TRANSMITEREA INFORMA

celulelor fiice, prin procesul

ula
lor fiice se
Controlul ciclului celular
au va trece ntr-o stare de
ltare)
erori n segre

1. CICLUL CELULAR.
interfaza diviziunea (figura 5.6).
Interfaza
celule. Evenimentul cel mai important al interfazei este sinteza de ADN (replicarea), prin care se
genetic (4C). Ea se produce ntrfaza S
faza S
faza G2
.
faza G1
sau faza M
-

rial

mparte
); acestea vor fi identice cu celula din care au provenit (vezi capitolul 1, figura 1.1.B). Prin
are.

replicarea ADN-

1
1=

PERIOADA

Diviziune

EVENIMENTE
DURATA (ore)
G1
(10 h)
Proteine
S
(9h)
G2
Sinteza proteinelor fusului de diviziune Sinteza
(4h)
M
(1h)

10 ore, S = 9 ore, G2

CANTITATE
ADN
2C

ASPECT LA MICROSCOPUL
ELECTRONIC
2n cromosomi monocromatidieni

4C
4C

2n cromosomi bicromatidieni

4C
4C

(vizibili la microscopul optic)

2C

2C

Cromosomi monocromatidieni

1.1. FAZELE CICLULUI CELULAR MITOTIC

a. Faza G1
Faza G1
gap
pentru celulele stimulate (de
monocromatidian,
forma a 2n (46) cromosomi despiraliza

(tabelul 5.1). Fiecare cromosom (puternic despiralizat) este

. Cantitatea de material genetic este 2C molecule de ADN sub
)
1 (G1A), se produce o
(figura 5.6). 1

subfaza G1B, fiind

subfaza G1A pot trece ntr-

activit

G0 sau G1Q (de la "quiescence" 0 pot reveni n G1

pot progresa spre faza S, deoarece

celulei.
Unele celule aflate n subfaza G1
ce corespunde
b. Faza S
synthesis"sinteza de histone (vezi capitolul 5.A).
dublare

G1D,
sinteza de ADN
"surori"), deci va

Replicarea ADN n faza S este

nceputul fazei S, iar alte segmente (bogate n perechi de baze A1

tardiv

Pozi ia punctului de oprire G1 este incert , fie aproape de faza S, fie la mijlocul fazei G1

precoce, la

3
H),
d-o

radioactiv, n primul caz, sau modificnduUneori, n faza S a ciclului celular mitotic se produce un "schimb egal de material genetic ntre cromatidele surori" (SCE
c. Faza G2
Faza G2
(necesare n procesul de
"corectare" a erorilor de replicare). Fiecare cromosom este bicromatidian (cantitatea de ADN este 4C), dar despiralizat. Spre
"
"
ondensarea filamentelor de
2
realizat prin
(figura 5.7.); se produce rapid o condensare precoce a

fuziunea

n lipsa factorului de condensare celulele se opresc n faza G2

unele dintre ele devin celule binucleate (de exemplu cardiomiocitele adulte)(figura 5.6).
d. Faza M
Faza M corespunde diviziunii mit

-se celule tetraploide (4n cromosomi);

(4C molecule ADN n 46 cromosomi bicromatidieni)

celulelor "fiice" (2C
molecule ADN n 46 cromosomi monocromatidieni), care vor fi astfel identice cu celula din care provin.
a materialului genetic prin diviziune se d
genetice
LOR REZULTATE PRIN DIVIZIUNE
C

stadiul de repaus.
a. Proliferarea.
compartimentul proliferativ al
celule specializate

nu se

mai divid
c. Stadiul de repaus.
mn n faza G0,
compartimentul

neproliferativ

e
ns. Acest
fenomen este utilizat pentru studiul cromosomilor prin culturi de limfocite (vezi capitolul 2.D.3).
1.3 CONTROLUL CICLULUI CELULAR.
Progresia
dependente (CDK)(1-7) sunt activate, prin fixarea unor proteine numite cicline (A-H).
CDKcomplexul CDKinactivat

care multiple kinaze ciclinactivare, fiecare complex proteic

-o anu
)

inhibitoare CKI 2 (proteine KIP: P21, P27 sau proteine INK: P15, P16).
,
reglarea ciclului celular. Fi
n G1 de complexul CDK4-ciclina D,
CDK 2n faza S de complexul CDK 2,
Cdc2-

(figura 5.9), realizat:

,
.

anumite procese sunt terminate naintea nceperii altora

progresia celulei n ciclul celular (prin inactivarea CDK
(moar
la celulele fiice.

ale componentelor
l

Moleculele CKI (de le Cyclin-dependentKinase Inhibitors

multiple complexe CDKINK (de la Inhibitors of CDK
ciclina D

KIP (de la kinase inhibitory proteins) care

CDK-

n faza de sta

-se complexul CDK4-

l are proteina RB 3

factor activator (E2F)

CDK2-

. Formarea acestui comple

P27 (prin sistemul

inhibitorul P27 al CDK

-proteasomi)
n punctul de control G1

proteinei TP53 (gardianul genomului uman) 4

proteina P21, un inhibitor al complexelor CDK(antigenul nuclear al celulelor proliferante) 5. Celulele sunt oprite n G1, oferindu-li(figura 5.10);
CDK2-ciclina A 6.

Prog
a complexului Cdc2 7-

(numit anter

factorul MPF, de la Mitosis Promoting Factor

TP53

P21

formarea complexului Cdc2-ciclina B).

n cursul mitozei,

alinierea
;

factori extracelulari
gene de proliferare

sare sintezei de ADN, etc.). Deoarece

-

antiproliferative, au rolul de a inhi

gene supresoare de tumori sau antioncogene.
controlul me

erite faze ale

ciclului celular.
2. MITOZA
biomasei organismului, care, ntre
rennoirea
distribuie total egal celulelor fiice. Mitoza
u, de
n succesiunea

repararea
asemenea, 46 cromosomi (celule diploide). Mitoza permite transmiterea cu ma
stabilitatea proceselor ereditare.
2.1. FAZELE MITOZEI

rofaza, prometafaza, metafaza,

(figura 5.11). Fiecare din aceste faze sunt definite prin
a. Profaza
polii fusului de diviziune.
fusului de diviziune, ce pot fi centrioloreansamblar

microtubulii
-centriolare (figura 5.12.a). De asemenea, componentele
-

Proteina RB
inclusiv retinoblastoame.
4
Gena TP53
5
PCNA
6
Acest complex
replicarea nu se poate
B
7
Cdc2 este o CDK

cell division cycle mutant 2

CDKCDK-ciclina

In nucleu are loc condensarea

cromosomi.
cromatide surori, deoarece materialul genetic s-a replicat (dublat) n faza S a
centromerului
(segregarea)
nd
s cu diametrul de 400 nm. Kinetocorul este
cromosomii, deoarece experimental s) CDEva distorsiuni considerabile ale

CDE-

-III
nt un complex proteic

de 240 kD, format din trei polipeptide, denumit Cbf-

proteice specializate, numite kinetocori (figura 5.12.b).

complexe proteice numite coezina si condensina.
b. Prometafaza
laminei nucleare n

. Simultan cu

membranare, prin mecanisme insuficient clarificate. Dezintegrarea membranei nucleare este urmat
pe care a ocupatpolii fusului de diviziune, ceea ce permite deplasarea cromosomilor spre ecuatorul celulei.
c. Metafaza
n metafaza propriuunul de altul la ecuatorul fusului de diviziune, n
8
-numita
.
d. Anafaza
diviziune. Prin acest proces
depolimerizarea) fibrelor centriolo-cromosomiale, respectiv prin alungirea (polimerizarea) fibrelor centriolo-centriolare. 9 Deplasarea
cromosomilor spre poli se face
a materialului genetic ntre
celulele fiice.
e. Telofaza
de decondensare despiralizare, fusul
lasmei,
ativ
2.2. REGLAREA MITOZEI
e
ice.
punct de control (1)
complexului Cdc2-

M-phase promoting factor)

condensinele
co

laminele

proteinele GM130
proteinele asociate microtubulilor care induc

formarea fususlui de diviziune.

8

etafaza este stadiul optim pentru studiul cromosomil

-un singur plan.

cromosomilor n plan ecuatori

inei
2.

21, un inhibitor al CDK

-a aliniat n placa met

-30 minute) ntr-un nou punct de

(figura 5.13).
coezina si condensina
care a fost activat
-numitei securine

control (2),

d
trecerea ntr-

punctul de control (3) al mitozei cnd se produce inactivarea complexului Cdc2fapt ce va permite celulei terminarea mitozei

2.3. ERORI DE DIST

Principalele erori de d

ULUI GENETIC N M

una cu un cromosom n plus (2n+1) =

cromosomi).

n timpul anafazei mitozei, ci

ale:
-1) =
(45

(47 cromosomi) alta cu cromosomul respec

migrarea cu ntrziere a unui cromosom monocromatidian,

micronucleu
fi produse
de cauze externe. De aceea testul micronucleilor este utilizat pentru studiul efectelor cromosomice p
.
Clivarea
)(figura 5.14)
sau i(12p) n sindromul Pallistertetra

, se

mitoze repetate dintrn organism apar mozaicuri cromosomice (figura 5.15). Se ntlnesc mai
frecvent n sindromul Turner (25% cazuri), sindromul Down (2cu momentul ontogenetic n care sezvoltare
ctele
, cu

. A fost descris, de exemplu, un

la
ri se
1.

GAMETOGENEZA
-

10

, prin fenomenele de

10

In acest context, termenul de reproducere este impropriu pentru c

1.1 CARACTERELE GENERALE ALE MEIOZEI

a. Meioza I
11

smele feminine.
(figura 5.16.A).

Leptoten. Prin condensarea fib

apar monocromatidieni la examinarea la microscopul optic.
sau
12
, rezultnd structuri numite
cromatide). Cromosomii omologi sunt
mic
-

-a lungul cromatidelor, fenomen numit

ntre
(n realitate fiecare unitate este o
n anumite regiuni, la nivelul complexului sinaptonemal, vizibil la
-

ui cromosom 13. n faza de pahiten are loc fenomenul de

- crossing-over exact n
14
; astfel, un fragment de
fragmente egale (re
cu

cromomere

i capitolul 3.A.2.2). La om se produc 1elor n lungul

cromosomilor (vezi capitolul 3.D.1).
contact la nivelul anumitor puncte ("chiasmata", pluralul de la "chiasma") care m

-over-ului.

capetele lor (terminalizarea chiasmatelor

-a produs
crossing-over-ul.
.

cromatidele surori nu se despart,

Segregarea sau separarea

omologilor
cromosomi ai speciei (figura 5.17).

de
23

-over,
referitoare la
rocesul
de fecundare are loc formarea unor
11

mei
celule haploide, care genetic sunt diferite
Alinierea / mperecherea cromosomilor omologi margine la margine la nivelul sinapselor
ologi.
13
Cromosomii umani)
12

14

SOS descrise la procariote, car

b. Meioza II

nd o

Este deci o
telofaza II (figura 5.16. B).
dispare.
-se n
(3). Anafaza II. Prin diviziunea centromerelor -

patru seturi haploide de cromosomi monocromatidieni

patru celule haploide, care prin maturare se
nu sunt identici
crossingILE GAMETOGENEZEI

EIE

Spermatogeneza ncepe la pubertate

spermatocite secundare haploide

patru spermatide;
un cromosom Y. Cromosomii
cap la cap

un cromosom X
margine la margine, ca autosom
realizarea gonocorismului (gonade distinc
proces rapid
intens, 1 ml

70 de milioane de spermatozoizi.

aproape 1:1.
autoreglabil

ritmic
ia intra-

cromosomilor
vrste mai naintate el devine semnificativ, producnd un veritabil mozaic germinal

cepe prenatal

: n luna a III-a ovogoniile dispar aproape complet deoarece s-au

la

pubertate mai putin de 200.000).

Ovocitele primare au de
excentric
dictioten

oocyte meiosis inhibitors

lunar

nu se reia dect d
femeie este
dintr-un ovocit I
ovocitele vor avea un cromosom X.

.
: n cursul perioadei

-400 ovocite.
cromosomilor
erori
unor factori externi iar ovocitele...au vrsta femeii.
1.3. ACCIDENTE DE

ATERIALULUI GENETIC

crossinga. Erorile de recombinare

pahiten), prin crossing-over, presupune alinierea
de material genetic. Uneori se poate
produce accidental un crossing5.18);

-au aliniat (mperecheat) incorect n zigoten (figura

ale unor seg

sau

n fenotip anormal. Acest mecanism de

boala Charcot-Marieboli genomice) (vezi capitolul 6.B.1.3.a).
Boala Charcot-Marie-Tooth (CMT) sau
t,
PMP22

(figura 5.18)
15

la hereditary neuropathy with liability to pressure palsies

produce pierderea (
sindroamele genelor contigue
identice

).

)
(figura 5.19); un alt e

22q11.2)
n mit
unor cromosomi

, nesepararea citelor de ordinul II

vii
pierderea
II).
)

sau a cromatidelor surori ale unui cromosom (

(cromosomul sau cromatida) trec ntr(vezi capitolul 6.B.1).
(figura 5.20).
oza II
(cromatide) fie ale cromosomului matern, fie ale
16

(n-1) care prin fecundare, vor forma

(Caseta 5.3)
(2n, care au ntregul set de
neviabili (3n = 69 cromosomi).

cromosomi (2n). Pri

CASETA 5.3

15
16

MITE (de la mariner insect transposon-like element

mariner de la insecte. MITE nu

nd ne referim la cromosomi avem n vedere centromerele deoarece o parte din materialul lor s-a schimbat

ua
nesepararea cromosomilor omologi (meioza I) sau a cromatidelor surori (meioza II) (figura 5.20
cromatidelor surori n meioza I n
u anomalii

poli
cazuri sin
cr

liate
le de 30
(Gardner

Hassold, 1996 peste 50% din ovocitele ovulate la femei de 40,X).

practica sfatului genetic.
(1)
meiozei materne 17
dect vrsta
un
are dect

(2)

aceea n practica sfatului genetic rolul invocat de altii al acestor factori trebuie cel putin...temperat.

(3)
i nu
elucidat

2.

FECUNDAREA

ev

ie)
-se al doilea globul polar. Setul de cromosomi ce ramne n ovocit

fo

pronucleul feminin
pronucleul masculin. Cei doi pronuclei se aproprie unul de altul,
otul
, caracteristic speciei umane (2n=46). ncepnd cu zigotul toate celulele somatice vor

17

S-

ADN mitocondrial provine exclusiv de la mama, prin mitocondriile din citoplasma ovulului.
XX sau XY al viitorului organism, prin asortarea
elor
n realitate, s

mai rezistent la agresiunile externe deoarece are un cromosom X n plus, care nu ar fi total inactivat (conform ipotezei

se pot uni ntrindivizi ntr-unul singur), numit

fecundare.
. Prin
; ei pot evolua separat, independent unul de altul, formnd gemenii d
sau
doi
18

dispermia
diginie sau diandrie) (vezi
coce;
)

2. TRANSMITEREA CARACTERELOR MONOGENICE

mutante, ale unui singur locus, situat pe autosomi sau pe cromosomul
pentru exprimarea caracterului. Ele au efecte
mari
pic identic
-un mod simplu, identic
Se cunosc peste 10.000 de caractere mendeliene, normale sau patologice, listate n lucrarea de re
McKusick Mendelian Inheritance of Man

OMIM

Bolile monogenice sunt caracterizate prin modul lor de transmitere n familie, stabilit n urma unei anamneze (istoric)
pedigree 19)
(figura 5.21).
n diagnosticul bolilor genetice, ne vom referi cu detalii mai trziu (vezi capitolul 9.A),
caz index sau
propositus/proposita,
e sunt redate n figura 5.22.
numere arabe pentru locul unui individ ntri factori:
localizarea genei pe un autosom (caracter autosomal) sau pe cromosomii sexuali, X sau Y (caracter legat de X sau de Y);
fenotipul
numere romane

18
19

mozaic
pied de grue (picior de cocor) care e

10

al dominant (AD), autosomal recesiv (AR), recesivlegat de X (RLX), dominanta acestea ne vom referi distinct, ulterior.

numai

omi apar
active (exceptnd fenomenul de amprentare, la care ne vom referi mai trziu)
numai de pe unul din cei doi

c
deoarece femeile XX sunt perfect normale; aceste gene sunt implicate, n marea lor majoritate 20, num

21

. Clasic,

: caractere
ci numai la
sicklemia
N/a

a/a)

(IGHD)

GH1

-i efectele (
boala.
cum vom

e
s-ar putea folosi termenii de
sau
sanguin ABO), termenul de
Xa/XN
mozaic de celule care
Xa activ apar semne variate de
poate fi rareori
fatul genetic, este cel mai adesea o
celelalte cazuri un diagnostic precis ne
OMIM
ozigot,

20
21

cu litere mici

alelele
N sau n pentru cele normale.

A sau a

11

ve

-AD a adultului (ADPKD), neurofibromatoza 1, boala Huntington,

etc.
pereche de gene alele

loci omologi, pe unul dintre autosomi.

A/n), deoarece
n) este
pot forma trei genotipuri: A/n (mai frecvent), A/A

A
n/n
femeile vor fi
.
Teoretic, cu cele trei genotipuri se pot realiza
lor ntr-

(tabel 5.6)
brahidactilia, hemeralopia,

prognatismul
(n/n

A/A; A/n)

genotipice

Fenotipuri

Genotipuri

parentale
1.

n/n + n/n

2.

A/n + n/n

3.

A/n + A/n

(A+n) x

4.

A/A + n/n

5.

A/A + A/n

6.

A/A + A/A

(indiferent de sex)

n/n

(A+n) x

A/n

bolnavi

n/n
A/A; A/n

(A+n)

bolnavi

n/n
(indiferent de sex)

A/n
(A+n)

A/A; A/n
A/A

Do
deoarece, teoretic, nu
germinale noi
e
A/n dar alela A

exemplu n retin
context s

A/n).
A/n

n/n

A/n

n/n):

Bolnav (A/n)
A

(n/n)

A/N

N/N

A/n

n/n

50%

50%

(figura 5.23).
cu debut tardiv.
sex). Toate
Evident, de la aceste reguli exi
, heterozigot
un risc de 50%
(ca eveniment independent

risc de 50% este valabil la fiecare

-

12

-6, III-7, III-8,

n figura 5.23) sau nicin transmiterea bolilor AD s

A/n x A/n
roape numai

teoretice). n multe boli AD (hi

.)

(A/A > A/n > n/n

bolii Huntington

A/A = A/n) iar exemplul cel mai cunoscut fiind cel al

criterii privind transmiterea AD:

orice bolnav transmite boala la

o
ala;
, debut tardiv de
manifestare, non-paternitate

transmi

.
itere:
i AD.

(1).
uneori un individ
nonA/n)
A/n

folosi toate mijloacele posibile de diagnostic presimptomatic.

Metoda de diagnostic
a adultului (ADPKD)
Vrsta de debut
Huntington
Sexul persoanei

boala
cancerul de sn familial produs prin
,p

ntrn factorul V Leiden,

caseta 5.5

depozitele de colesterol

(statine); vom aminti de asemenea bolile induse de medicamente (farmacogenetica) ca

(2).
n/n

sau

-au eliminat
-paternitatea.
osteogenesis imperfecta tipul II
(OMIM 166200)

exemplu frecvent citat este al acondroplaziei (OMIM 100800) un nanis

(3). Mozaicismul germinal

e n
, afectnd unii din precursorii
, deci un mozaicism germinal care poate explica

13

(figura 5.24.d). Conside

prin analizele moleculare: de exemplu, a fost demonstrat n 6% din cazurile de copii cu osteogenesis imperfecta
ve-legate de X).

vrsta de debut a semnelor,

(1).
variate n organe mult
sindrom Marfan
sau la care s
au
exemplu ilustrativ este cel al neurofibromatozei (NF1
caf au lait

la bolnavii cu
(figura 5.25)
mnelor. Un alt
culoscheletice
fibroame de
la vrste diferite (primele

semne ce apar la copii sunt petele multiple caf au lait

nu poate fi prezis,
spectru de manifestare
oligo- sau
mono(2). Vrsta de debut a semnelor
ale unor
boli (ca
exemplul clasic al coreei Huntington

poza de colon, boala Huntington

figura 5.26
coree

) n care primele semne apar, n medie la 35 de ani

evident, le poate transmit
diagnostic presimptomatic (vezi capitolul 18).
leotidice
severitate
mai mare.
(3).
genei BRCA2

porfiria
la sexul masculin.

n acest ultim exemplu, pubertatea apare precoce la 4-5 ani, datorit

figura 5.27,
persoanele de sex feminin (I-1, II-1,II,

u, n

osteogenesis imperfecta
-

gene modificatoare (caseta 5.6)

factori de mediu

la un anumit sex.
Circa 1/3 din caracterele monogenice sunt transmise autosomal recesiv (AR). Cele mai frecvente boli AR n
sunt
l oculo-

CASETA 5.6.
Genele modificatoare

14

i fenotipice.
exemplu
i de mediu
modificatoare

genelor modificatoare bine documentate la om este n prezent relativ redus.

cris n
rise cazuri n care

ni, pe

ul G de la
. Una
cu

cel
Pleiotropia
tat ca
unele variante polimorfice la nivelul genei pentru
nivelul cromosomului 19q13.
a caracterelor mendeliene, identificarea genelor modificatoare responsabile de asemenea fenomene se poate dovedi sursa unor noi
bolilor genetice.
(a/a)

N/a) boala nu apare

a) produce o reducere a
la

deoarece efectul alelei normale (N) este suficient pentru realiza

fiecare

e, spre deosebire de cele dominante,

N/a + N/a.
tabelul 5.7
de la

mai multe familii 22.

Tabel 5.7. Transmitere
N/N ; N/a

a/a)

CE
PARENTALE
1. N/a x N/a
2. N/a
3. a/a
4. a/a
5. a/a

x
x
x
x

N/N
N/N
N/a
a/a

(N + a) x (N + a)
(N + a)
(a)
(a)
(a)

x
x
x
x

(N)
(N)
(N + a)
(a)

Genotipuri
N/N ; N/a
a/a
N/N ; N/a
N/a
N/a; a/a ;
a/a

22

Fenotipuri
ri
bolnavi, indiferent de sex.

fratriile ce provin
mare de 25%.

15

(figura 5.28)

Bolnavul poate fi singurul membru afectat al familiei 23

orizontale.
a/a

cu patru copii este obligatoriu ca

N/a)
N
N
(N/a)

a
bolnavi

a
N/N

N/A

N/a

a/a

25%

va fi bolnav. Riscul de este valabil la

-4 copii

olnav (a/a

N/a
-

(figura 5.29).

mai rar, din

(a/a

(a/a x a/a) vor

(figura 5.30); ntruct
comun (consanguinitate), n special ntre veri primari.

bolnav este 1/4, indiferent de sex;

astfel aspectul de
discontinuitate a bolii n

u de cazuri izolate;
este

de 50% (pseudo-

frecvent rude
(hipoplazie,

b). Consanguinitatea n anomaliile recesive.

N/a
se
S-

cu

1:10.000 (albinismul) circa

COEFICIENT DE NRUDIRE
(R)

ate
Unchi
-frate demiVeri de gradul I; demi-unchi demi
Veri de gradul II

gradul III
Veri de gradul III

-veri primari

1/2
1/4
1/8
1/16
1/32
1/64
1/128

COEFICIENT DE
CONSANGUINITATE
(F)
1/4
1/8
1/16
1/32
1/64
1/128
1/256

23

S
sunt alte cazuri n familie.

nu

16

-se cu o
este 1/50 x 1/8
riscul global

(3-5%), aproape
-

dezastruoase: - din

(retardul mintal fiind pe locul nti).

N/a).
(figura 5.31): cu ct este mai apropiat, cu att
aceasta

se reduce la 1/
ntruct genele recesive se transmit nemanifeste
oximativ

AR mai frecvente este de 1/10 pentru

(1:400); 1/25 pentru
pentru surdimutitate (1:3.600); 1/35 pentru sindromul adreno-genital

sau

(1:2.500); 1/30

1:625
e: sicklemia n
, nefroza
le acestui fenomen
l 7.

Africa, beta-talasemia
hemocromatoza
n Finlanda, boala Tay-Sachs

cru
permite
l 18.4) dar
, prin electroforeza

beta-talasemie s-au identificat numeroase

(a/a
a1/a2

HBB

HBB sunt anormale

lui de fondator.
e). Variabilitatea n bolile recesive.
a/a
CFTR;
lelor deferente.
(SMA) tip I (boala Werdnig-Hoffman) copilul afectat
n loci
u.
2.5. TRANSMITEREA RE
Dintre bolile RLX cele mai cunoscute sunt
XaY
se pot fi XNXN sau XNXa

17

XaXa (foarte rar);

Tabel 5.9. Transmiterea re

XNY, XNXN , XNXa
GENOTIPICE
PARENTALE
1. XNY x XaXN

XaY, XaXa)
Genotipuri

(XN + Y) x (Xa + XN)

2. XaY x XNXN

(Xa + Y) x (XN + XN)

3. XaY x XaXN

(Xa + Y) x (Xa + XN)

4. XNY x XaXa
5. XaY x XaXa
6. XNY x XNXN

(XN + Y) x (Xa + Xa)

(Xa + Y) x (Xa + Xa)
(XN + Y) x (XN + XN)

Fenotipuri

XaY ; XNY,
XaXN ; XNXN
XNY ; XaXN
XaY ; XNY,
XaXa ; XaXN,
X aY
; XaXN
X aY
; XaXa
N
X Y ; XNXN

a). Criteriile transmiterii recesive legate de X.n bolile RLX, de obicei, bolnavi sunt

, care au primit gena

(1/4) , dar

fetele vor
genealogic (figura 5.33)

sau daltonismul

din femei) este posibil ca bolnavii (XaY

24

genealogic (figura 5.34)

i 5 din

bolnav

;
re

din figura
5.35)
u se
este mult mai mic.
c). Femei afectate de boli recesive legate de X
(figura 5.33);
Xa/XN,
a

.
-autosom); acest tip de
N

Xa/XN.

d). Riscul genetic. Depistarea heterozigotelor pentru gene RLX

za

24

XaY + XaXN

18

activ XN

velul ADN.
2.6. TRANSMITEREA DO
plul
cel mai cunoscut este rahitismul hipofosfatemic (rezistent la vitamina D)
azia
punctata, incontinentia pigmenti, sindromul Goltz, sindromul Rett (des
regulat la femeile heterozigote
(XAXn
X AY
heterozigote (X X
A n

n
25
A

n n

X Y, X X
GENOTIPICE
PARENTALE
1. XnY x XAXn

A n

A A

Y.

i (X Y, X X , X X )
Genotipuri
n

A n

(X + Y) x (X + X )

2. XAY x XnXn

(XA + Y) x (Xn)

3. XAY x XAXn

(XA + Y) x (XA + Xn)

4. XnY x XAXA
5. XAY x XAXA
6. XnY x XnXn

(Xn + Y) x (XA)
(XA + Y) x (XA)
(Xn + Y) x (Xn)

Fenotipuri

n n

XX, XX
XAY, XnY
XAXn,
X nY
XAXA, XAXn
XAY, XnY
XAXn, XAY
XAXA, XAY
XNY ; XNXN

Toate fetele bolnave,

AD deoarece femeile au o pereche de

cromosomul X (tabelul 5.10)(figura 5.36)

continuitatea bolii n succesiunea g

XAXn) are un risc de 50% de

impli
7q matern, 11p patern, 14q matern, 15q matern, 15q patern, etc. n ciuda
cancer. Cel mai amplu exemplu studiat (vezi capitolul 4.D.1.2)

Tabel 5.11. Fenotipuri

sindroamele Prader-Willi (
Angelman (SA)
-13, dar pe cromosomul de

SINDROMUL PRADER - WILLI

SINDROMUL ANGELMAN

Fenotip
de comportament
-13
pe cromosomul patern
Gene incriminate

, ambele cu expresie de pe
cromosomul patern.
Neidentificat
1-2 % cazuri
Neidentificate

Alte cauze

pe cromosomul matern
~ 3UBE3A
nivel cerebral.
7-9 % cazuri
7-9 % cazuri
10-20 % cazuri

3.4. MOZAICISMUL

25

Pacientele
area
A

n marea majoritate a celulelor.

19

dar derivate dintr-un

.3).
poate implica un cromosom ntreg (aneuploidie
este un eveniment postzigotic care se produce ntr-

ie);
-se o

procesul se poate produce n perioade

momentul de producere va determina

severitatea

Nu vom disc
feri
nice produse n celulele somatice, care pot produce un fenotip segmental sau neuniform (n pete).
monogenice clasice, ca de exemplu neurofibromatoza 1

precursoar
osteogenesis imperfecta (figura 5.37),
ecesive
legate de X,
-4%).

BOLILE CROMOSOMICE
Anomaliile cromosomice consti
fenotipice sunt diferite (vezi capitolul 6.C).
neechilibrate
-

recvent este letal,

ifice;

anomaliile autosomale sunt mai grave dect cele gonosomale, manifestnduAnomaliile de s

echilibrate

rele fenotipice majore care pot semnaliza acest tip de patologie,

9.B.1).
A. BOLI CROMOSOMICE AUTOSOMALE.
Bolile cromosomice
anomalii
trisomia 13 (sindromu
dintre care vom semnala n special sindromul velo-cardio-facial (del 22q11) considerat al
anomalii de dozaj ale unor gene specifice situate pe
dezechilibrul geneti

semne comune
ale

categoria boli cromosomice.

(aneuploidii omogene sau n mozaic)(vezi capitolul 6.C.2).

1. TRISOMIILE AUTOSOMALE
1.1. SINDROMUL DOWN SAU TRISOMIA 21

20

ia
21.
1:800 nou-

de

diagnosticat clinic (gestalat

26

).

Nouepicantus (un repliu n unghiul intern al

27

exces de piele pe
xie
pliu simian
La
craniopete Brushfield, de culoare maronie)
(figura 10.1). La nivelul membrelor brahidactilia
amprentare) dermatoglifele anormale

i n asociere
cu celelalte semne permite evocarea diagnosticului de sindromul Down (tabelul 10.1
ales pentru realizarea unui sfat genetic corect.

Semne
100
85

Reflex Moro redus

Profil facial plat

90
80
60
80
45
80
70
60

Urechi mici, rotunde, jos situate

Pliu simian
Pelvis displazic
Clinodactilie
sindrom Down

cardion, majoritatea fiind defecte septale (atrio-

megacolonul.
hoindromul Down
QI

-3 ani mai
personalitate
ntotdeauna cu un retard mental care

.
va fi de 140
handicapul intelectual.
-Wiedemann; unele elemente ale
-Magenis, Zellweger sau triplo-X (pentru detalii vezi OMIM sau

dismorfiei cranioAnaliza citogeneti

a
, n circa 92-95% din cazurile de sindrom Down; ele se produc prin

26

Diagnosticul este mai dificl la prematuri

27

mongolism.

21

, cel

mai frecvent (85-

28
;
mozaic cromosomic (de tip 47/46), n circa 2-

-un zigot trisomic (salvarea unei

trisomii omogene);
trisomie 21 prin
-

poate fi

de novo;
urma unor t
medicale. Cele mai importante sunt determinate de
sunt frecvente (printr-

.
leucemie este de 15-20 ori mai mare dect n
-a
te
: un procent de circa 10-15% din

strabism), surditate, hipotiroidie, instabilitate atlantoaccidente vasculare

60 de ani es
S
Syndrome Crtitical Region). Prin analiza molecula

21q22
s-

Down
-22.3

genic al cromosomului 21 este estimat a fi de 329, cu 165 de gene confirmate experimental, 150 de gene prezise pe baza analizei
or.
Un mijloc utilizat pentru studiul genelor implicate n producere
trisomia genelor omologe de pe cromosomul 16 (corespunzatoare regiunii
neuropatologice
La nivelul regiuni

gena pentru proteina

gena pentru o proteina de legare a calciului (corelate cu neuropatia de tip Alzheimer la
sindrom Down), SOD1 gena pentru superoxid dismutaza 1, ETS2 oncogena etsleucemie la bolnavii cu sindrom Down), CBS gena pentru cistationin-beta gena pentru
pent
-formil proteina tip 4 a celulelor Purkinje (rol n dezvoltarea
cerebelului), DSCAM

cortexu
este singurul determinant
sindrom Down se nasc din femei peste 35
de ani.
Yoon et al, 1996). S-un studiu followSfat genetic.
pil cu sindrom Down. Datele actuale
ici o
de 1 la 700 nouprenatal (riscul unui fetus cu sindrom Down fiind mai
mare dect riscul de avort asociat procedurii

28

ei

tehnici moleculare.

22

au fost stabilite prin

este valabil pentru copilul surorii bolnavului.

Riscul de r

1,4% (probabil da
trisomiei 21 prin transl

21.
Depistarea prenata
metode de screening
triplul test
(AFP), gonadotrofinei corionice umane cnd sunt depistate: un nivel crescut al estriolului neconjugat

-fetoproteinei

inhibinei A,
nii
PAPP-A (Pregnancy Associated Plasmatic Protein-A
reducndu-

(la 11edemul cefei

scurtarea femurului / humerusului n a doua parte a sarcinii.

lele semne de

examenul citogenetic al amniocitelor (efectuat n

-

emenea nu
ui prenatal n aceste cazuri (vezi capitolul 20).
1.2 SINDROMUL EDWARS SAU TRISOMIA 18.
la 6000 nn), majoritatea cazurilor (80%) fiind
Simptomatologie. Nou-

nio-

dolicocefalie
hipoplazice ("urechi de faun"). (figura 10.2).

ntr-un mod caracteristic: degetele

este

scurt iar piciorul are aspectul de piolet

29

cursul sarcinii (la

circa 60% din cazuri).

-Shokeir tip I
ri ale degetelor, dar lipsesc
onate
oltarea
psihomotorie.
n marea majoritate a cazurilor (95%) prin
n meioza II. Nu s-a
obabil
-2%. n
irea
); confirmarea se face

test (
1.3 SINDROMUL PATAU SAU TRISOMIA 13.
-2
29

8.

23

Simptomatologie. Nou-

n cazurile tipice
e
-

semne care pot evoca trisomia 13 (figura 10.3)

holoprosencefalia 30

Necesitatea unor decizii urgente de manageme

nde
pentru cromosomul 13.
miile
togenie. Sindromul Patau este produs de trisomia 13. n cazurile produse prin
suplimentar este de origine
-a produs n meioza I

, cromosomul 13

Sfat genetic.
carea

le care folosesc marcajul n benzi al cromosomilor metafazici au dus la

lucru a
iilor. Intr
de novo sau ca rezultat al

2.1. SINDROMUL CRI DU CHAT

Sindromul cri du chat este produs printr-

cromosomului 5. Denumirea acestui

laringelui).
aproximativ 1%.
Simptomatologie. La sugar, semnele clinice sunt: plns caracteristic, dismorfie cranio, facies rotund,
hipertelorism, epicantus, urechi jos nserate, uneori c
(figura 10.4). Particularitatea plnsului ncepe
-urinare.
fenotipice sunt
re
sporadice
de novo
capitolul 9.C.3).
2.2. SINDROMUL WOLF-HIRSCHHORN

30

Holoprosencefalia este un defect al liniei mediane, afectnd creierul (o singur emisfer cerebral , ventricul cerebral unic,
agenezie de corp calos),
fronto-faciale pot fi severe
proboscis
central unic).

24

Sindromul Wolf-Hirschhorn, determinat de monosomia 4p

) (figura 10.5)
;

.
-

regiunea 4p16.
Sfat genetic. Numeroase cazuri sunt spo

Mai multe sindroame dismorfice, care au

ii pot

respectiv 31 (vezi capitolul 2.D.3).

Sindrom

Tip rearanjament
Localizare
del(7)(q11.23)

Williams
Langer-Giedion
(triho-rino-falangian)
WAGR
Beckwith-Wiedemann

del(8)(q23-q24)
del(11)(p13)

Gene
identificate

Dismo
LIMK,
RFC2, WSCR1
EIF3S3, RAD21,
osteoprotegerina,
PAX6, WT1

Miller-Diecker

dup(11)(p15.5)
(5% cazuri)1
del(15)(q11-q13)
cromosom patern
(75% cazuri)1
del(15)(q11-q13)
cromosom matern
(70% cazuri)1
del(16)(p13.3)
(20% cazuri)1
del(17)(p13.3)

Smith-Magenis

del(17)(p11.2)

LIS1, ABR, 14-3-3epsilon, CRK, PRP8

MYO1C, SKIP,
PITPNA, SCARF1,
RILP,SERPINF1
RAI1, NT5M, SGN3

Alagille

del(20)(p11-p12)

JAG1

Velo-cardio-facial
/DiGeorge

TUPLE1, GSCL

Cat-eye

del(22)(q11.2)
(85% cazuri)
del(10)(p13)
(15% cazuri)
dup(22)(q11)

DMD, CGD, RP,

del(X)(q21)

DMD, CGD,RP

Azoospermie

del(Y)(q11.23)

AZFa, AZFb, AZFc

Prader Willi
Angelman
Rubinstein-Taybi

Fenotip

IGF2, CDKN1C
SNRPN, necdina

Facies
exostoze cartilaginoase, retard mental
-urinare, Retard
mental
Dismorfie cranioabdominal, macrosomie, visceromegalie
obezitate, hipogonadism,
comportament.

UBE3A
CREBBP

comportament.
Dismorfie cranio-vasculare, retard mental
R

secundare

cardiace cono-

CECR7

Colobom irian si/sau coroidian, despicatura palatina,

malformatii cardiace, renale, hernii, atrezie anala.

infertilitate

Studiile moleculare au a
over inegal (recombinare omolo
cu
omosomice mari.
situate n segementul deletat (figura 10.6)

me
N),

gena pentru factorul de replicare 2 (RFC2), gena pentru kinaza tip 1 cu domeniu LIM (LIMK1)
dete
comportamental

31

pentru aleger

25

agregat, e
-au identificat trei categorii de gene:
gene dominante
gene recesive

Prader-

ul Beckwith-

B. SINDROAMELE CU ANOMALII ALE CROMOSOMILOR SEXUALI

Anomaliile cromosomilor sexuali
-

sunt printre cele mai frecvente boli genetice, avnd

ac
litate. De aceea, orice
pentru studiul cromosomilor.
1. SINDROMUL TURNER
Sindromul Turner este determinat de monosomia X
ximativ 1/2500-1/3000 din nou1)(vezi
etiopatogenia).
Simptomatolog
nainte de pubertate, deci la vrste ce permit aplicarea unei terapii hormonale de supleere, destul de eficace.
O treime din cazuri pot fi diagnosticate clinic n
prin
minilor

32

,g

pterygium coli
figura 10.8).
-

prepubertar
-

unui ntrzieri majore de

Postpubertar diagnosticul clinic este sugerat de triada

deficitare.
Hipostatura este semnul cardinal al sindromului Turner.
sindrom Tur
130-150 cm
-

tea de a
.

.
ogeni

n sindromul Turne
triunghiular, epicantus, fante palpebrale antimongoloide, palat nalt, anomalii dentare, urechi proeminente. Alte semne ce pot fi
identificate la pacientele cu sindrom Turner sunt: diametrul biacromial mai mare dect cel bitrohanterian, torace plat (n scut)
cubitus valgus
humerusului), scurtarea metacarp
-40% din
idie
media la sexul feminin.
i de
32

hygroma colli cysticum -

26

abstractizare. Pacientele pot avea deficite auditive prin anomalii ale urechii interne.
t,

Testul cromatinei X este negativ n

sau cromosomi inelari X dimensiunea corpuscul
.
Examenul cromosomic

-60% din cazuri cariotipul

33
, ce includ obligatoriu o

linie cu m

cu
-

Etiopatogenie. Studii rec

monosomie X. Cauzele care

probabil haploinsuf
omalie
Patogenia sindromului Turner este n curs de elucidare. Analizele moleculare au i
34

lung al cromosomului X produce

ea
sau ntreruperea sarcinii.
2. SINDROMUL KLINEFELTER
Sindromul Klinefelt

trisomiei gonosomale XXY

-

cazuri

.
poate fi

suspectat
staturi nalte
seama membrelor inferioare 35
nedure

i se
asocia
caracterele sexuale secundare sunt slab dezvoltate 36
30% din cazuri apare ginecomastia (dezvoltarea glandelor mamare la un individ de sex masculin) 37 (figura 10.9).

33
34

n unele studii recente

Gena SHOX este una din genele implicate n dezvoltarea organismului.

35

i.
erelor sexuale secundare masculine, are

36

efecte benefice.
37

oate

27

hipogonadismul cu anosmia.
-13% din cazuri sunt prezente diferite
Rareori se
comportament.
Etiopatogenie. Sindromul Klinefelter este produs de trisomia XXY sau poli-XY. Aceaste anomalii cromosomice produc
meioza I 75% sex genetic masculin sau pierderii unui cromosom X la un zigot XXY.
circa 30% din cazuri.
ALTE POLISOMII X
Trisomia X sau sindromul triplo X af

fertile, putnd avea copii normali sau copii cu trisomie X sau trisomie XXY.
provine dintre.
4. SINDROMUL 47,XYY
e care le
de nou-15 puncte
rtamentul
Diagnosticul se pune numai prin analize citogenetice: testul cromatinei Y pozitiv, cu doi corpusculi F, iar cariotipul este
n

1.
Sterilitatea la femei poate avea cauze multiple (tabelul 10.3):
CATEGORIE
Anomalii cromosomice

BOLI
Sindrom Turner (45,X)

Tali

Anomalii congenitale

surditate
(233300; 233400)

sexuali.
Ovare displazice.
Alte boli endocrine.
Boli sistemic
Anomalii ale tractului reproductiv
Uterine

Tip I (201710)
Sindromul Stein-Levinthal.

aldosteron.
Ovare polichistice, hirsutism.

Uter bicorn, bipartit

Multe sindroame plurimalformative

Modificarea anatomiei uterine.

Sindromul McKusick/Kaufman (236700):

28

anomalii cardiace, renale, digitale.

Anomalii uterine, renale, ale coloanei
cervicale.
Anomalii uterine, renale.
Anomalii cervix sau vaginale
Col uterin, vagin

Aplazie cervix, vagin septat

ductiv
Gonoree, sifilis, chlamidia.

Endometrioze

l rnd de sindromul
e
sunt POF 1 (Xq26DIAPH2 n
au

multifactorial .
2.

i
anormale ale venelor cordonului spermatic ce pot comprima canalele deferente) (40%),
CATEGORIE

BOLI

Anomalii cromosomice

Sindrom Klinefelter (47,XXY)

Talie
secundare reduse, testiculi mici
Fenotip feminin

Testicul feminizant (313700)

Fenotip feminin, deficit receptori

de androgeni
Criptorhidism, micropenis,

M
(pseudohermafroditism masculin)
Anomalii congenitale
mendeliene
Sindromul Reifenstein (313700)
sexuali.

androgeni.
Deficit de androgeni, deficit de
cortizol, aldosteron.

Alte anomalii endocrine

Sindromul Kallman (308700)

Oreion, hipertermie (testiculi intra-

Testiculi hipoplazici, blocarea

spermatogenezei.

Sindromul Kartagener (244400).

Anomalii cromosomice structurale
Anomalii ale tractului reproductiv
Canale deferente

situs inversus.
Oligo(azoo)spermie

Varicocel.
cordonului spermatic
r deferente,
Multe sindroame malformative cu

Sindromul McKusick-Kauffman:
anomalii cardiace, renale, digitale

Gonoree, sifilis, chlamidia, TBC.

Cauzele genetice su

ar
poate fi implicat un efect de dozaj genic
ismul
autosomilor.
Anomaliile neechilibrate ale cromosomului Y
somatice. n schimb, ele afectea
de
novo

29

ica PCR.
Sertoli cell-only syndrome - SCOS)
AZF (AZoospermia Factor) (figura 10.10)
nii AZFa sunt rare (1-5%) dar severe, fiind asociate cu SCOS. Studiile
USP9Y DBY .
frecvente, fiind asociate cu blocarea spermatogenezei. La nivel
RBMY care face parte
dintr-un complex multigenic de 20DAZ. Aceasta este
Anomaliile cromosomice structurale echilibrate
re
dect la persoanele normale.
n
de

BOLILE MONOGENICE
mut
mendeliene 38

Mendelian Inheritance of Man (MIM), editat de Profesorul Victor McKusick

OMIM
(vezi caseta 5.4). OMIM cuprinde circa 14.000 de
boli monogenice.
Majoritatea bolilor monogenice devin manifeste clinic n

. Doar aproximativ 10% din

reproductive.
i
-3%, iar ponderea lor printre cauzelor de
spitalizare este de circa 6-8%.
nivelul proteinei codificate,
frarea
bazelor moleculare ale tuturor bolilor monogenice.
Studiul

o reclasificare a bolilor

prenatal sau presimptomatic

-

B. BOLI MOLECULARE
-a precizat la nceputul acestui capitol, bolile monogenice pentru care sunt
biochimice

edere complexitatea
e de

clasa
modul lor de expresie n:
(housekeeping

proteine specializate
teinele celulare
38

30

care vor

turi.
housekeeping sunt
unor

activitatea lor, n cteva clase majore: enzime, proteine implicate

n transport, p
ntruct
m
e de
lor

mul
clinice.
1. BOLI ENZIMATICE (

ETABOLISM)
enzime
-1908) de
,
. De atunci au fost descrise
olile
-

Majoritatea bolilor enzimatice sunt determinate de

autosomal sau legat de X. Numai
te

din cele normale (de exemplu hexozaminidaza A).

bloc metabolic (figura 11.2
acumularea (stocarea) substratului (precursorilo
pot fi
devierea
deficitul
lipsa controlului feed-back
(de exemplu, mucopolizaharidozele).
boli diferite (vezi exemplul HPRT amintit anterior).
xhaustive n
tratatul The Metabolic and Molecular Bases of Inherited Disease (Scriver CR et al., ed. 8, 2001), n care bolile metabolice sunt
grupate pe metabolisme; tabelul 11.1
Boli genetice de metabolism (Paula Grigorescuvom prezenta sintetic doar cteva dintre cele mai frecvente enzimopatii.
Enzima

Gena

Localizare

Boala

OMIM

Galactozo-1-fosfat uridil transferaza

Fructozo 1,6-bifosfat aldolaza
Fructokinaza
Lactaza
Glucokinaza

GALT
ALDOB
KHK
LCT
GCK

9p13
9q13-q32
2p23
2q21
7p13

Galactozemia cla

Glucoza-6-fosfataza
AlfaAmilo-1,6-glucozidaza
Enzima de ramificare a glicogenului

G6PC
GAA
AGL
GBE1
PYGM

17q21
17q25.2
1p21
3p12
11q13

Fructozuria
Hipolactazia adultului
Diabetul MODY (maturity
onset diabet of youth)
Glicogenoza tip Ia (von Gierke)
Glicogenoza tip II (Pompe)
Glicogenoza tip IIIa (Cori)
Glicogenoza tip IV (Anderson)
Glicogenoza tip V (McArdle)

230400
229600
229800
223100
606321

PAH
FAH
CBS
TYR
ASS

12q24.1
15q23-q25
21q22.3
11q14-q21
9q34

Fenilcetonuria
Tirozinemia tip 1
Homocistinuria
Albinismul oculocutanat
Citrulinem

Boli ale metabolismului aminoacizilor

Fenilalanin hidroxilaza
Fumarilacetoacetat hidrolaza
Cistation beta-sintetaza
Tirozinaza
Argininosuccinat sintetaza
Boli ale metabolismului lipidic

31

232200
232300
232400
232500
232600
261600
276700
236200
203100
215700

Enzima

Hipoxantin guanin fosforiboziltransferaza

Adenozin deaminaza
Boli ale metabolismului acizilor organici
Homogentizic acid oxidaza
Metilmalonil-CoA mutaza
Propionil-CoA carboxilaza
Boli ale metabol
Porfobilinogen deaminaza
Uroporfirinogen decarboxilaza
Protoporfirinogen oxidaza
UDP-glucuronozil transferaza
Boli ale enzimelor lizozomale
Alfa-L-iduronidaza
Beta-hexozaminidaza izoenzima A
Beta-gluco

Gena

Localizare

Boala

OMIM

ACADM
ACADL
ACADS

1p31
2q34-q35
12q22qter

MCAD
LCAD
SCAD

607008
201460
201470

HPRT1
ADA

Xq26-q27.2
20q13.11

Sindromul Lesch-Nyhan

300322
102700

HGD
MUT
PCCA

3q21-q23
6p21
13q32

Alcaptonuria

203500
251000
606054

PBGD
UROD
PPOX
UGT1A1

11q23.3
1p34
1q22
2q37

Porfiria cutanea tarda

Porfiria variegata
Sindromul Gilbert

176000
176100
176200
143500

IDUA
HEXA
GBA
ASM
GLA

4p16.3
15q23-q24
1q21
11p15.4
Xq22

Boala Hurler-Scheie
Boala Tay-Sachs
Boala Gaucher tip 1
Boala Niemann-Pick
Boala Fabry

252800
272800
230800
257200
301500

11p13
10p11.2

Acatalazemia
Boala Refsum

115500
266500

11q13.4
Xp22.1

Sindromul Leigh

266150
208800

Alfa-galactozidaza A
Boli ale enzimelor peroxizomale
Catalaza
CAT
Fitanoil CoA hidroxilaza
PAHX
Tulburari n productia de energie
Piruvat carboxilaza
PC
Piruvat decarboxilaza
PDH
Boli ale enzimelor implicate n sinteza hormonilor
21-hidroxilaza
CYP21A2
Defecte ale enzimelor extracelulare
Alfa-1 antitripsina

PI

6p21.3

201910

14q32.1

Deficitul de alfa-1 antitripsina

107400

1.1 GALACTOZEMIA
. Galactozemia (OMIM 230400) este o
galactozo-1-fosfat uridil transferaza (GAL-1-P uridil transferaza).
hepatomegalie cu
. Galactozemia se transmite autosomal recesiv. Gena GALT
la nivelul exonului 6, care
glutamine cu arginina (Q188R). Indi
nea,
n difosfat galactozo-4-epimeraza (UDP-galactozo-4-epimeraza).
-galactozo-4Patogenie. Deficitul enzimatic de galactozo-1-fosfat uridil transferaza duce la acumularea galactozo-1galactiolului (figura 11.3).; primul metabolit este
iar cel de al doilea se depune n cristalin
Diagnosticul
galactozurie, valori crescute ale
-1-fosfat uridil transferazei plasmatice. In prezent este larg utilizat
screening-ul neonatal
atice a galactozo-1-fosfat uridil
transferazei ntrdiagnosticul prenatal.
Tratamentul dietetic
Prognosticul
1.2. FENILCETONURIA
genei PAH
fenilcetonuriei este de circa 1/15.000 nou-

32

cu
retard mintal

(toate aceste semne fiind

,

mirosul particular al urinii

.
. Gena pentru PAH a fost izo
e ale

Patogenie
figura 11.4

leziuni ale

sistemului nervos central

n
metabolismul tetrahidrobiopterinei (BH4), un cofactor al PAH. Aceste enzime sunt: pterin-4-alfa-carbinolamin dehidraza (PCD),
dihidropteridin reductaza (DHPR), guanozin trifosfat ciclohidraza (GTP-piruvoiltetrahidropterin sintetaza (6-PTS) vezi
figura 11.4
-hidroxilaza care intervin n
sinteza uno
-hidroxitriptofan.
Diagnosticul
fenila
-hidroxitetrahidrobiopterinei
testul Gthrie (bazat pe
a pacientului, pentru precizarea diagnosticului. Diagnosticul
n cazul nedorit al unui diagnostic stabilit
tardiv alte cauze de encefalopatie cu spasticitate sau sindr
Tratamentul este dietetic, avnd ca obiectiv reducerea aportului de fenilalanina la minimum necesar pentru asigurarea
ntre 2-10 mg/dl (preferabil < 6 mg/dl).
Momentul
durata
Prognosticul.
ticul este bun, indivizii
).
1.3. BOLILE LIZOZOMALE
Bolile lizozomale sunt cauzate de deficitul unor enzime (hidrolaze) sau a
acumularea substratului nemetabolizat n lizozomi, la nivelul sistemului nervos central, viscerelor sau miocardului.
1/10.000
noua. Sfingolipidozele constau n acumularea
leucodistrofiile

gangliozidozele) din SNC, mai rar n

nemetabolizat. Principalele tipuri de sfingolipidoze sunt: boala Gaucher (prin defict de -glucozidaza), boala Fabry (prin deficit
de 1 (prin deficit de 2 (prin deficit de A) sau boalaTay-Sachs, boala Niemann-Pick
(prin deficit de
arilsulfataza A).
Boala Gaucher este cea mai frec
deficitul de deficitului enzimatic, vrsta de debut, prezen
Gaucher: tipul I

tipul II

tipul III (juvenil,

; osteopatia

s
clinic prin dureri (crizele osoase
fracturi
simptome secundare de pancitopenie (sindromul anemi
-

39

. Boala Gaucher

imingluceraza

-ului

recombinant.
zime lizozomale. Mucopolizaharidele acide (glicozaminoglicanii) se
39

recent diagnosticul
l molecular pentru boala Gaucher .

33

tiv. n
uri de MPZ, diferite prin defectul enzimatic; cele mai frecvente sunt tipul
I (sindromul Hurler); tipul II (sindromul Hunter); tipul III (sindromul Sanfilippo), tipul IV (sindromul Morquio
semenele ntlnite n MPZ pot fi cauzate de acumula
, opacifierea corneei hepato-spleno-cardiomegalie
(retardul mintal,
n flexie, herniile).
celule I, secunda

sialidoza (prin deficit de glicoprotein-acetil-glucozaminomucolipidoza III

galactosialidoza.

mucolipidoza tip II (boala ci

1.4. BOLILE PERXIZOMALE

enzime peroxizomale (de exemplu, adrenoleucodistrofia, acatalazemia, boala Refsum).

craniodisfu

dismorfie
(fontanele cu suturi larg deschise, occiput plat, hipertelorism, epicantus, anomalii ale pavilioanelor auriculare);
-motor,
ul an de

unei proteine peroxizomale ALDP

rece
a
neur
le acizilor

2. BOLI PRODUSE PRIN ANOMALII ALE PROTEINELOR DE TRANSPORT.

necesit

diverselor membrane (ale celulelor sau ale diverselor organite) sunt implicate n procese de transport. La aceste procese
1.
:
Proteinele de transport tip canal
aquaporinele
mult mai rapid dect acestea o pot realiza prin stratul fosfolipidic iar canalele ionice
adeseori nalt selective pentru o
tranzitorie a unor liganzi (precum neurotransmitatori sau alte molecule de semnalizare canale ligand dependente), fie
-a lungul membranei (canale voltaj dependente). Majoritatea canalelor

Proteinele de transport ti
proteine sunt implicate n transportul glucidel
uniport

cotransport (transportul a
au antiport
solute carrier

2.

+
Pompele ionice (precum pompa Na+
mpotriva
din familia transportorilor ATPuman de 251 de gene.
Familia transportorilor ABC (ATPATP, nalt conservate. Au fost identificate circa 50 de g
Proteinele de transport intracitoplasmatice sunt implicate n procese precum transportul oxigenului (hemoglobina),
tructurilor membranare

3.
apolipoproteinele, transtiretina, ceruloplasmina etc.

34

T
boli monogenice (vezi tabelul 11.2).

duc

boli recesive
efecte dominant negative. Este interesant de observat
ie
uc
-lung cu aritmii cardiace severe (sindromul Romano-Ward), n timp ce
-Lange-Nielsen).
care vor produce de obicei boli transmise dom
sindromului Liddle (pseudoaldosteronism).
ot fi produse prin anomalii ale proteinelor de transport
oar la prezentarea unui exemplu ilustrativ
2.1.
la
1/25.
Simptomatologie.
exocrin. Afectarea acestor organe este rez
canalelor pancreatice are drept conseci
diagnostic este
n ileusul meconial, la 10-25% din noun 95% din cazuri.

afectarea digestiei. Un semn major pentru

(peste 60mEq/L
cystic

fibrosis
n familia
genelor transportori
de descoperirea fa

Salmonella typhimurium
Pseudomonas aeruginosa,

Gena ABCC7 este loc

membrane spanning domains),
nucleotide binding domains
fosforilare (figura 11.5

e
Sstop sau a unor specii instabile de ARNm;
de
plicaturare);

gene modificatoare sau a unor factori de mediu. S ca, de exemplu, R334W nu

vaselor deferente. Recent s-a constatat

bronsiectaziei.

35

Screening neonatal
screening neonatal. Cu toate acest
pic, screeningDiagnostic prenatal
Tratament. In prezent,
3. BOLI PRIN ANOMALII ALE PROTEINELOR STRUCTURALE
Proteinele structurale asigur
ale
extracelulare.
Cit
-o
varietate de proteine accesorii.
alfa-actinina, filamina, vilina

fimbrina

erit

proteinelor banda 3 membranare prin intermediul unor

spectrina, ankirina, proteina banda 4.1 aducina. Alte proteine din familia spectrinei sunt
distrofina (in celulele musculare striate) sau fodrina. In plachete, filamina este echivalentul proteinei 4.1 eritrocitare iar n
celulele epiteliale ezrina
structuri
talina, vinculina alfa-catenina
integrinele
beta-cateninele
actina cu caderinele
identificate peste 50 asemenea proteine care au fost clasificate n 6 grupuri: tipul I (keratinele acide localizate n celulele
epiteliale), tipul II (keratinele neutre bazice n celulele epiteliale), tipul III (vimentina
desmina n celulele musculare,
n celulele gliale, periferina n neuronii
periferici), tipul IV (proteinele neurofilamentare: NF-L, NF-M, NF-H n neuroni), tipul V (laminele A, B C n
nestina n celulele stem ale SNC). Filamentele intermediare sunt deseori organizate sub

tubulinele alfa beta

structurilor caracteristice unor tipuri celulare, cum sunt axonii celulelor nervoase, axonema flagelului spermatozoizilor sau
Proteinele de
imunogobulinelor (N-CAM

cell adhesion molecules): caderinele (precum caderinele E,

), superfamilia
I-CAM), selectinele (precum selectina P), mucinele integrinele (reprezentate de integrinele

reprezentate de
caderine E
cateninele alfa beta), desmozomii
plakoglobina, desmogleina nr
desmocolina),
claudine ocludine
conexine,cu n comunicarea intercelulara).
Proteinele matricei extracelulare au drept reprezentant principal colagenul, cea mai
peste 30 de tipuri de colagen care sunt caracterizate prin formarea unor triplu-helixuri. Alte componente proteice majore ale
matricei extracelulare sunt elastinele, fibrilinele fibronectina, ultima fiind principala
colagen tip IV,
,
.
Muta
Printre clasele cele mai frecvente pot fi amintite colagenozele, keratinopatiile, fibrilinopatiile, distrofiile musculare etc. Intruct
efecte
dominant-negative, ceea ce va conduce la o
ext
lii
.

singure
gene pot determina boli genetice diferite.
Astfel,
tip 1 (cu defect de conducere OMIM

36

-Marieprogeria Hutchinson-Gilford (OMIM 176670).

n tabelul 11.3 am selectat exemplele cele mai reprezentative de boli monogenice produse prin anomali ale unor proteine
u
-Danlos; sindromul
Marfan a fost descris n capitolul 4 (vezi caseta 4.1).
3.1. DISTROFIA MUSCUL
re primele
Simptomatologie.

hipotrofie

ant prin
respiratorie n jurul vrstei de 20 de ani. L

retardul mintal moderat, cu o reducere medie a QI de

5%
ea

-4

1,5% din lungimea

) comparativ cu alte gene. Gena

vezi figura 11.6

(60%) care n marea lor majoritate
sunt localizate n
, n timp ce
restul provin de la mame
are, o
Diagnostic prenatal al DMD este posibil. In 60prin Southern blot sau prin PCR multiplex (figura 11.7
5% din
cazuri, prin dozarea nivelului creatinkinazei serice.
Tratament.
3.2 OSTEOGENEZA IMPERFE

e
minime.
Simptomatologie.
loare

-un triplu helix n

-

minant negative (vezi figura 11.1).

ial

37

-X-Y (unde X este adeseori prolina, iar Y este adesori hidroxiprolina) au efectele cele mai importante. Este
rtatul

modificatoare.
e (dominant
Tratamentul bolii

3.4 SINDROMUL EHLERS-DANLOS

Sindromul Ehlershipermobilitate
,
. Sindromul Ehlers-Danlos este probabil una dintre cele mai frecvente
Manifest

-VIII. Pentru majoritatea pacienilor semnele sunt

tratamentu
Manifestari
de
iile presau
Sindromul Ehlersinate de
COL5A1 si COL5A2) sau, mai rar, ale colagenului tip I (COL1A1 numai n tipul I).

(genele
n
ere

dect altele.
dentificat.

4.1. HIPERCOLESTEROL
receptorului membranar pentru LDL, responsabil de le
colesterolului plasmatic.
40

dintre cele mai frecvente boli monogenice, cu

Simptomatologie.

categoria
la
efect de dozaj

Patogenie.
low density lipoprotein). Receptorul pentru
. Legarea Apo Breajunge la nivelul membranei.

40

hepatita)

38

-receptor

e
-co

2-10% din
nucleotidice,
efectului de
fondator
de la nivelul
LDL.
urmare, complexul receptoromologie cu EGF si, ca urmare, altereaz
ividual (n
gene modificatoare
producerea aterosclerozei.
Diagnosticul

Tratament.

- colesterolului

4.2. NEUROFIBROMATOZELE
cu originea n celule
Neurofibromatoza tip 1
Diagnosticul clini
-auneurofibroame sau un neurofibrom plexiform; pistrui axilari sau inghinali multipli; displazia aripilor sfenoidului sau ncurbarea
iene
tumori Wilms. Copiii cu
(circa

descrise nume

neurofibromina

la

jumatate
simptomelor neurologice (cefalee, surditate, tulburari ale vederii).
Neurofibromatoza tip 2

Diagnosticul clinic

alitate

merlina sau schwannomina

germinal.

39

Screening-

a din cele mai frecvente boli ereditare la om,

nale),
Diagnosticul pozitiv

,
genetice
n care
oli

sau negenetice impune un

Ge
Prin studii fam

ADPKD, trei gene: PKD1

Gena PKD 1
c

policistina 1,
un receptor.

policistina 2 care

canal de calciu.

Gena PKD 3. SPatogenie. Produsele genelor PKD

ea

Ipoteza p
anumit se
ene
mutant
e
ulele.
Diagnosticul genotipic.
AD
in
u
tinerii peste

ana

5. BOLI ALE PROTEINELOR IMPLICATE N CONTROLUL HOMEOSTAZIEI EXTRACELULARE.

Homeostazia (n greaca veche

major de histocompatibilitate, proteinele sistemului complement, imunoglobulinele, re

factori de coagulare plasmatici (factorii de coagulare I XIII, proteina

40


factori de coagulare plachetari factori de coagulare ai suprafetei
celulare
factori ai trombolizei
inhibitori ai componentelor amintite (activatorul tisular al plasminogenului PLAT sau inhibitorul activatorului
plasminogenului PAI).
e ale inhibitorilor proteazici
(PI1
ne implicate n
vezi
caseta 11.7).
eostaziei extracelulare
Proteina

Gena

Localizare

Factorul properdinic C
Componenta C2 a
complementului
Proteina Wiscott-Aldrich
Tirozinkinaza Bruton
Proteinele de activare ale

PFC
C2

Xp11.4-p11.23
6p21.3

WAS
BTK
RAG1
RAG2
LYST
CYBB

Xp11.23-p11.22
Xq21.3-q22
11p13

complementului
Sindromul Wiscott-Aldrich
Agammaglobulinemia Bruton
Sindromul Omenn

301000
300300
603554

1q42.1-q42.2
Xp21.1

Sindromul Chediack-Higashi
Boala granulomatoasa cronica

214500
306400

F5
F7
F8C
F9C
F11
F12
VWF
PROC

1q23
13q24
Xq28
Xq27.1-q27.2
4q35
5q33-qter
12p13.3
2q13-q14

Deficitul factorului V
Deficitul factorului VII
Hemofilia A
Hemofilia B

227400
227500
306700
306900
264900
234000
193400
176860

Alfa-1 antit
Inhibitorul 3 al
metaloproteinazelor tisulare
Inhibitorul proteazic tip 12

PI
TIMP3

14q32.1
22q12.1-q13.2

107400
136900

PI12

3q26

-1 antitripsina
Distrofia maculara
pseudoinflamatorie tip Sorby
Encefalopatia

Inhibitorul plasminei
Inhibitorul componentei C1 a
complementului

PLI
CINH

7pter-p12
11q11-q13.1

Deficitul inhibitorului plasminei

Angioedemul ereditar

262850
106100

Reglatorul traficului lizozomal

Polipeptidul beta al citocromului
B-245
Factorul V Leiden
Factorul VII al coagularii
Factorul VIII al
Factorul XI tromboplastina
Factorul von Willebrand
Proteina C

Boala

OMIM

312060
217000

Boala von Willebrand

604218

5.1. HEMOFILIA A
Hemofil
tivarea
factorului X.
Simptomatologie.

nivelul cordonului ombil

Diagnostic.
-

Gene
de aproxi

-50% din formele severe -

ntre sec
punctiform

41

ori
Tratamentul
n prezent. Transplantul hepatic (locul de sinteza al
de
Sfat genetic.
risc
amilial
pozitiv trebuie luata n calcul posibilitatea u
D. BOLI GENETICE PRO

NAMICE
-

cazuri s-a co
o expansiune
expr

anumit prag critic produce anomalii n

r clinice.

Ulterior stabelul
11.6).

Boala

OMIM

Transmitere

Gena

Localizarea

Secventa

FMR1
FRDA
DMPK
CSTB

Localizarea
genei
Xq27.3
9q13-q21.1
19q13
21q22.3

Sindromul X fragil
Ataxia Friedreich
Epilepsia

309550
229300
160900
254800

LX
AR
AD
AR

5'UTR
Intron 1
3'UTR
Promotor

AD
XR

HD
AR

4p16.3
Xq11-q12

Exon 1
Exon 1

(CGG)n
(GAA)n
(CTG)n
(CCCCGC
CCCGCG)
n
(CAG)n
(CAG)n

Boala Huntington
Boala Kennedy

143100
313200

Atrofia

125370

AD

DRPLA

12p13.31

Regiunea

Ataxia
spinocerebelara 1
Ataxia

164400

AD

ATX1

6p23

183090

AD

ATX2

Boala MachadoJoseph (SCA3)

Ataxia

109150

AD

183086

AD

Ataxia

164500

Ataxia

stabile
6-54
~7-22
5-35
~2-3

instabile
200-1000
200-1700
50 - 4000
40-80

~10-26
9-35

36-100
38-62

(CAG)n

3-35

49-88

Regiunea

(CAG)n

6-38

39-83

12q24

Regiunea

(CAG)n

14-31

32-77

ATX3

14q32.1

Regiunea

(CAG)n

12-39

62-86

19p13

Regiunea

(CAG)n

~4-17

21-30

AD

CACNA1
A
SCA7

3p12-p21.1

Regiunea

(CAG)n

7-35

37-200

603680

AD

SCA8

13q21

Regiunea

(CTG)n

15-21

100-152

Ataxia
spinocerebelara 10
Ataxia

603516

AD

SCA10

22q13

Intron 9

(ATTCT)n ~10-22

900-4000

604326

AD

PPP2R2B

5q31-q33

Regiunea

(CAG)n

~9-18

55-78

Ataxia

607136

AD

TBP

6q27

Regiunea

(CAG)n

25-42

50-55

S1. CARACTERE GENERALE

nu
);

42

(fenomenul de

);
-

efect parental);

n capitolul 6.B.1.4. a fo
este
pe care

. Exemple sunt: sindromul

epilepsia

X fragil
pentru cistatina B; ataxia Friedreich

e ale

tran
regiunea promotor a genei SIX5 n cazul distrofiei miotonice.
.Numeroase expansiuni trinucleotidice sunt localizate n interiorul regiunilor codante ale
tracturi poliglutaminice n cazul
emenea tracturi poliglutaminice expansionate,
utea

-un
.
Simptomatologie.

Alelele normale ale genei au 10-

nu
-

este mult mai frecvent n game

Patogenie. Expansiunea repet
uce la
eles.
Tratament.
Intruct debu
vid de a
rca 3% n cazul meiozei masculine. In prezent sunt disponibile metode de

43

BOLILE MITOCONDRIALE
.
e de a
ale
procesul
(OXPHOS).
toate organele pot ajunge n incapacitarea
ial;
necesitatea
.
A.
1.

GENOMUL MITOCONDRIAL
-10 molecule circulare
eritrocitele, care sunt

lipsite de mitocondrii, ovulele neferti

LE ADN MITOCONDRIAL
sinteti
deosebesc
ADNmt este lipsit de introni: exceptnd un segment de aproximativ 1000 pb (bucla D displacement loop
Genele din ADNmt sunt contigue sau separate prin doar 1-2 pb.
Patru dintre cele 64 de cuvinte ale codului genetic al ADNmt au o

dect cea a codonilor din genomul

o unitate

pere, parcurgnd ntreaga lungime a moleculei.

41

Mitocondriile
ADNmt
radic

celei a AD
-20

de ori mai mare dect n ADN nuclear.

1.2. HOMOPLASMIA, H

.
ndrii
a unui tip

heteroplasmie
normal sau anormal de mitocondrii este de homoplasmia.
aleatoriu (figura 12.1
de celule somatice sau germinale

ntre

41

clear

6.B.4)

44

,
unde sunt transferate n mitocondrii.
n genomul mitocondrial se afla doar 37 de gene
22 de tipuri de ARN de
transfer,
proteinosintetizator iar polipeptidele
respirator:

13 polipeptide

complexul III (ubiquinol:citocrom c oxidor

ecificate de gene mitocondriale.

tor;
Dubla origine

a defectelor
dintre modurile mendeliene (autosomal dominant, autosomal recesiv, legat de X).
Genomul mitocondrial

transmiterea

, genele care l a
similitudini cu genomul procariotelor
i.
t

asimilate unor centrale energetice celulare

controlul biosintezei pirimidinelor

sinteza hemului
detoxificarea amoniacului n ciclul ureei;
metabolizarea

.
n genomul mitocondrial au fost identif

ale unei singure perechi de

nucleotide.
Mecanismele produceri
cu
catenele parentale) s
intern sau extern

spontane

sunt
sub
imorfismele ADNmt sunt intens exploatate n prezent n

st
Este
optime
-le pe cele inadecvate. Variantele prezumate a conferi avantaj selectiv nu au fost

45

gradul heteroplasmiei,
.
tive scade
sub un anumit nivel, denumit prag energetic
este sistemul nervos;
mai mult dect
fac

att
modificatori epigenetici.
.

este termenul utilizat pentru a desemna

, un exemplu

constituindumitocondr

mitocondriale se
-30 de mitocondrii) la formarea
zigotului. Potrivit unor observa
iv
200.000 de mitocondrii prezent
ambele sexe, dar numai fiicele

figura 12.2). n cazul n care femeia

B. PRINCIPALELE TIPURI DE BOLI MITOCONDRIALE

1.

MITOCONDRIALE

caracterul necoerent
debutul cel mai adesea precoce
a
ile recurente

;
, inexplicabile.
virtual
ii efectuate pe familii n care s, iar cnd

este atins un anumit prag

cri
invariabil cele ale

. n general,

dezvoltarea unei simptomatologii care expri

pot remite atunci cnd n priml
-Sayre (produs de
pancreatice.
mitocondriale).
CPEO

-Sayre (KSS). -

46

i oxidative.
- Sindromul Kearns-Sayre (
,
, semne de hiperparatiroidie,
pigmentar
mari (8 kb) a ADNmt.

, oftalmoplegie

Sindromul MELAS (Mitochondrial myopathy, Encephalopathy, Lactic acidosis, Stroke-like episodes

multisistem
semnele cardinale
iv
ictusurilor cerebral
Leu(UUR)

myoclonic epilepsy with ragged-red fibers

G la situsurile 8344 sau 8356 din gena

pentru ARNtLYS.
boala Leigh
,

, neuropatii

encefalopatiei necrozante
a ipoteza,
dezvo
te de
Boala

Sindromul Kearns Sayre

Miopatie
ani

Disfagie
Diabet zaharat,Hipoparatiroidism

Ataxie c
MELAS

Ictusuri cerebrale naintea vrstei de

Diabet zaharat

40 de ani

Mioclonii
Convulsii
(MERF)
Miopatie

Lipoame multiple
Distonie

Leber (LHON)
4:1
Vrsta medie de debut 23 de ani
li

Ataxie

Neuropatie sesorimotorie

Sindromul Leigh

47

trunchiului cerebral

neurologice sau de sindrom Leigh

sindrom Toni-Debre-Fanconi
Sindromul Pearson

Defecte tubulare renale

Pancitopenie

use
n categoria citopatiil
2. TRATAMENTUL BOLILOR MITOCONDRIALE

(ascorbat, alfarespirator (riboflavina), a vitaminelor complexului B

cid lipoic, seleniu), a unor

L-carnitinei (o
coenzimei Q10
e

piei genice.
ulare a
defectelor structurale ale ADNmt:
nlocuirea genelor mitocondriale mutante cu gene normale inserate n genomul nuclear. Procedura presupune convertirea prin
prin intermediul acestuia n genomul nuclear. Produsul proteic sintetizat n cit
care
eliminarea moleculelor ADNmt mu
fixndunormale.
n laboratoarele de cerce

sau molecule
-

se
e
molecule ADNmt deletate s
ii
cerebelului. n fibrele
nt
cu o lungime de 3,6 Kb.
-hidroxiguanozinei n ADNmt
bre

m
boal

mecanismelor mitocondriale impli

ive ale
vrstei a treia.
LE ADNmt N BOLILE DEGENERATIVE

48

ificate
lulele patologice. Cibrizii sunt celule
de la bolnavi cu
mai nalt la bolnavi comparativ cu

a
codificatoare a uneia dintre formele superoxid dismutazei. n lipsa SOD, anionul
-i leziuni ce se vor
traduce prin deficit energetic.
n boala Alzheimer
olii a
ele
Diabetul zaharat insulino interleukina , interferonul
streptozotocina

insulare, stimulnd producerea speciilor reactive de oxigen sau

La bolnavii cu sindrom Kearns-Sayre

le
insulare, mari consumatoare de ene
dobndite ale ADNmt.

area
u fost notate n majoritatea tumorilor
.
or mitocondriale, Recent s-a raportat
cele mai

maligne (

tumorigenezei ar avea-

BOLILE MULTIFACTORIALE
rare, monogenice sau
ente genetice importante.
care

heritab
t
nocivi din mediu. S-au elaborat diferit
lile

49

1%
polimorfism genic. Studiul polimorfismelor este
polimorfismele mononucleotidice SNPs (de la single nucleotide polymorphism

cate n
or

multifactoriale.
bolile comune ale adultului
cu o preval
de 1-5%

1hipe

A. BOLILE COMUNE ALE ADULTULUI

1.
leziunilor aterosclerotice de la nivelul arterelor coronare.

miocardic acut)
Riscul de produce
ca hipertensiunea, diabetul zaharat, hiperlipidemiile.
Numeroase studii efectuate n ultimele 3Astfel
Rudele de gradul nti ale bolnavilor au un risc de 5-

42

vent
ac forme mai grave (decesele prin IMA sunt mai frecvente); rudele de gradul nti ale unei femei bolnave (sexul
-au cercetat genele 43
metabolismul
lipidelor 44,
, citok
,
iar, mai recent,
genele implicate n producerea oxidului nitric, n metabolismul
irmat, genele implicate n metabolismul lipidelor, cum ar fi apolipoproteina E (APOE)
sau unele variante ale genei pentru receptorul LDL au un rol cauzal att asupra nivelului plasmatic al LDLasupra fenotipului clinic al bolii coronariene. De asemenea, varianta B2/B2 a genei pentru proteina de transfer a esterilor de
indivizii cu alela D (genotip DD sau DI) a genei pentru enzima de conversie a angiotensinei (ACE) au o activitate ACE mai mare
mai rare ale polimorfismelor T715P la nivelul selectinei P sau V34L la nivelul
o reducere a riscului de dezvoltare a infarctului miocardic acut).

LOCALIZARE
CROMOSO
LDLR
(receptorul pentru
LDL)

19p32

APOA1
(apolipoproteina

11q23

EFECTE
-

Gena codif

42
43
44

50

A1)
APOB
(apolipoproteina
B)
APOE
(apolipoprotein E)
LPA
apolipoproteina(a)

2p24

B
de LDL-

19q13.2
6q27
cu

CETP
(proteina de
transfer a esterilor
de colesteril)
ITGB3
(integrina beta 3)
ELN
(elastin)

16q21

PTGIS
(prostaglandinaI2
sintetaza)
ACE
(enzima de
conversie a
angiotensinei)

20q13.11

17a21

genei

7q11.2

arteriali.
17q23
clare.

-a
oriznd
E4
e adverse

a genei 45
-

ite

statine este mai mare la indivizii ce au

asociate cu un

mai mult de pe urma tratamentului cu beta-blocante dect indivizii cu genotipurile I/I sau I/D
pe
nui
tratament individualizat.
2. HIPERTENSIUNEA ARTER
cidente vasculare cerebrale). De aceea era
e mai
n subiect de
Pickering (1
este un caracter cantitativ, cu o
mmH pentru

n timp sforme familiale de HTA sunt

n determinismul bolii. Mai mult
heritabilitatea
HTA este de 30-60% iar rudele de gradul nti ale bolnavilor au un risc de 3-4 ori mai mare de a face HTA comparativ cu
ante alelice
la
La om, s-au r

45

E de la epsilon

51

folosesc fie gene candidat specifice (sugerate de fiziopatologia bolii) fie markeri ADN anonimi cu care se
uman
rolul fundamental l au rinichii, suprarenalele, sistemul nervos
figura 13.1).
e
cromosomul 1q32), gena ACE (pentru enzima de conversie a angiotensinei, pe 17q23), gena AT1R (pentru receptorul
angiotensinei, pe 3q21), gena CYP11B2 (pentru aldosterona canalului de sodiu non-voltaj dependent tip 1 pe cromosomul 16p13-p12). Pentru fiecare dintre aceste gene s-au identificat mai
sau asupra T

de exemplu gena pentru angiotensinogen 46 riscul atribuit genei este modest.

Datele actuale per
intervin mai multe gene polimorfice

organizate ntr-

rmare impactul unei anumite variante alelice asupra TA

ortul de sodiu);
efectul unor medicamente antihipertensive noi
al
n acest context a revenit n actualitate studiul unor cazuri de HTA produse de boli monogenice rare47; bazele
moleculare ale unora dintre aceste forme de HTA
tabelul 13.2;
Sindromul

OMIM

-betaketoreductaza
218030
Hiperaldosteronismul familial
tip I
103900
-alfa-hidroxilazei

Gene implicate

Localizare

HSD11B2

16q22

CYP11B1
CYP11B2
CYP17A1

8p21
10q24.3

- -hidroxisteroid dehidrogenazei tip 2 permite activarea

Fuziunea genelor CYP11B2 si CYP11B1
controlul ACTH
17- -steron

202110

corticosteron ce produc hipertensiune.

Sindromul Liddle (pseudohipoaldosteronismul tip I)

SCNN1B
SCNN1G

16p13-p12

177200
Pseudohipoaldostero-nismul tip
II
145260
Hipertensiunea AD cu debut

WNK1
WNK4
NR3C2

12p13
17q21-q22
4q31.1

a ionilor n nefronii distali

este incomplet definit

n cursul sarcinii
Sindromul Bardet-Biedl
tipurile 2 si 4

605115
600374

BBS2

16q21

BBS4

15q22.3-q23

este bine cunoscut

Au fost identificate peste

anii
3. DIABETUL ZAHARAT
ltiple

-vasculare, accidente cerebrale, nefropatie,

cecitate.
tipul I
tipul II

46

-dependent (IDDM) sau diabetul juvenil;

-dependent (NIDDM) sau diabetul adultului, de 6-10 ori mai frecvent dect tipul I.
tabelul 13.3
diabet secundar n
x

G
;a

47

52

un
48

CARACTERISTICI

DZ TIPUL I
1 la 200 persoane
15-25%
Deobicei sub 40 de ani

% din toate cazurile de DZ

Vrsta de debut

DZ TIPUL II
3 la 100 persoane
75-85%
Deobicei peste 40 de ani

Zero
NU
DA
DA
Foarte rar
35-50%
1-6%

Autoimunitate
Asocierea cu HLA
Obezitate

DA
NU
NU

10-15%

Diabetul zaharat tipul I

distrugerii autoimune a
celulelor beta insulare
n ultimii ani s

) n insulele Langerhans ale pancreasului;

anticorpi 49

prezente la circa 95% din bolnavii cu DZ

tipul
50

susceptibilitate
crescut la rudele de gradul I ale bolnavilor (tabelul 13.4)
Tabelul 13.4 Riscul de DZ al rudelor bolnavilor diabetici.
BOLANAV DE DZ
(TIPUL I SAU TIPUL II)
Mama

RUDE CU RISC
Copii
Copii
Copii

Alt membru al familiei

RISC
(N CAZUL DZ TIPUL I)
3%
6-9%
30%
6-10%
35-50%
20%
20%

RISC
(N CAZUL DZ TIPUL II)
15%
15%
75%
10%
90%
10%
-

10%

33%

HLA DR3/DR4

-beta 51) care

Diabetul zaharat de tipul II

DZ de tipul II este produs printr-un dublu defect
Factorii de risc pentru DZ de tipul II sunt vrsta, alim
tabelul 13.4). Studiile genetice n
DZ tipul II au relevat cteva elemente importante
i
di

48

Expunerea in utero la h
A
face DZ tipul I
50
In anumite cazuri
49

51

De exemplu, haplotipul HLA DRB1*0302-DQA1*0301, n special cnd este combinat cu haplotipul DRB1*0201-DQA1*0501
cre te de 10-20 de ori susceptibilitatea la dezvoltarea DZ tip 1.

53

Astfel s-a identificat ntr-

NIDDM1

identificat genele NIDDM2 (pe cromosomul 12

cromosomul 15;
NIDDM3 (pe cromosomul 20).

-au

de la Maturity-Onset Diabetes of Youth

insulinei;
MODY este responsabil de 2-5% din toate cazurile de DZ tipul II; se transmite autosomal dominant
defecte prim
5), HNF-

- MODY 2;
-1 (MODY 4).

forme de DZ.
a DZ tipul II s-ar putea explica printr-

de diabet mitocondrial produs de

52

ADNmt prin reducerea biogenezei mitocondriilor; ma

cu risc crescut de DZ tipul II)
ii,
retinopatii sau boli cardio-vasculare).

semnalizare (de exemplu IRS-

-10% ) fiind mai frecvent la copii).

factorii de mediu
persoane susceptibile. Participarea unor factori genetici care de
caracterul familial
2gemenii MZ comparativ cu gemenii DZ (heritabilitatea bolii a
atopia
mediat de IgE) este cel mai puternic factor
Identificarea genelor de risc
atopie)
s-au
identificat cteva regiuni cromosomice (5q23genele pentru citokine (n special IL toate pe 5q
pentru glucocorticoizi sau al genei

adrenoreceptorul 2, glucocorticoid receptorul

, pe cromosomul 6p.

me mai rare sunt boala

BOALA ALZHEIMER
(pierderea neuronilor)
precursor protein

Boala Alzheim

52

-amyloid
-un peptid mai mic, insolubil, peptidul amiloid A42 care se
tau.
APP de pe

MIDD (de la Maternally Inherited Diabetes and Deafness

-3% din

54

cromosomul 21 53, presenili

(PSEN1) 54

de pe cromosomul 1. Studiul acestor forme

ifactorial; paradoxal, nu s-au

APP, PSEN sau TAU

precoce. n schimb s-

olipoproteina E (constituent al
-un mecanism
-20 d

necunoscut,

-10 ani mai devreme

olecule terapeutice care

oid.
BOALA PARKINSON.
Boala Parkinson (0,555

n citoplasma neuronilor (corpi Lewy) sau

ristice,

sinucleinei

ul arkinsonismului
-ligazei)
ii n alte gene (de ex.,

parkinei
ubicuitin-C-hidrolaza)
formelor adultului; astfel, la circa 5% din aceste cazuri s-dopa.
5. PSIHOZELE .
psihozele majore

SCHIZOFRENIA.
Mrganizat.
de circa 9-12% (deci aproape de 10 ori mai mare ca n
ii la
gemenii MZ este de 50% iar la gemenii DZ de numai 12% iar heritabilitat
specifice.
fie n sensul unei depresii. Riscul empiric al rudelor de gradul I ale bolnavului este de 579% iar heritabilitatea (70%) a
au
ce.
6. CANCERUL
- vasculare. Etiologia bolii canceroase (la
factori de mediu (fumatul, alime
precum
te bine
l de
-au identificat gene specifice
. De aceea medicul
53

boli Alzheimer.
54
Ar putea fi secretaza sau un cofactor al acestei enzime.
55

(marcate prin fixarea ubicuitinei) ntr-un proteazom

55

ticul
5Cancerul d
de gradul I avnd un risc dublu de a dezvolta un cancer de sn. Au fost identificate mai multe gene ce predispun femeile la
e sn; cele mai importante sunt
gena p53 (ce
-Fraumeni), gena PTEN (
cancerele de sn nu sunt ereditare, fi
cel mai frecvent
APC (pentru CCR polipozic) sau n
genele de reparare a erorilor de mperechere a ADN (pentru CCR nonpolipozic ereditar sau HNPCC). Formele neereditare de
implicate n formele ereditare.
-10% din
t
nu au fost identificate gene specifice implicate n patogenia acestei forme comune de cancer.
7. OBEZITATEA
Obezitatea (5tom dect o
sau endogeni
-80%.

gena pentru

susceptibilitatea la obezitate. Pe primul plan s

receptori

, un hormon secretat de adipocite, care se

diferite molecule (neuropeptidul Y, receptorul pentru melanocortinaapetitului.

8. ALCOOLISMUL
Alcoolismul cronic (3nervoase, or
alcoolism:
Tipul I (2/3 din cazuri) cu debut peste 25 de ani
b
Tipul II (1/3 din cazuri) cu debut sub 25 de ani
impulsivi/agresivi.

introvertit,
, cheflii,
susceptibilitate

obiceiurile comune favorizante dintr-o familie, s-80% pentru tipul II, care
E MULTIFACTORIALE
sunt produse printr-un proces primar
izolate (unice) sau multiple (asociate cu alte anomalii congenitale).
mare dect n pop

tabelul 13.5
14.

Tabelul 13.
multifactoriale

HERITABILITATEA

56

RISCUL DE

Defectele de tub neural

Anencefalia
Spina bifida
Hidrocefalia

2-10

Despi

0,7
4-8
1,7
0,5
1,0
0,5
0,4-1,7

Piciorul strmb congenital

0,4
1,5-3
1-5
1-3

Defectul septal ventricular

Defectul septal atrial

(%)
60

5#

42
35

2-4
1-4

76

75
60
68

2
2-10*
2-11*
3

riscul empir

specific

boli n parte, dependent de

ste de 1 la
peste 5%
mai multe
; n cazul n care unul din sexe este mai frecvent afectat (ex.

persoane afectate
sexul masculin pentru stenoza co

de
fete.
rare monogenice (de exem

ii congenitale, uneori minore, ntr-un sindrom plurimalformativ specific (de exemplu, peste 40% din
erit de la un caz la altul.
1. DEFECTELE DE TUB NEURAL
Defectele de tub neural (DTN)

56

-1% n

Meningoencefalocelul se produce printr(figura 13.2) sau fronto(figura 13.3). Cnd

meningocel
denumirea de meningoencefalocel. Tratamentul este chirurgical, precoce. prognosticul depinde de gradul de afectare a encefalului.
variate de severitate, de la spina bifida oculta

ile vertebrale, la spina bifida aperta

meningocel (protruzia meningelui) sau meningomielocel (hernierea elementelor
denumirea de rahischizis. Formele

teratogeni (valproat, diabet

matern), prin anomalii cromosomiale (trisomia 18) sau prin anomalii monogenice pleiotrope (sindromul Meckel, autosomal
recesiv)
a
nei n
gote pentru

Important este fa

familiile cu risc crescu

56

alocelul posterior (occipital) produs printr-o herniere a

uneori a

57

crescute ale AFP).

2. HIDROCEFALIA
Hidrocefalia (0,7 nou-

-rahidian
-rahidian,

-motor important.
Tratamentul chirurgical prin efectuar
Majoritatea cazurilor de
57

-4%.
care de

contribui decisiv la evitarea unor erori de sfat genetic.

Diagnosticul prenatal este uneori posibil prin ecografie.
3.
-8 noude
, anomalii cromosomice sau expunerea gravidelor la teratogeni (
MCC, ci mai curnd anomalii care au un mecanism de producere
similar.
ecocardiografie.
(precum tetralogia Fallot n cadrul sindromului velocardiofacial, defectul septal atrial n sindromul Holt-Oram determinat de
boli monogenice
). Au fost
CRELD1 (implicate n producerea defectelor septale atrioven

(uni-

DL(P)
produse (cam n a 35-

defect de fuziune a mugurelui frontal cu mugurii maxilari

(circa 2-

-un

(factorul de
st

PVRL1.
considerate prototipuri de boli multifactoriale
tate n familie, de la 3diagnostic prenatal, prin ecografie.
5.

ALTE ANOMALII CONGENITALE IZOLATE

SPH a reprezentat pentru Carter (1960) modelul folosit pentru elaborarea co

de 4ul probandului, fiind mai mare

57

Formele de hidrocefalie legate de X

(SPG1)

LICAM

58

-zise. Sex-ratio este de 6F:1M.

:1000 pentru

ii
articulare).
Piciorul strmb congenital
-3 noumilii se

pentru probandul de sex feminin; pentru un

C. RETARDUL MENTAL
Retardul mental (RM)este definit 58
-3%; D
upra
acestui subiect ne vom referi n detalii n
-70) nespecific
cauzele specifice (deseori genetice) sunt mult mai frecvente.

determinism multifactorial; n formele severe de RM (QI sub 50)

nespecific
opii cu
-5%) (unele cazuri ar putea fi RMLX) .

GENETICA BOLII CANCEROASE

-un anumit moment
nou, plasein = a forma). Procesul de formare a unei tumori este denumit
tumorile benigne
(tumori derivate din celulele epiteliale) leucemiile

sarcoamele
-

sau neoplasm (gr. neo =

. Neoplasmele maligne
carcinoamele
limfoamele
o
sunt:

capacitatea de pr
sustragerea de sub controlul mecanismelor apoptotice,
capacitatea de invazie,
angiogeneza
Cauzele
vrsta.
area unor

sau

58

American Association of Menral Retardation, 1992.

59

dobndite se vor transmite la celulele fiice, conducnd la formarea unei clone. Deoarece apar la nivelul celulelor somatice,
nu sunt ereditare.
ea
germinale
-o familie, ca un
caracter ereditar
artea
celu
A.

CLASE DE GENE IMPLICATE N DEZVOLTAREA

CANCERULUI
pot fi
oncogenele

genele supresoare de tumori.

protooncogene. Activarea acestor
. Oncogenele au efect dominant la nivel celular; ca atare, o

cu

apoptoza
recesive la nivel celular, pentru convertirea fenotipului fiind

1. ONCOGENELE
dezvolarea unor tumori la diverse specii animale. Ulterior s-

virusuri
din structura acestor virusuri poate fi
src a virusului sarcomului avian Rous 59. Asemenea gene au fost

denumite oncogene virale (v-onc

ADN-

activarea lor
le celulare normale au fost denumite

protooncogene, iar variantele lor activate oncogene celulare (c-onc).

n etiologia leucemii
genom ADN (cum sunt, de exemplu, virusul Papilloma HPV implicat n producerea cancerelor tractului genital, virusul
hepatitic tip B hepatocarcinoame, virusul Epstein-Barr limfomul Burkitt, virusul HV40 mezotelioame sau virusul herpetic
tip 8 sarcomul Kaposi).
60

transf
celule canceroase umane n culturi de celule non-

a unor fragmente de ADN provenite din

asociate constant cu anumite forme de cancer. Asemenea exemple sunt gena MYC n limfomul Burkitt 61 ori gena ABL n
n prezent sunt cunoscute peste 100 oncogene (vezi tabelul 17.1
codificate de acestea, oncogenele pot fi clasificate n mai multe categorii (figura 17.1):
(1)
(de exemplu PDGFB);
(2)
(de exemplu EGFR, RET);
(3)
(de exemplu familia RAS, gena ABL);
(4)
proteine nucleare, n special factori de
(de exemplu MYC);
(5)
controlul ciclului celular (de exemplu MDM2).
Oncogena

Localizarea

ABL
CCND1
EGFR (ERBB1)
ERBB2 (HER2/neu)
MDM2
MET

9q34.1
11q13
7p12.3-p12.1
17q21.1
12q14.3-q15
7q31

MYC
MYCN
MYCL1
PDGFB

8q24.1
2p24.1
1p34.3
22q13.1

re epidermal
receptor membranar tirozin kinazic nrudit cu EGFR

hepatocitar (HGF)
fact

59

Denumirea oncogenelor identificate prin studiul virusurilor oncogene a fo

sarc
rat s
rte.
60
Transfec
ntr-o celul , permi nd celulei transfectate s
corespunz toare.
61
Limfomul Burkitt este o forma agresiv de limfom cu origine n celulele tip B.

60

Simian sarcoma
sintetizeze proteina

Oncogena

Localizarea

HRAS
KRAS2
NRAS
RET

11p15.5
12p12.1
1p13.2
10q11.2

proteina G citoplasmati
receptor transmembranar tirozin kinazic pentru factorul neurotrofic

Fiind gene dominante

activarea oncogenelor apar la nivelul celulelor somatice.

la alta, determinnd forme ereditare de cancer:

Activarea oncogenelor n celulele somatice se poate realiza prin mai multe mecanisme:
1)
.
receptori transmembranari sau proteine citoplasmatice (exemple: gena RET, familia genel
-trifosfat
toate
sea n unele forme de cancer,
2)
Uneori protoo

.
sarcoame (vezi

tabelul 17.2).
Ex
ei
proteine himerice
(vezi caseta 17.1
apropierea unui promotor puternic din structura altei gene. Un asemenea exemplu l constituie activarea oncogenei MYC n
limfomul Burkitt
imunoglobulinel
mai multor copii ale unor oncogene normale
structural. Fenomenul este respo
Retrovirusurile oncogene, ca de exemplu HTLV1, ndeplinesc rolul unor vectori, transportnd oncogene activate de la un
de

papilomavirusului tip 16 implicat n producerea cancerelor de col uterin).

Caseta 17. 1.

are drept rezul

circulante are loc ca rezultat al expresiei oncogenei himerice BCR-ABL.
breakpoint cluster region
BCR-

-11 ai genei ABL (vezi figura 17.1).

rea
ipal n
elor
imature, genernd LMC.

61

donori compatibili. Administrarea altor citostatice are efecte numai pe scurte perioade de timp. Identificarea proteinei de fuziune
BCR-ABL a condus la sinteza unui inhibitor specific (Imatinib mesylate
t

2. GENELE SUPRESOARE DE TUMORI

elule tumorale poate fi adesea corectat
ale altor gene. Aceste gene au fost denumite gene supresoare de tumori 62 (tumorsuppressor genes). Deoarece celulele rezultate n urma acestor fuziuni sunt cu certitudine heterozigote, genele supresoare de
tumori au efect recesiv la nivel celular.
re de tumori au fost definite prin studiul retinoblastomului, o
i
unilaterale, iar 40% n cadrul unei boli ereditare cu transmitere
("two hits") necesare pentru transformarea unei celule normale ntrpoate

ce produse
odel de transmitere dominant
unul
recesiv (vezi tabelul 17.4).
-a doua alele a unei gene supresoare de tumori la nivel somatic. Autorii au comparat

azuri n
care probele din snge prezentau heterozigozitate pentru asemenea markeri, n timp ce celulele tumorale erau aparent homozigote.
gene supresoare de tumori. Fenomenul a fost denumit pierderea he
(loss of heterozygosity - LOH).
Studiile citogenetice au permis identificarea mai multor mecanisme de inactivare a celei desupresoare de tumori n cancerele ereditare
prima dovad
pierderea unui cromozom;
este mecanismul cel mai frecvent de inactivare a celei de a doua alele n cancerele ereditare
-al
e-a doua alele printr-un
eveniment epigenetic (vezi subcapitolul C.2).
vezi subcapitolul 17.C.);
rem de diverse: receptori membranari (precum PTCH);
proteine citoplasmatice (de exemplu: APC, NF1); proteine nucleare (TP53, RB1, VHL, WT1, ATM, BRCA1 etc.).
ategorii majore: gene
gatekeeper
caretaker (ingrijitor) 63.
(de exemplu inhibnd
vezi sindromul Li-Fraumeni (vezi subcapitolul D 1.3);

62
63

Ini ial genele caretaker au fost denumite gene ale controlului integrit ii genomului au fost considerate o categorie separat
fa de genele supresoare de tumori.
le lor comune (pr
iilor) lipsa unei departaj ri clare
ntre func iile lor au condus la reunirea acestora ntr-o singur clas , cea a genelor supresoare de tumori.

62

reparare ale leziunilor ADN (vezi capitolul 6

le componenetelor implicate n repararea leziunilor ADN prin excizia nucleotidelor (nucleotide
excision repair mperechere (mismatch repair nonpolipozic ereditar (HNPCC vezi subcapitolul
fera
G

MAD2L1, BUB1 vezi subcapitolul 17.B).

Intre genele gatekeeper
caretaker
gatekeeper prin activitatea lor de

caretaker

cazul cancerelor sporadice. Inactivarea genei TP53 64

pulmonare, cervicale etc.).
Alte gene supresoare de tumori care sunt frecvent inactivate n cancerele sporadice sunt APC (in aproximativ 70% dintre
cancerele colorectale), NF1 (n cancerele cu origine n celulele nervoase), genele MMR n circa 15% dintre cancerele colorectale,
B. ANOMALII CITOGENETICE IN CANCER
Anomaliile citogenetice sunt consec

ntlnite n cancer: anomalii numer

1. ANOMALII CROMOZOMICE NUMERICE
aneuploidie 65
cromozomilor poate fi redus hipoploidie, crescut hiperploidie sau aparent normal pseudodiploidie
unele variante pot fi ntlnite mai frecvent n unele forme de cancer. Asemenea exemple sunt pierderea cromozomului 10 n
glioblastoame (reflectnd adesea inactivarea genei supresoare de tumori PTEN
cromozom 7 n carcinoamele
renale papilare

a elementelor componente ale fusului de diviziune);

celulelor normale;
supresoare de tumori.
- sta
canceroase (de

O asemenea gena poate fi TP53

i
64

Rolul central al protei

a condus la desemnarea acesteia ca "molecula anului" de catre revista
Science n 1993 (vezi caseta 17.5).
65
Aneuploidia este definit ca fiind orice num r al cromosomilor care nu este un multiplu exact al unui set haploid de cromosomi.

63

cancerel
Teoretic, genele implicate n producerea aneuploidiei pot controla condensarea cromozomilor, coeziunea cromatidelor surori,
fusului de diviziune

(cromosomul 4q27)
aneuploidie.
MAD2

fusului de diviziune
.
centrosomilor. In multe tipuri de cancere umane,
kinazele CDK2, STK15 ori PLK1.
terminal al ac
diviziune. Complexul APCkinetocori.
In pof
cancerelor umane. Este evident caracterul heterogen al substratului acestui fenotip, cu numeroase gene implicate fiecare ntr-o
r.
2. ANOMALII CROMOZOMICE STRUCTURALE
. Pot fi
u.
Tipul complex este observat n special n tumorile solide
rea
cromosomilor marker,
la
n

Tipul simplu
cromozomice adeseori specifice pentru anumite tipuri de neoplazii. Ele apar mai frecvent n
tipuri de sarcoame sau forme rare de cancer (tabelul 17.2
cromoso
moleculare ale unor asemenea anomalii cromosomice au condus la identificarea unor noi gene, implicate n dezvoltarea
cancerelor, n special o
rea
sau progresia cancerelor n care apar.
Neoplazia

limfomul Burkitt
sarcomul Ewing
liposarcomul mixoid
rabdomiosarcomul alveolar

Genele implicate
BCR-ABL
E2A-PBX1
PML-RARA
MYC
EWS-FLI1
FUS-CHOP
PAX3-FKHR

t(2; 22)(q34; q11)

t(1;19)(q23; p13.3)
t(15; 17)(q22; q12)
t(8; 14)(q24; q32)
t(11; 22)(q24; q12)
t(12; 16)(q13; p11)
t(2; 13)(q35; q14)

ca
le

regiunilor colorate omogen (homogeneously stained regions - HSR)

ori a cromosomilor minusculi (double minutes DMIN) (figura 17.
- 10 megabaze ADN.
, n general protooncogene sau gene implicate n
prognostic nefavorabil. Cteva exemple sunt amplificarea N-MYC n 30% din neuroblastoamele avansate, ori amplificarea
ERBB2 (HER2/neu) n cancerele mamare avansate.

64

.
unui
cancer.
Conform modelului Weinberg, transformarea unei celule normale ntr-7
13

13 x 10-42 = 10-29

figura 17.5);
-oncogenelor ori a genelor supresoare de tumori
(subclasa gatekeeper), care permit:
- producer
- sustragerea de sub controlul mecanismelor apoptozei;
scutate anterior:
-

ui mitotic.
tale
sau endometriale. Cancerele cu MIN sunt n general diploide, iar cancerele aneuploide au n general mecanisme eficiente de
In cadrul

a cancerelor unele evenimente sunt ntlnite aproape obligatoriu. Acestea sunt:

1. IMORTALIZAREA CELULELOR TUMORALE

Celulele normale ale organismului uman

-un stadiu
simetric

ale ADN.
iziuni
-proteine numit telomeraza
TERT (
linia celulelor germinale.
t
. Reactivarea telomerazei poate fi
oncogena MYC
oncogena E6 a virusului Papilloma
pentru imortalizare, un alt eveniment necesar fiind
-RB-E2F1 de control a ciclului celular.
S-

tru
acestor gene poate conduce
plu,
-polimerazei
Una dintre caract

metilarea regiunilor promotor.

cadrul dubletelor CpG 66
este o

66

65

Acest mecanism de inactivare este frecvent n mod particular n cazul unor gene precum: APC, BRCA1, CDH1, LBK1, MLH1,
P16 ori VHL, dar nu n formele familiale de boala ci n cele sporadice. Lista genelor hipermetilate n cancer include, de
expresiei genei O6-

-A).
ial
tivarea

promotorului
gene
amprentate
paterni de exemplu IGF2, fie numai de pe cromosomii materni

pierderea
(loss of imprinting - LOI) este ntlnit frecvent n cazul genei IGF2 n unele cancere, cum sunt tumorile Wilms ori

somatice.

on,
mfoame.
-

e
oxigen;

-ului mitocondrial n raport cu cel nuclear;

Fiecare tip de cancer analizat
nt

cancerelor:
;
a
-

a leziunile ADN;
orul unor gene

nucleare.

cei mai
VEGF (vascular endothelial growth factor), FGF1

FGF2

apare n majoritatea tumorilor poate determina reducerea nivelelor trombospondinei-1. De asemeni, activarea oncogenei RAS sau
rexprimarea VEGF.
diului

PRL3 n cancerele colorectale, ICAM1 n melanoamele maligne etc.

Au f

mamare etc.

66

de tumori, dar aceste mecanisme de reglare sunt n cea mai mare parte necunoscute. De exemplu, activitatea CD44 poate fi

de cancer. Cu toate acestea,

le
t cele ulterioare, din cadrul
progresiei tumorale.
care
ipoteza genelor gatekeeper

fiecare tip celular este caracterizat printrgatekeeper conduce

gena gatekeeper
Genele supresoare de tumori identificate prin studiul cancerelor ereditare sunt astfel de gene gatekeeper
respective: NF1 pentru celulele Schwann, VHL pentru celulele renale, APC pentru celulele epiteliale intestinale etc. Motivul
pentru care gene larg exprimate sunt gatekeeper
ntrgatekeeper.
figura 17.6).
genetice ntlnite n cancerele colorect

(tabelul 17.3).
CA1
-

1. CANCERELE EREDITARE
Se cunosc aproximati
forme specifice de cancer (tabelul 17.4
sporadice de cance
unor
gene supresoare de tumori.
managementului standard pentru unele dintre aceste sindroame (neoplaziile endocrine multiple tip 2, boala von Hippel-Lindau,
retin
-Jeghers
testare
-Fraumeni ori melanomul

diferite n cadrul aceleea

1.1 NEOPLAZIILE ENDOCRINE MULTIPLE TIP 2 (MEN2)

Varianta A este
au adenoame paratiroidiene benigne.

67

Varianta B

-kinazic pentru patru

a. Legarea acestor liganzi produce
.
-proteine.

liganzilor.
0% de a dezvolta carcinoame medulare
se impune cu necesitate. Aceasta trebuie
ianta
1.2. RETINOBLASTOMUL FAMILIAL
Retinoblasto
forma fami

-30 de luni
ea

unui diag
e genei supresoare de tumori RB1
-RBE2F1 (figura 17.7).
sa
i
otid reductaza), repararea ADN (RAD51)

Calea P16 - RB evenimentel

ele
1.3. SINDROMUL LI-FRAUMENI
Sindromul Lia 500.000 indivizi)
-un risc crescut de dezvoltare a unor cancere, n special sarcoame, cancere mamare, cerebrale, adrenocorticale,
-Fraumeni este diagnosticat clinic atunci cnd: a) un pacient diagnosticat cu sarcom
45 de ani sau cu sarcom la orice
plazii. Alte forme de cancer
-85% din cazurile clasice de
sindrom Li-Fraumeni.
Gena TP53 este proba
stimuli precum hipoxi
ntre
genele-S, gena pentru proteina 14-3-3(sigma) care induce blocarea
ciclului celular la ni
)
le

68

nivel nucleolar. Calea de control P14-MDM2Diagnosticul sindromului Li-

este genetice disponibile. Impactul acestor teste genetice n

-fenoti
e n

care diagnosticul mu sde 20organelor frecvent afectate.

1.4. CANCERUL COLORECTAL NONPOLIPOZIC EREDITAR (HNPCC)
-6% di
ut pentru
ele de
(vrsta medie
-70% din cazuri), riscul crescut de dezvoltare a unor
dent limfocitar,
prognosticul mai bun.
de mperechere MMR.
-

ca urmare a fenomenului de "derapaj" a ADN-T

polimerazele

, proteina de legare a ADN-

sporadice. La fel, o parte dintre cancerele

rtante pentru dezvoltarea cancerelor colorectale precum: TGFBR2, IGFI2R, BAX sau TCF4.
Amsterdam II (1999): a) trei rude cu cancere asociate H

ntrunesc criteriile clinice de diagnostic.

ani, cei
MMR.
-3 ani. Screeningana
-35 de ani, cu repetare la
fiecare 1-2 ani. Screening-ul pentru cancerele gastrice sau de tract urinar trebuie recomandat numai n familiile care au avut
a
-2 ani ncepnd cu vrsta de 30-35 de
ticul
primului cancer de colon. De asemeni, histero-salpingo1.5. POLIPOZA ADENOM

P)

69

a riscului pentru cancerul dunodenal, n special la nivelul ampulei lui Vater (5-8%). Indivizii cu FAP au de asemeni un risc
papilare tiroidiene (n special la femei).
epiteliului pigmentar retinian CHRPE (58la 5-

). Tumorile desmoide apar

r

desmoide.
(cromosomul 5q21). Aproape o
velul
genei APC.
ale

cal
apoptoza.

n
-

kinaza

n nucleii celulelor epiteliale intestinale. Complexul -

la
screening-ului clinic.

ncepnd cu vrsta de 10luri clinice

efectueze sigmoidoscopie anual ntre 11-24 ani, la fiecare 2 ani ntre 24-35 ani, la fiecare 3 ani ntre 35-ul trebuie efect
persoanelor afectate.

-5 ani

1.6. CANCERUL DE SN
-3% din
de circa 1/500 e de 85-

ia
melanoamelor.

National Comprehensive Cancer Network (NCCN snilor la vrst

-ul cancerului ovarian se
-125, ncepnd cu vrsta

70

de 25-

2. CANCERELE FAMILIALE

omune de
ori alte gene cu activitate de caretakers.
itatea identificarii unor noi

Studiul ace
-un stadiu inc

71