC code: C01AA
FARMACOLOGIA CLINICA
DELLO SCOMPENSO CARDIACO
GLUCOSIDI CARDIOATTIVI M.dA.
Inibizione del trasporto Na K attraverso le citomembrane
1.legame a subunit (dopo fosforilazione di un -ASP)
dellATPasi Na-K dipendente
2.inibizione reversibile della pompa del Na
3.stabilizzazione della conformazione (E2P)
4.K defosforila lenzima, rendendolo meno affine
al glucoside (effetto detossificante del K)
FARMACOLOGIA CLINICA
DELLO SCOMPENSO CARDIACO
GLUCOSIDI CARDIOATTIVI
Effetto inotropo positivo
1.Ca++ influx
rilascio di Ca++ da RS
2.Ripolarizzazione: Ca++ ripompato in RS (ATPasi)
e rimosso dalla cellula via scambiatore Na-Ca
Sarcolemmico (attivit proporz al Na intracell)
3.riduzione del gradiente Na (causato dallinibiz
Na-K ATPasi da glucosidi), estrusione di Ca e
Ca disponibile nel RS per successiva contrazione
Modificazioni elettrocardiografiche (in basso) e del potenziale dazione (in alto) determinate dai glicosidi digitalici
FARMACOLOGIA CLINICA
DELLO SCOMPENSO CARDIACO
GLUCOSIDI CARDIOATTIVI
Effetti tossici (intossicazione digitalica)
Xantopsia, nausea e vomito tardivi, aritmie
atrioventricolari, bradicardia, allucinazioni
Trattamento: K, glucosio ed insulina; Ca antagonisti
FARMACOLOGIA CLINICA
DELLO SCOMPENSO CARDIACO
Inotropi positivi
DA mimetici: ibopamina;
Inib fosfodiesterasi cAMP: milrinone, amrinone, vesnarinone
Anticoagulanti, antiaggreganti: warfarin, aspirina, ticlodipina
Antiaritmici: solo amiodarone (altri proaritmici e inotropi negativi)
FARMACI ANTIANGINOSI
Langina pectoris caratterizzata da dolore toracico irradiato
dovuto alla discrepanza tra richiesta ed apporto di ossigeno
al miocardio causata da restringimento coronarico.
Lesito lischemia miocardica.
Angina stabile: riduzione aterosclerotica del calibro
Angina instabile: rottura seriata
di caspule aterosclerotiche
Angina variante: riduzione vasospastica del calibro
Angina mista
FARMACI ANTIANGINOSI
Esercitano il loro effetto:
1. Dilatando i vasi coronarici
ed aumentando lapporto di ossigeno;
2. Diminuendo il lavoro cardiaco e quindi il fabbisogno
di ossigeno.
Nitrovasodilatatori
-bloccanti
Calcio antagonisti
Antiaggreganti piastrinici
Inibitori della 3-OH-3-metilglutaril CoA
FARMACI ANTIANGINOSI
NITRATI e NITRITI ORGANICI
ATC code: C01DA VASODILATATORI ANTIANGINOSI
FARMACI ANTIANGINOSI
NITRATI e NITRITI ORGANICI
FARMACI ANTIANGINOSI
NITRATI e NITRITI ORGANICI
Meccanismo dazione
Denitrazione
Formazione di NO
Vasodilatazione
FARMACI ANTIANGINOSI
NITRATI e NITRITI ORGANICI
Farmacodinamica
Vasodilatazione venosa ed arteriosa
Enzimi di conversione pi attivi nelle vene
Diminuiscono il carico volemico
Promuovono la coronarodilatazione
Riducono pre- e post-carico
Riducono il consumo di ossigeno
Diminuiscono il cGMP piastrinico
FARMACI ANTIANGINOSI
NITRATI e NITRITI ORGANICI
Tolleranza
Incapacit della muscolatura vasale di formare NO
Aumento volemia
Aumento livelli di catecolamine
Riduzione dei gruppi sulfidrilici
Formazione di superossidi endoteliali
FARMACI ANTIANGINOSI
NITRATI e NITRITI ORGANICI
Effetti collaterali
Cefalea, ipotensione posturale, tachicardia riflessa, vertigini,
sincope, rash cutaneo,
Usi terapeutici
Angina, Angina instabile, di Prinzmetal, insufficienza congestizia,
infarto del miocardio
FARMACI ANTIANGINOSI
Calcio-antagonisti
ATC code: C08
C08C CALCIO ANTAGONISTI CON EFFETTO VASCOLARE
C08D CALCIO ANTAGONISTI CON EFFETTO CARDIACO
Amlodipina
Bepridil
Diltiazem
Felodipina
Isradipina
Nicardipina
Nifedipina
Nimodipina
Nisoldipina
Verapamil
Classificazione:
Diidropiridine (nifedipina, amlodipina, felodipina):
sono pi attive a livello della muscolatura liscia
vascolare
Sostanze cationico-amfifiliche:
Benzotiazepine (diltiazem): hanno selettivit
intermedia, cardiaca e vascolare
Fenilalchilamine (verapamil, gallopamil): sono pi
attive a livello cardiaco
1A
1B
1E
P/Q
N
R
Neurons
-Agatoxin IVA
-Conotoxin GVIA
SNX 4182
1G
1H
1I
Skeletal muscle,
muscle, cardiac muscle,
muscle, neurons
Kurtoxin
DHPs,
DHPs, PAAs,
PAAs, BZPs
Specific Blocker
Skeletal muscle
Cardiac muscle,
muscle, endocrine cells,
cells, neurons
Endocrine cells,
cells, neurons
Retina
Cav3.1
Cav3.2
Cav3.3
Localization
Cav2.1
Cav2.2
Cav2.3
Type
1S
1C
1D
1F
Cav1.1
Cav1.2
Cav1.3
Cav1.4
Calcium Channel
DHPs = Dihydropyridines,
Dihydropyridines, PAAs = phenylalkylamines,
phenylalkylamines, BZTs = Benzothiazepines
FARMACI ANTIANGINOSI
CALCIO-ANTAGONISTI
Ca2+
FARMACI ANTIANGINOSI
CALCIO-ANTAGONISTI
Farmacodinamica
Depolarizzazione muscolatura liscia:
1.apertura dei canali CaCa-dipendenti ed influsso di Ca;
Ca;
2.idrolisi di IP3, liberazione di Ca intracellulare,
intracellulare, influsso di Ca;
Ca;
3.Canali al Ca recettore dipendenti.
Emodinamica:
1.riducono la resistenza ed aumentano il flusso coronarico;
coronarico;
2. Diminuzione gittata cardiaca;
3. Aumento distensione diastolica ventricolare, dim. postcarico;
postcarico;
FARMACI ANTIANGINOSI
CALCIO ANTAGONISTI
Tossicit ed EC
FARMACI ANTIANGINOSI
CALCIO ANTAGONISTI
Usi terapeutici
Angina da sforzo, Angina instabile, di Prinzmetal,
insufficienza congestizia, infarto del miocardio, ipertensione,
aritmie, tocolisi
FARMACI ANTIANGINOSI
-BLOCCANTI
Angina da sforzo, infarto miocardico
FARMACI ANTIARITMICI
depolarizzazione e ripolarizzazione sono la risultante
dellattivit equilibrata dei canali ionici
ischemia acuta e cronica, infarto del miocardio, simpaticomimetici
alterano tale attivit
A tale alterazione segue una turba della conduzione
e del ritmo cardiaco
FARMACI ANTIARITMICI
FARMACI ANTIARITMICI
IONI
Cellula a riposo: canali Na+ chiusi, K+ aperti (inward rectifier)
Depolarizzazione: 1. canali Na+ aperti (non riaprono se non
vanno a riposo); . K+ transient outward aperti; Ca++ aperti;
3. K+ delayed rectifier aperti.
Contrazione: aumento del Ca++ intracellulare; scambio
Na+-Ca++
Potenziale dAzione
Riposo: -60 -95 mV
Pompa Na-K ATPasi dipendente: 3Na est. vs 2 K in
Potenziale dAzione
+25
-100
Na+out/
K+in
Na+ in
Ca++ in
K+ out
Na+out/ K+in
FARMACI ANTIARITMICI
propagazione dellimpulso
nodo del seno
sistole atriale (onda P)
nodo AV (Ca++-dipendente, rallentamento)
sistole ventricolare (complesso QRS)
ripolarizzazione (onda T)
Refrattariet
FARMACI ANTIARITMICI
Aritmie
Alterazione dellinizio e/o propagazione di impulsi
Es.: mancanza di un impulso o rallentamento eccessivo: blocco
tachiaritmie: accelerazioni pacemakers; depolarizzazioni
spontanee; eccitazione del rimanenente miocardio
Depolarizzazione anormale con soglia sufficiente a
generare potenziali secondari (postdepolarizzazioni
ritardate o precoci, dopo ripolarizzazione nellischemia,
da sovraccarico di Ca++; eccessivo prolungamento del
potenziale dazione (es.: aritmie da antiaritmici, da deplezione di K)
FARMACI ANTIARITMICI
aritmie comuni
bradicardia sinusale, extrasistolia, blocco AV, tachicardia
sinusale, flutter atriale, fibrillazione atriale, tachicardia
multifocale atriale, tachicardia ventricolare polimorfa
(torsade), tachicardia atriale con blocco AV, fibrillazione
ventricolare
FARMACI ANTIARITMICI
Meccanismi di azione
soppressione della causa dellaritmia; alterazione del rientro;
rallentamento dellautomatismo: (pot diastol max adenosina, Ach-,
slope fase 4 -bloccanti-, potenz soglia blocco canali Na-Ca-,
durata potenz azione blocco canali K-);
i bloccanti dei canali si legano a siti simil-recettoriali proteici dei
canali per modificarne la funzione; laccesso ai siti bersaglio
avviene o per via idrofilica (pori) o per via lipofilica (sandwich)
laffinit di legame varia in rapporto allo stato funzionale
es. maggior affinit per canali al Na aperti
blocco dovuto a legame allinterno del poro o ad un sito ad esso
distante; blocco di apertura e di inattivazione; frequenza-dipend
FARMACI ANTIARITMICI
Classificazione
bloccanti canali al Na++ (lidocaina, chinidina, propafenone, etc);
bloccanti canali al K+ (dofetilide, ibutilide);
prolunganti lintervallo QT;
bloccanti canali al Ca++ (nifedipina, verapamil, diltiazem, etc);
-bloccanti (propranololo, sotalolo, etc)
(verapamil, diltiazem)
FARMACI ANTIARITMICI
Adenosina
Recettori accoppiati a G proteins, attiva correnti del K in atri,
SA e AV, riduce la durata del PdA, iperpolarizza e rallenta
lautomatismo.
Riduce inoltre le correnti del calcio
refrattariet AV
FARMACI ANTIARITMICI
Amiodarone
Analogo strutturale tiroxine; tach ventr.; fibrillazione resistente.
Blocca i canali al: Na inattivi; Ca++ ; K+ (3 componenti);
adrenolitico.
velocit conduz; accoppiam, cellula-cellula;
FARMACI ANTIARITMICI
Bretilio tosilato
AntiNE liberatore; prolunga il PdA cardiaco nelle Purkinje
non ischemiche, omogenizza il tempo di depolarizzazione e
sopprime un rientro. Probabile blocco canali K.
Ipertensione transitoria ed aritmie; ipotensione; torsade (raram)
FARMACI ANTIARITMICI
Chinidina
mantenimento ritmo sinusale in pz con flutter o fibrillazione atriale.
Blocca Na e, in modo concentrazione dipendente, K,
nonch Ca (L).Quindi la soglia di eccitabilit ed il t di refrattariet
e
lautomatismo. Provoca inoltre blocco a-adrenergico e
inibizione vagale (ipotensione + tachicardia).
diarrea (40%); torsade (da deplez K) anche a [] subterapeutiche.
Inibisce la CYP2D6 (codeina, propafenone); clearance digitalici
per inibiz glicoproteina P.
FARMACI ANTIARITMICI
Disopiramide
FARMACI ANTIARITMICI
Dofetilide
bloccante IKr puro; mantiene ritmo sinusale in pz con fibrillazione
atriale
Torsade, allungamento QT
FARMACI ANTIARITMICI
Fenitoina
blocca i canali Na inattivi; soppressione aritmie da digitale
primo passaggio epatico saturabile
atassia, nistagmo, confusione mentale, iperplasia gengivale;
rash, aplasia, ipotensione, fibrillazione. Farmaco induttore
(estrogeni, vit D, chinidina, etc.)
FARMACI ANTIARITMICI
Flecainide
Nelle aritmie sopraventricolari; Blocca Na e K delayed; Ca;
PdA cellule Purkinje; cellule ventricolari.
Effetto dose-indipendente
Visione sfocata, ins cardiaca, aritmie.
FARMACI ANTIARITMICI
Glucosidi digitalici
Effetto inotropo positivo
1.Ca++ influx
rilascio di Ca++ da RS
2.Ripolarizzazione: Ca++ ripompato in RS (ATPasi)
e rimosso dalla cellula via scambiatore Na-Ca
Sarcolemmico (attivit proporz al Na intracell)
3.riduzione del gradiente Na (causato dallinibiz
Na-K ATPasi da glucosidi), estrusione di Ca e
Ca disponibile nel RS per successiva contrazione
FARMACI ANTIARITMICI
Ibutilide
bloccante IKr e stimolante inward Na, per la
cardioconversione atriale. Torsade!
Lidocaina
Terapia aritmie postinfartuali, ma blocco ed insufficienza;
blocca Na aperti e chiusi; anche inward rectifier;
automaticit.
Nistagmo, tremori, convulsioni, disartria, alt coscienza
FARMACI ANTIARITMICI
Magnesio
prevenzione torsade (1-2 g iv); correnti inward Ca??
Mexiletina e tocainamide
analoghi lidocaina (=MdA); tocainide: aplasia midollare fatale
e fibrosi polmonare
Moricizina
analogo fenotiazinico per il trattamento cronico delle aritmie
ventricolari
FARMACI ANTIARITMICI
Procainamide
analogo della procaina, nella t. di aritmie sopraventricolari
e ventricolari;blocca i canali attivi al Na e loutward al K.
lautomaticit e la conduzione e il periodo refrattario
Ipotensione e rallentamento conduzione, nausea, torsade (alte
dosi); aplasia midollare, lupus con rash ed artralgie, pericardite,
nefrite
FARMACI ANTIARITMICI
Propafenone
bloccante canali al sodio; aritmie sopraventricolari;
bradicardia, epato- e nefrotossicit
Sotalolo
-antagonista non selettivo; inibisce i canali inward rectifier
del K; causa EAD; torsade; blocco -adrenergico.
ANTIAGGREGANTI
Prevenzione e trattamento delle malattie cardiovascolari
occlusive e disturbi tromboembolici arteriosi
Mantenimento di impianti vascolari e dispositivi vascolari
Prevenzione eventi cerebrovascolari,
Prevenzione secondaria dello stroke
CLOPIDOGREL
E un analogo della ticlopidina con minor incidenza di effetti
collaterali come trombocitopenia e leucopenia.
E un profarmaco somministrato alla dose di 75 mg/die.
Poich questi farmaci hanno un meccanismo dazione diverso
da quello dellaspirina, lassociazione di questi farmaci pu
generare effetti additivi o sinergici.
Le nitroaspirine
Antagonisti GP IIb/IIIa
Indicazioni: PTCA;Sindrome coronarica acuta; IMA
GP IIb/IIIa: sito di legame per il fibrinogeno e vWF
affinit durante la fase di attivazione piastrinica
Antagonisti competitivi (peptidi, peptidomimetici):
agenti che mimano le sequenze arginina-glicina-aspartato
(RGD) del fibrinogeno.
Antagonisti non-competitivi (anticorpi monoclonali):
Abciximab
Tirofiban
Eptifibatide
Emorragia, trombocitopenia
Abciximab
E un anticorpo diretto contro il recettore per il fibrinogeno
GpIIb/IIIA.
Somministrato in congiunzione allangioplastica nella terapia
delle trombosi coronariche e si dimostrato efficace nel
prevenire linfarto del miocardio se somministrato insieme
allaspirina e alleparina. Leffetto permane per 10-24 ore
dopo la sospensione dellinfusione (endovenosa lenta 12 ore).
Eptifibatide e Tirofiban
Vengono somministrati per via endovenosa in bolo seguito
da infusione lenta per 72 ore.
Utilizzati nellangina instabile e durante gli interventi di
angioplastica per ridurre linsorgenza di infarto del
miocardio.
Effetti collaterali: emorragie, trombocitopenia
Eparansolfato
Glicosamminoglicano, contenente meno gruppi solfato e
pi acido ialuronico e N-acetilglucosamina rispetto
alleparina. Interagisce con lAT III attivandola, anche se in
maniera meno efficace delleparina
Dermatansolfato
Polimero ripetitivo di ac. L-iduronico e di N-acetil-Dgalattosamina. Aumenta ladesione del cofattore II
delleparina, determinando un minor rischio di
sanguinamento rispetto alleparina.
Irudina
Presente nella saliva delle sanguisughe, inibitore selettivo
della trombina, impedisce il suo legame al fibrinogeno e ai
fattori V, VIII, XIII.
ANTICOAGULANTI ORALI
(indiretti)
Interferiscono con la produzione epatica dei
fattori della coagulazione vitamina Kdipendenti. Impediscono la reazione di carbossilazione dei residui glutammici dei
fattori II, VII, IX, X e delle proteine C e S,
inibitrici della coagulazione.
La reazione di -carbossilazione permette il
legame con il Ca++ e quindi lattivazione dei
suddetti fattori della coagulazione.
epossido reduttasi
(epossido)
Il sistema fibrinolitico
Antifibrinolitici
Inibitori del plasminogeno
Acido -aminocaproico
Acido tranexamico
Inibitori di serin-proteasi (plasmina)
Aprotinina