Pola perkembangan anak dengan Betathalassemia mayor dan hubungannya

dengan serum ferritin , IGF1 , dan

IGFBP3
ABSTRAK
Objektif : Kelainan pertumbuhan pada anak dengan BetaThalassemia mayor(BTM) memiliki beberapa kemungkinan etiologi
termasuk kelebihan kadar besi dan kelainan organ endokrin. Studi
ini bertujuan untuk mengukur pertumbuhan anak dengan BTM dan
relasinya dengan serum ferritin , Kadar thyroid hormon , IGF1 ,dan
IGFBP3.
Alat bahan dan metode penelitian : Sejumlah 33 anak dengan
BTM dan 30 anak sehat (grup kontrol) yang sesuai umurnya , jenis
kelaminnya , dan tingginya diteliti dan diambil data lengkap secara
anamnesis dan pemeriksaan termasuk pengukuran antopometri.
Pemeriksaan darah diambil dari kedua grup untuk dilihat Complete
blood count, Gula darah sewaktu , fungsi liver , serum ferritin , profil
thyroid , IGF1 dan IGFBP3. Dan umur tulang untuk kedua grup
ditentukan dengan radiologi.
Hasil : Total 57.6 % dari grup BTM memiliki kelainan pertumbuhan
linier dan 45.5% dari mereka mengalami pubertas yang terlambat.
Juga terdapat penurunan perbedaaan statistik berarti pada batas
atas dan batas bawah (U/L) rasio di BTM dibandingkan grup kontrol.
Tidak ditemukan hypothyroidism yang berarti pada grup BTM tetapi
ada penurunan berarti pada kadar IGF1 dan IGFBP3 pada grup BTM
dibandingkan grup kontrol. Juga ada korelasi yang berarti antara T4
dan U/L rasio , IGF1 ditemukan korelasinya yang berarti dengan
tinggi badan , dan durasi transfusi dan durasi chelation . Tidak ada
penemuan yang berarti untuk korelasi antara serum ferritin dan
variabel lainnya.
Kesimpulan : Pertumbuhan yang terlambat pada anak dengan BTM
merupakan fakta meskipun transfusi reguler dan terapi chelation,
khususnya pada anak dengan umur yang lebih tua dan penyebab
utamanya adalah growth hormone-IGF1 dan IGFBP3 axis.

Pembuka
Beta Thalassemia mayor (BTM) adalah penyakit anemia hemolitik
yang parah dan kelainan genetika tunggal yang paling umum.
Memiliki lebih dari 200 mutasi , kebayakan sangat langka dan hanya
20 allele yang sering muncul ,80% dari thalassemia yang diketahui
di dunia. Kira-kira 3% populasi dunia membawa gen Betathalassemia. Banyak komplikasi dari BTM adalah akibat dari
peningkatan penumpukan besi akibat transfusi darah yang
berulang. Akumulasi dari besi di jaringan menyebabkan kerusakan
organ dan banyak sekali menyerang organ endokrin , jantung , dan
liver. Komplikasi kerusakan organ endokrin yang sering ditemukan
diantaranya kegagalan perkembangan masa pubertas dan kelainan
pada pertumbuhan.
Kegagalan pertumbuhan merupakan atribut dari kegagalan
Growth Hormone (GH)(Hipothalamus/& pituitary) , Insulin like
growth factor1(IGF-1) , kelainan Insulin-like growth factor binding
protein3( IGFBP3) , Hipothyroidsm ,perkembangan sexual yang
terlambat dan kelainan tulang akibat keracunan desferoxamine
(DFX) . Perawakan pendek pada anak dengan BTM mungkin karena
disfungsi GH-IGF1 axis dan kelainan tulang akibat DFX.
Aktivitas nitrogen pada GH diperantarai oleh peningkatan
sintesis IGF-1 yang merupakan rantai tunggal peptida dengan 70
asam amino yang dikode oleh gen pada lengan panjang di
kromosom 12. IGF-1 bersirkulasi dan berikatan dengan beberapa
protein salah satunya adalah 150kd IGFBP3.
Pada studi ini , kita bertujuan untuk mengukur pertumbuhan
pada anak dengan BTM dan relasinya dengan kadar ferritin , kadar
thyroid , IGF-1 dan IGFBP3.
Alat bahan dan Metode penelitian
Dalam studi ini sampel merupakan 33 anak yang terdiagnosa BTM
baik
secara
klinis
maupun
telah
dilakukan
hemoglobin
electrophoresis ,yang terdiri dari 19 orang laki-laki dan 14 orang
perempuan.Penelitian ini memakai 2 grup yaitu grup kontrol dan
grup yang diteliti.Jenis kelamin dan tinggi dicocokan dengan sampel
sehat (grup kontrol).Sampel merupakan pasien pediatrik di Ahmed
maher Teaching Hospital dari januari 2009-2010.
Kriteria Inklusi
Usia 3-18 tahun
Tidak menderita penyakit hepar yang serius, penyakit ginjal
ataupun jantung.
Tidak memiliki penyakit DM

 Tidak sedang terserang penyakit infeksi

Kriteria Eksklusi
Pasien dengan anemia selain BTM
Perawakan pendek karena penyakit sistemik kronis lainnya
atau penyakit kelainan tulang bawaan.
Semua pasien dari grup BTM ataupun kontrol diberikan informed
consent tertulis dan dilakukan setelah dijelaskan tujuan akhir
penelitian ini. Penelitian ini telah disetujui oleh komite etik dari
organisasi teaching hospital dan institut (GOTHI).
Semua pasien yang menjadi subjek penelitian diperiksa sebagai
berikut :
Anamnesis lengkap dan pemeriksaan fisik termasuk pemeriksaan
anthropometri dan pemeriksaan pubertas dengan staging cara
Tunner.
Pemeriksaan lab termasuk :
Complete Blood counts (CBC) , Fungsi hepar dan tes
fungsi ginjal ,Gula darah sewaktu , dan 2 jam postprandial.
Kadar
serum
ferritin
dengan
metode
white
menggunakan enzim immunoassay.
Pemeriksaan hormon T3,T4, dan TSH menggunakan
metode Gruhun. IGF-1 dan IGFBP3 dengan metode
ELISA kits DSL(USA).
Pemeriksaan x-ray wrist untuk menilai usia tulang dan
USG abdomen untuk semua pasien dan beberapa grup
kontrol. Usia tulang dinilai berdasarkan Greulich dan
pyle.
Analisis statistik
Analisis statistik hasil menggunakan SPSS versi 16 menggunakan
mean dan standar deviasi untuk data deskirptif, metode Chi-square
dan t-Student test untuk tes lanjutan yang lebih signifikan. P value
yang diterapkan bermakna adalah p<0.05.
Hasil penelitian
Studi menunjukkan usia rata-rata untuk grup BTM adalah 10.1 3.3
tahun , durasi rata-rata untuk penyakit adalah 8.4 3.2 tahun
dengan frequensi rata-rata untuk transfusi darah perbulan adalah
1.5 0.7 dan durasi untuk terapi chelation 52.7 tahun. 19 dari
pasien BTM merupakan pasien di bawah persentil ke 5 tanpa
memperhitungkan tinggi dan berat badan (BTM grup 1). Grup
lainnya 14 orang dengan tinggi dan beratnya berada di sekitar
persentil 5 dan 50 (BTM grup 2). Grup kontrol yang terdiri dari 18
orang
merupakan
subjek
dibawah
persentil
5
tanpa
memperhitungkan tinggi dan berat badan (grup 3). Grup kontrol
terakhir merupakan grup yang terletak di antara persentil ke 10 dan
60 tanpa memperhitungkan tinggi dan berat. Tabel 1 menunjukkan
data klinis dan lab grup BTM dan grup kontrol. 45.5% pasien BTM

merupakan pasien dengan pubertas yang terlambat dan bukan

seperti pre-pubertal. Tanda-tanda hipothyroidism tidak ditemukan
dalam grup BTM maupun kontrol tetapi ada peningkatan signifikan
pada IGF1 dan IGFBP3 pada grup BTM dibandingkan grup
kontrol.Tabel 2 membandingkan kedua grup BTM dari hasil klinis dan
laboratorium. Grup dengan pertumbuhan yang terlambat lebih tua
dibandingkan grup yang lainnya akan tetapi perbedaan tidak terlalu
signifikan.Tabel 3 menunjukkan data klinis dan hasil laboratorium
dari BTM grup 1 dan kontrol grup 3. Grup BTM lebih tua
dibandingkan grup kontrol dan 73.7 persen menunjukkan pubertas
yang terlambat.Tabel 4 menunjukkan hasil klinis dan hasil
laboratorium BTM grup 2 dan kontrol grup 4 .Tabel 5 menunjukkan
korelasi antara parameter klinis grup BTM dan hasil lab yang
diperiksa.

Diskusi
Dalam penelitian kami , tidak ditemukan perbedaan yang berarti
antara tinggi rata-rata grup BTM secara keseluruhan dan grup

kontrol, tetapi ditemukan secara statistik penurunan yang berarti

dalam batas atas dan batas bawah (U/L) rasio. Ini bisa dijelaskan
dengan yang dilaporkan oleh Low pada tahun 2005 dimana ada
pemendekan truncal yang tidak proporsional karena platyspondyle
diakibatkan akibat kombinasi berbagai faktor seperti hemosiderosis,
racun desferoxamine atau kekurangan atau defisiensi elemen pada
pasien BTM.
Ada perbedaan yang berarti antara pasien dengan BTM yang
mengalami keterlambatan pubertas daripada pre-pubertal. Studi ini
didukung dengan studi Aydinok dimana mereka mengatakan kadar
besi yang berlebihan di hipothalamus , pituitary , dan gonad. 57.6%
dari pasien dengan BTM memiliki perawakan yang pendek, biasanya
anak dengan BTM memiliki keterbelakangan pertumbuhan walaupun
mendapatkan banyak transfusi dan intensive chelation terapi.
Etiologi dari keterbelakangan pertumbuhan itu sendiri telah
dimasukkan seperti keracunan kadar besi dalam tubuh , pubertas
yang terlambat , perkembangan abnormal dari thyroid dan efek
Growth Hormon yang tidak sesuai. Dalam studi kali ini , tidak ada
hypothyroid yang kembali dalam pasien dengan BTM seperti yang
telah dilaporkan oleh Bronspiegel-Weintrobe. Tetapi studi Aydinok
pada 2002 mengatakan bahwa 17-18% pasien mereka dengan BTM
memiliki hipothyroidism. IGF1 secara statistik lebih rendah pada
pasien dengan BTM dibandingkan grup kontrol. , dimana hasilnya
sesuai dengan penelitian DeLuca pada 1995 , dimana memasukkan
hasil IGF1 yang rendah ini kepada fungsi liver yang terganggu
akibat penumpukan kadar besi dalam darah. Dalam studi ini juga
IGFBP3 lebih rendah pada pasien dengan BTM dibandingkan dengan
grup kontrol, hasilnya juga sama seperti penelitian Chrysis yang
menemukan kadar IGF1 dan IGFBP3 yang rendah pada thalassemia.
Tidak semua pasien BTM merupakan keterbelakangan dalam
pertumbuhan linier , 57.6% merupakan di bawah persentil 5 untuk
umur dan jenis kelamin (BTM grup 1), usia rata-rata mereka lebih
tinggi dibandingkan seluruh grup(BTM grup 2). Soliman melaporkan
pada tahun 1999 bahwa setelah usia 4 tahun , ada keterbelakangan
pertumbuhan yang berarti melibatkan postur pendek dan ketinggian
posisi duduk. Perbedaan umur antara kedua thalassemia grup di
dalam studi , mungkin bisa menjelaskan perbedaan yang tidak
berarti antara kedua grup BTM di dalam hasil lab IGF1 dan IGFBP3 ,
seperti IGF1 dan IGFBP3 diketahui meningkat perlahan dalam usiausia anak-anak , mencapai tingkat tertingginya pada pubertas dan
menurun setelah itu.
Dalam studi ini 18 atau 60% dari grup kontrol memiliki
perawakan pendek ( di bawah persentil ke 5 tanpa ada penyebab
klinis , sehingga mereka digolongkan idiopatic postur pendek (ISS) ,
ini juga digambarkan dalam perbedaan antara kedua grup dengan
pertimbangan usia tulang dimana juga tidak bermakna seperti ada
perbedaan bermakna antara grup iss dan lainnya. Juga ada
perbedaan yang berarti antara grup 1 BTM dengan kontrol grup 3
dimana serum IGF1 rendah pada ISS dan ini dijelaskan oleh Gucevzs

yang mengatakan bahwa kelainan ini diakibatkan oleh kelainan GH

signal transduction sehingga menyebabkan inhibisi selektif dari IGF1
daripada IGFBP3. Kadar serum grup 2 pasien dengan BTM , pada
penelitian kami ditemukan perbedaan yang tidak berarti dari grup
kontrol 4 selain kadar ferritin , pada studi sebelumnya ferritin
disangka menjadi penyebab perawakan pendek dan penurunan
tingkat IGF-1 dan IGFBP3. Dalam penelitian kami tidak ditemukan
korelasi antara kadar ferritin dan variabel lainnya di pasien dengan
BTM. Hasilnya sama dengan penelitian Karydis dan Vedergor
,dimana mereka mengatakan tidak ditemukan korelasi antara
ferritin dan puncak tingkat GH dan IGF1. Dalam studi kami ,
terdapat perbedaan statistik yang berarti pada T4 dan U/L segment
ratio . Hasil ini bisa dijelaskan sebagai efek thyroid terhadap tubuh.
IGF1 berkorelasi dengan tinggi pasien dan telah dijelaskan. Dan juga
kadar IGF1 berkorelasi dengan durasi transfusi dan terapi chelation.
Konklusi kami adalah keterbelakangan pertumbuhan pada
anak dengan BTM adalah nyata walaupun transfusi reguler dan
chelation therapy. Terutama di anak dengan usia yang lebih tua dan
penyebab utamanya berfokus pada Growth hormone IGF1 , dan
IGFBP3 axis. Penelitian lebih lanjut diperlukan untuk mengetahui
kemungkinan menggunakan Human-recombinant IGF-1 untuk
pasien dengan BTM dan pasien dengan Growth hormon insensitivity.