Pregledni lanak/Review

Laboratorijska dijagnostika bolesti jetre

Laboratory diagnosis of liver disease
Sanja Balen1*, tefica Dvornik2

Kliniki zavod za transfuzijsku medicinu,

KBC Rijeka, Rijeka
1

Kliniki zavod za laboratorijsku dijagnostiku,

KBC Rijeka, Rijeka
2

Primljeno: 17. 5. 2011.

Prihvaeno: 21. 7. 2011.

Saetak. Laboratorijska dijagnostika jetrenih bolesti moe se s obzirom na pretrage podijeliti u tri
skupine. To su laboratorijske pretrage koje ukazuju na oteenje jetrenih stanica i funkciju jetre,
laboratorijske pretrage kojima se moe utvrditi uzrok bolesti, te funkcijski dinamiki testovi kojima se procjenjuje sposobnost jetre da oslobodi organizam od tetnih tvari. U laboratorijskoj dijagnostici bolesti jetre, razliite preporuke obino ukljuuju sljedee poetne testove probira:
odreivanje katalitike aktivnosti enzima alanin aminotransferaze (ALT), aspartat aminotransferaze (AST) i alkalne fosfataze (ALP) u serumu, odreivanje koncentracije bilirubina, te eventualno
odreivanje koncentracije ukupnih proteina i albumina u serumu. Ovisno o dobivenim rezultatima, spektar pretraga proiruje se kako bi se postavila dijagnoza. Osim za postavljanje dijagnoze,
laboratorijske pretrage koriste se za prognozu i praenje klinikog stanja kod bolesnika s boleu
jetre
. Oteenje jetrenih stanica najee se dokazuje odreivanjem aktivnosti AST i ALT u serumu, dok aktivnosti ALP i gama glutamil transferaze (GGT) ukazuju na poremeaj u kolestazi. S
obzirom na to da je jetra glavno mjesto sinteze i uklanjanja imbenika koagulacije i fibrinolize te
njihovih inhibitora, oteenje jetre uglavnom rezultira sloenim poremeajima hemostaze. Koagulacijski poremeaji ovise o stupnju oteenja jetrenog parenhima. U akutnom hepatitisu obino je prisutno umjereno snienje F VII i vitamin K ovisnih faktora, to rezultira blagim produenjem protrombinskog vremena, a fibrinogen i F VIII mogu biti blago povieni. U cirozi jetre
stupanj hemostatskih poremeaja ovisan je o oteenju jetrenih stanica i dobar je pokazatelj
funkcije jetre. Laboratorijske pretrage kojima se moe utvrditi uzrok bolesti su virusni biljezi, tumorski biljezi, autoantitijela, specifini proteini i mikroelementi.
Kljune rijei: biokemijski biljezi, jetra, laboratorijska dijagnostika

Adresa za dopisivanje:
*
Prof. dr. sc. Sanja Balen, dr. med.
Kliniki zavod za transfuzijsku medicinu
KBC Rijeka
Kreimirova 42, 51 000 Rijeka
e-mail: sanja.balen@medri.hr

Abstract. There are three groups of tests for laboratory diagnostic of liver disease. The first
group comprises laboratory tests which indicate damage of liver cells and liver function. The
second group consists of tests which can determine the cause of liver disease, and the third
group comprises functional dynamic tests which show the ability of liver to release harmful
metabolic products from the body. Typical recommendations for laboratory diagnostics of liver disease include initial screening tests (enzyme activity of alanine aminotransferase (ALT),
aspartat aminotransferase (AST) and alkaline phosphatase (ALP) in serum, concentration of bilirubin and eventually total protein and albumine concentrations), after which depending on
obtained results, the physician can expand the diagnostics and perform other laboratory tests.
Laboratory tests can help not only in establishing a diagnosis, but also in clinical prognoses and
monitoring the course of liver disease. Activities of ALT and AST in serum indicate the damage
of liver cells, while activities of ALP and gama-glutamyl transferase (GGT) indicate disorders in
cholestasis. Liver is the main organ where coagulation and fibrinolysis factors and their inhibitors are synthesized, this liver damage will affect haemostasis. Coagulation disorders depend
on the degree of the damage of liver parenchyma. In acute hepatitis there is usually moderate
decrease of F VII and vitamin K dependent factors, resulting in a slight prolongation of prothrombin time, while fibrinogen and factor VIII can be elevated. In liver cirrhosis the degree of
haemostatic disorders depends on the damage of liver cells and is a good indicator of liver
function. Laboratory tests which can determine the cause of liver disease are: viral markers,
tumor markers, auto antibodies, specific proteins and micronutrients.
Key words: biochemical marker, laboratory diagnostics, liver disease

http://hrcak.srce.hr/medicina

246

medicina fluminensis 2011, Vol. 47, No. 3, p. 246-259

S. Balen, . Dvornik: Laboratorijska dijagnostika bolesti jetre

UVOD
Bolesti jetre i unih vodova spadaju meu najee razloge traenja lijenike pomoi. U laboratorijskoj dijagnostici bolesti jetre razliite preporuke
obino ukljuuju sljedee poetne testove probira:
odreivanje katalitike aktivnosti enzima alanin
aminotransferaze (ALT), aspartat aminotransferaze
(AST) i alkalne fosfataze (ALP) u serumu, odreivanje koncentracije bilirubina u serumu, te eventualno odreivanje koncentracije ukupnih proteina i
albumina. Ovisno o dobivenim rezultatima, spektar pretraga proiruje se kako bi se postavila dijagnoza. Osim za postavljanje dijagnoze, l
aboratorijske pretrage slue i za praenje i prognozu
klinikog stanja kod bolesnika s boleu jetre.
Laboratorijska dijagnostika jetrenih bolesti moe
se s obzirom na pretrage podijeliti u tri skupine1.
To su prije svega laboratorijske pretrage koje ukazuju na oteenje jetrenih stanica i funkciju jetre:
odreivanje katalitike aktivnosti enzima, ispitivanje sintetike (proizvodne) funkcije jetre odreivanjem koncentracije albumina i faktora zgruavanja, ispitivanje ekskrecijske funkcije jetre
odreivanjem koncentracije bilirubina i unih kiselina, te ispitivanje metabolike funkcije jetre
(odreivanje koncentracije amonijaka). U drugoj
skupini nalaze se laboratorijske pretrage kojima
se moe utvrditi uzrok bolesti, a to su: virusni biljezi, tumorski biljezi, autoantitijela, specifini
proteini, mikroelementi. Treu skupinu ine funkcijski dinamiki testovi kojima se procjenjuje sposobnost jetre da oslobodi organizam od tetnih
tvari, ali se oni rijetko izvode jer su komplicirani i
neugodni za bolesnika.
LABORATORIJSKE PRETRAGE KOJE UKAZUJU
NA OTEENJE JETRENOG TKIVA I
FUNKCIJU JETRE
Odreivanje katalitike aktivnosti enzima u
serumu
Akutne i kronine bolesti jetre i unih vodova
obino dovode do oslobaanja staninih enzima
u cirkulaciju, te je njihova koncentracija poveana
u serumu. U dijagnostici se oteenje jetrenih
stanica najee dokazuje odreivanjem aktivnosti aminotransferaza (AST, ALT) u serumu, dok aktivnosti ALP i gama glutamil transferaze (GGT) u
serumu ukazuju na poremeaj u kolestazi2.

Aminotransferaze
Poviene aminotransferaze u serumu predstavljaju najei biokemijski poremeaj u svakodnevnoj
klinikoj praksi. Treba, meutim, imati na umu da
na njihovu aktivnost u serumu utjeu brojni imbenici, izmeu ostaloga fizika aktivnost i reim
prehrane, a i sam boravak u bolnici moe povisiti
njihove vrijednosti. Aktivnost enzima u serumu
ovisi o dobi i spolu, pa je u mukaraca 25 30 %
via nego u ena3. Gotovo svi lijekovi, ukljuivi
biljne i homeopatske preparate, mogu dovesti do
prolaznog povienja aktivnosti aminotransferaza.
Aktivnost aminotransferaza moe varirati i s obzirom na lokalni zemljopisni poloaj i etniku pripadnost4,5. AST se nalazi u jetrenim i miinim
stanicama. Prisutan je u staninoj citoplazmi i mitohondrijima i drugih tkiva i organa, kao to su
srce, mozak, bubrezi, jetra i skeletni miii, neto
manje ima ga u slezeni i pluima, te u eritrocitima
i leukocitima. ALT je najzastupljeniji u citoplazmi
jetrenih stanica, stoga se smatra specifinim biljegom jetrenog oteenja6. Poluivot za AST iznosi izmeu 12 i 22 sata, a za ALT od 37 do 57 sati.
Istraivanja su pokazala da se u oko 6 % zdravih
ljudi mogu nai poviene aktivnosti jetrenih enzima7. No, moe postojati znaajno oteenje jetre
(npr. u cirozi ili kroninom hepatitisu C) s nalazima koji su u granicama normale8. Aktivnosti AST i
ALT su poviene u veini jetrenih oboljenja, pri
emu su vrijednosti ALT uglavnom vie, izuzev u
alkoholnom hepatitisu. Stupanj poviene aktivnosti moe pomoi u postavljanju dijagnoze, pa je
prihvaeno da se blagim porastom smatra vrijednost 5 puta via od gornje granice referentnog
raspona. Umjereno poviene su vrijednosti 5 10
puta vie, a izrazito poviene mogu biti i do 100
puta vie od gornje granice referentnog raspona.
Uoeno je da su vrijednosti blago poviene u bolesnika s masnom jetrom, u nealkoholnom steatohepatitisu i kroninom virusnom hepatitisu,
premda se mogu javiti i tijekom akutnog hepatitisa. Umjereno poviene vrijednosti karakteristine
su za cirozu, tumor jetre i hepatitis uzrokovan
kroninim alkoholizmom. U autoimunom hepatitisu aktivnost aminotransferaza srednje je do
izrazito poviena. Izrazito poviena aktivnost dokaz je akutnog oteenja jetrenih stanica i uglavnom se nalazi u nekrozi jetrenih stanica izazvanoj

medicina fluminensis 2011, Vol. 47, No. 3, p. 246-259

http://hrcak.srce.hr/medicina

247

S. Balen, . Dvornik: Laboratorijska dijagnostika bolesti jetre

lijekovima ili toksinima i u ishemijskom hepatitisu

(i vie od 75 puta), te akutnom virusnom hepatitisu9. Iako stupanj poviene aktivnosti ovih enzima
moe ukazivati na uzrok, on nema ulogu u predvianju tijeka i ishoda same bolesti, jer ne korelira
s opsegom nekroze u jetri. Uoeno je da brzi pad
povienih vrijednosti moe ukazivati na vrlo malo
preostalih ivih funkcionalnih jetrenih stanica i
moe biti lo prognostiki znak. U postavljanju dijagnoze moe pomoi DeRitisov omjer koji pred-

Premda su jetrene bolesti est razlog posjeta lijeniku,

nerijetko se prilikom sistematskih pregleda naizgled
zdravih osoba nau laboratorijski testovi koji ukazuju na
oteenje jetre. Budui da postoji irok spektar laboratorijskih pretraga u dijagnostici jetrenih oboljenja, lijenik mora znati to pretragom eli dokazati ili iskljuiti,
kako bi se izbjegli nepotrebni laboratorijski trokovi.
stavlja omjer vrijednosti AST/ALT i smatra se indikatorom oteenja jetre. Pokazalo se da omjer
manji od 1 ukazuje na blago oteenje upalne naravi, a vei od 2 na znaajno oteenje nekrotinog tipa, esto u alkoholnoj cirozi.
Alanin aminotransferaza (ALT)
Vrijednosti ALT u krvi znaajno su poviene u akutnom virusnom hepatitisu (40 100 puta od gornje
granice referentnog raspona), nekrozi jetrenih stanica bez obzira na uzrok i oteenju jetre u sklopu
zatajenja ostalih organa u oku. Umjereno poviena aktivnost javlja se u stanjima zaepljenja unih
vodova i razvoja opstruktivne utice, u cirozi, u bolesnika s tumorom jetre, u oteenju jetre uzrokovanim kroninim alkoholizmom. Isti nalazi mogu
se nai u bolesnika s miinom distrofijom, miopatijom i infarktom miokarda.
Aspartat aminotransferaza (AST)
AST se javlja u dva oblika: citoplazmatski, koji se
uglavnom nalazi u serumu zdravih osoba, ali i u
bolesnika s akutnim hepatitisom, te mitohondrijski, koji se oslobaa u stanjima dugotrajne nekroze stanica, kao to je ciroza jetre, ali i u akutnom
infarku miokarda. Znaajno poviena aktivnost
prisutna je u fulminantnim oblicima hepatitisa,
posebice virusnom (50 70 puta), ali i toksinom.

248

http://hrcak.srce.hr/medicina

Umjereno poviene vrijednosti mogu se nai u

bolestima koje prati nekroza jetrenih stanica, u
kroninom hepatitisu, cirozi jetre, holestatskoj i
opstruktivnoj utici, u alkoholnom oteenju jetre. Ista aktivnost nalazi se u stanjima nekroze,
upale ili traume sranog ili skeletnih miia i znaajno je via od vrijednosti ALT. U alkoholnoj bolesti jetre vrijednost AST je via od ALT. Alkohol
poveava aktivnost mitohondrijskog AST u plazmi, dok ostali uzronici hepatitisa ne djeluju na
taj nain. Na slici 1 je shematski prikaz smjernica
za poetnu laboratorijsku dijagnostiku obradu
bolesnika s umjereno povienim aminotransferazama10.
Alkalna fosfataza (ALP)
ALP je enzim iz skupine hidrolaza, a sudjeluje u
transportu razliitih metabolita kroz staninu
membranu. Njegova se proizvodnja odvija u unim vodovima, crijevima, bubrezima, kostima i u
posteljici tijekom trudnoe. Najzastupljeniji je u
kostima i jetri, a neto manje u bubrezima i probavnom traktu. ALP u serumu potjee iz jetre i
kostiju, a u trudnoi iz posteljice. Njegov poluivot u jetri je tri, a u cirkulaciji sedam dana. Kolestaza stimulira sintezu i oslobaanje ALP iz hepatocita, a une soli utjeu na oslobaanje ALP iz
staninih membrana. Poviene vrijednosti ukazuju na kolestazu, bilo da je ona uzrokovana opstrukcijom unih vodova (3 puta vie), lijekovima, kolecistitisom ili primarnim sklerozirajuim
kolangitisom, a javljaju se i u primarnoj bilijarnoj
cirozi i u alkoholnoj cirozi. Visoke se vrijednosti
nalaze u bolesnika s infiltrativnim procesom u jetri (granulomatozni hepatitis, zloudni tumori i
metastaze), gdje se moe javiti kao izolirani nalaz.
Smatra se da je razlog poviene aktivnosti ALP u
serumu bolesnika s jetrenim i bilijarnim oteenjima poveana proizvodnja ovog enzima u jetri,
a ne smanjena ekskrecijska sposobnost jetre. Stupanj povienja nema dijagnostiki znaaj. Poviena aktivnost ALP prisutna je u primarnom i sekundarnom hiperparatireoidizmu, osteomalaciji,
nedostatku vitamina D, kotanim metastazama,
zarastanju kosti nakon lomova, infektivnoj mononukleozi, sarkoidozi, to treba imati na umu u diferencijalnoj dijagnostici. Fizioloki je poviena u
djece (kotani izoenzim), posebice nedonoadi,

medicina fluminensis 2011, Vol. 47, No. 3, p. 246-259

S. Balen, . Dvornik: Laboratorijska dijagnostika bolesti jetre

Slika 1. Shematski prikaz smjernica za poetnu laboratorijsku obradu bolesnika s umjereno povienim
aminotransaminazama10
Figure 1. Schematic representation of the initial diagnostic algorithm for a patient presenting with a mild
aminotransferase abnormality10

novoroenadi i djece do 2 godine te u trudnoi,

s obzirom na to da se proizvodnja odvija u posteljici, stoga je vana interpretacija nalaza u djece i
trudnica prema referentnim vrijednostima posebno izraenim za ove skupine. Poviena aktivnost u serumu starijih osoba kao izoliran nalaz ne
mora ukazivati na postojanje bolesti11.
glutamiltransferaza (GGT)
GGT je enzim koji se proizvodi u unim vodovima,
zajedno s ALP. Vezan je uz stanine membrane, a
najvie ga ima u bubrezima, prostati, guterai, jetri, epitelu tankog crijeva i mozgu. Nalazi se i u tjelesnim tekuinama i to ui, krvnoj plazmi, mokra-

i i sjemenoj tekuini. Iz organizma ga izluuje u.

Poviena aktivnost GGT u serumu javlja se kao rezultat poveane proizvodnje zbog indukcije enzima alkoholom ili lijekovima i/ili uslijed oteenja
jetrenih stanica ishemijom, toksinima ili infekcijom. Poviena aktivnost GGT jedan je od najosjetljivijih pokazatelja oboljenja unih vodova. Obino se nalazi uz poviene aminotransferaze,
premda se moe javiti i kao izolirani laboratorijski
nalaz. Znaaj GGT u dijagnostici je u razluivanju
kolestatskog poremeaja od izoliranog oteenja
jetrenih stanica, posebice onog uzrokovanog alkoholom. Poviena aktivnost GGT uz povienu aktivnost ALP sugerira na poveanu proizvodnju ALP u

medicina fluminensis 2011, Vol. 47, No. 3, p. 246-259

http://hrcak.srce.hr/medicina

249

S. Balen, . Dvornik: Laboratorijska dijagnostika bolesti jetre

jetri. U odsutnosti drugih klinikih znakova jetrene

bolesti i znakova oteenja jetrenog tkiva, moe
upuivati na alkoholizam (naroito u osoba koje to
anamnestiki nastoje prikriti) ili uzimanje razliitih
lijekova, kao to su antikonvulzivi i oralni kontraceptivi. Za alkoholnu cirozu karakteristino je poveanje koncentracije GGT deset i vie puta iznad
gornje referentne vrijednosti12.
Laktat dehidrogenaza (LD)
LD je enzim prisutan u razliitim koliinama u citoplazmi svih tjelesnih stanica. Poviena aktivnost LD u serumu uoava se u mnogim patolokim stanjima, pa nema veliku dijagnostiku i
diferencijalno dijagnostiku vrijednost (LD nije
specifian za jedan organ). Stoga je potrebno
kvantitativnom analizom odrediti izoenzime, jer
to moe upuivati na organ koji je oteen. Glavni
dijagnostiki znaaj odreivanja aktivnosti LD u
serumu je otkrivanje manjih oteenja tkiva. U
hepatobilijarnim bolestima poviena je razina
izoenzima LD 5, specifinog za jetru. Razina LD je
via od AST u sluajevima akutne nekroze jetrenog parenhima uzrokovanoj trovanjem (esto
gljivama).
5-nukleotidaza (5NT)
5NT je enzim prisutan u mnogim organima kao
to su jetra, plua, bubrezi, prostata, testisi, hipofiza, titnjaa. U stanicama je uglavnom vezan za
plazmatske membrane, a samo djelomino ga
ima u mikrosomskoj frakciji. Poviena vrijednost
5NT, zajedno s povienom ALP, specifian je pokazatelj oboljenja jetre i unih vodova, to je
osobito korisno pri postavljanju dijagnoze u djece
i trudnica, gdje je poviena vrijednost ALP fizioloka. Dijagnostiki gledano, ima prednost pred
ALP, jer nije poveana u kotanim bolestima, a
poviene vrijednosti zadravaju se dulje. Aktivnost je poveana kod kolangitisa, kolecistitisa, ciroze, tumora jetre ili metastatskih procesa u jetri,
te u opstrukciji unih vodova (2 6 puta).
glutation S-transferaza (GST)
GST je citoplazmatski enzim, a najvie ga ima u
jetri, bubrezima, testisima. Poluvrijeme ivota u
krvi je 90 minuta, to ga ini ranim i osjetljivim biljegom jetrenog oteenja. Najee se koristi na-

250

http://hrcak.srce.hr/medicina

kon transplantacije jetre kao pokazatelj funkcije

hepatocita.
Cholinesteraza (ChE)
ChE je enzim ija aktivnost u serumu upuuje na
ekskretornu funkciju jetre. Ne koristi se u rutinskoj dijagnostici jetrenih bolesti, ve kao dodatna
pretraga uz ALT, GGT i albumin. S obzirom na dug
poluivot (12 14 dana), nema znaaj u dijagnostici akutnih stanja. U kroninom aktivnom hepatitisu ukazuje na funkciju jetrenog parenhima i
sintezu proteina, te ima dijagnostiki znaaj u
praenju razvoja bolesti. U sluaju da su nalazi
AST, ALT i GGT normalni, sniena aktivnost ChE
mogla bi upuivati na oteenje jetre. U jetrenoj
cirozi aktivnost ChE u veini je sluajeva sniena,
dok vrijednosti unutar referentnog intervala
uglavnom iskljuuju dijagnozu. U primarnim i metastatskim tumorima jetre, razina ChE pada uporedo s proirenjem tumora. Moe se koristiti u
praenju ishoda transplantacije jetre, s obzirom
na to da brzi porast nekoliko dana nakon trans
plantacije upuuje na dobru funkciju presatka.
Diferencijalno dijagnostiki aktivnost ChE sniena
je u svim tekim klinikim stanjima, kao to su leukoze, karcinomi, maligna oboljenja limforetikularnog sustava, kronine upalne bolesti crijeva u
aktivnoj fazi (Chronova bolest, ulcerozni kolitis),
progresivne muskularne distrofije. Poviene vrijednosti nalaze se kod dijabetesa melitusa, hiperlipoproteinemjie i nefrotskog sindroma.
LABORATORIJSKE PRETRAGE KOJE UKAZUJU
NA SINTETIKU FUNKCIJU JETRE
Poremeaji hemostaze i fibrinolize kod bolesti
jetre i unih vodova
S obzirom na to da je jetra glavno mjesto sinteze i
uklanjanja imbenika koagulacije i fibrinolize, te
njihovih inhibitora, oteenje jetre uglavnom rezultira kompleksnim poremeajima hemostaze13,14. U parenhimnim jetrenim stanicama vri se
sinteza imbenika zgruavanja I, II, V, VII, IX i X, te
vjerojatno kontaktnih faktora zgruavanja XI, XII,
prekalikreina i kinina velike molekularne teine
(engl. high molecular weight kinins HMWK).
Koncentracije svih ovih faktora sniene su u tekim parenhimnim bolestima jetre zbog smanjene
sinteze, poveane potronje, smanjenog uklanja-

medicina fluminensis 2011, Vol. 47, No. 3, p. 246-259

S. Balen, . Dvornik: Laboratorijska dijagnostika bolesti jetre

nja, te sinteze abnormalnih faktora. Defekti koagulacijskog i fibrinolitikog sustava mogu biti
kvantitativni i kvalitativni15. Stvaranje faktora (F)
II, VII, IX, X, proteina S i C ovisno je o vitaminu K,
pa ako on nedostaje, jetra proizvodi neaktivne
molekule. Faktor VII najosjetljiviji je od svih na
nedostatak vitamina K, stoga je njegova koncentracija najnia. Ima najkrae poluvrijeme ivota,
na njega ne utjee upala ili potrona koagulopatija (diseminirana intravaskularna koagulacija
DIK). Ukazuje na sintetiku funkciju hepatocita,
pa ga neki smatraju dobrim prognostikim biljegom u bolestima jetre. Faktor IX moe biti normalan ili blago snien. Faktor V uglavnom se sintetizira u jetrenim stanicama neovisno o vitaminu K,
te je on bolji pokazatelj jetrenog oteenja od vitamin K ovisnih faktora. Koristi se za razluivanje
stanja s nedostatkom vitamina K od jetrene disfunkcije. Njegova je koncentracija sniena u paren
himnim bolestima jetre i u hepatomu, dok u bilijarnim poremeajima moe biti normalna ili ak
poviena. U jetri se sintetizira dio molekule faktora XIII, pa on moe biti snien u akutnom hepatitisu, cirozi jetre i hepatomu, a normalan u opstrukciji unih vodova. Fibrinogen ili faktor I je protein
akutne faze, stoga je povien u upalnim bolestima jetre, akutnom ili kroninom hepatitisu, opstrukciji unih vodova, bilijarnoj cirozi, hepatomu i tumorskim metastazama u jetri. S obzirom
na to da jetra ima veliku sposobnost za sintezu fibrinogena, njegova koncentracija pada ispod hemostatske razine samo u fulminantnom hepatitisu ili tekoj dekompenziranoj jetrenoj cirozi.
Pored kvantitativnih, mogu se u cirozi jetre i u
akutnoj insuficijenciji javiti i kvalitativne promjene fibrinogena, tzv. disfibrinogenemije, koje se
oituju poremeajem u njegovoj polimerizaciji i
posljedinim funkcionalnim defektom.
Jetra uklanja aktivirane imbenike zgruavanja iz
cirkulacije i sintetizira inhibitore zgruavanja
(protein C, S i antitrombin) te stvara plazminogen, a2 antiplazmin i inhibitor aktivatora plazminogena I (PAI-1) regulirajui na taj nain itav sustav zgruavanja i fibrinolize. Antitrombin III je
endogeni inhibitor trombina, te aktiviranih faktora F Xa i F IXa, a njegov uinak pojaava heparin i
heparan sulfat iz stanine stijenke kapilara. Koncentracija je sniena ako je poremeena njegova
sinteza ili razgradnja te pojaana potronja zbog

aktiviranog fibrinolitikog sustava, to je prisutno

u parenhimnoj leziji jetre (hepatitisu, cirozi i masnoj jetri tijekom trudnoe). Ukoliko jetrene bolesti ne zahvaaju parenhim (primarna bilijarna ciroza, opstruktivni ikterus, primarni karcinom
jetre), razina antitrombina moe biti normalna ili
ak poviena. Protein C i S su vitamin K ovisni endogeni inhibitori faktora zgruavanja. Sniena
koncentracija proteina C javlja se u akutnom virusnom hepatitisu i cirozi jetre, ali nije praena
tromboembolijskim incidentima, kao to je sluaj

Laboratorijska dijagnostika jetrenih bolesti moe se podijeliti u tri skupine: pretrage koje ukazuju na oteenje
jetrenih stanica i funkciju jetre, pretrage kojima se moe
utvrditi uzrok bolesti i funkcijski dinamiki testovi procjene detoksikacijske sposobnosti jetre. Osim za postavljanje dijagnoze, l
aboratorijske

pretrage

slu

za

praenje i prognozu klinikog stanja bolesnika.

u genetskom manjku proteina C. U bolesnika s
primarnom bilijarnom cirozom i kroninim hepatitisom vrijednosti su normalne. U tekom oteenju jetre, gdje je poremeena sinteza faktora zgruavanja i njihovih inhibitora, uz istovremeno
smanjeno odstranjivanje aktiviranih faktora i drugih prokoagulantnih tvari, moe se javiti DIK, jedan
od najkompleksnijih poremeaja u hemostazi. DIK
moe izazvati i portalna hipertenzija, gdje usporeni
protok krvi i anoksija u proirenim kolateralama
dovode do oteenja endotelnih stanica. Trea
mogunost nastanka je smanjeno uklanjanje endotoksina iz cirkulacije, o emu govore podaci da
se DIK ee razvija u jetrenim bolestima s pridruenom infekcijom. Snien broj trombocita (trombocitopenija) est je nalaz u alkoholnoj cirozi jetre.
Smatra se da nastaje zbog toksinog djelovanja alkohola na megakariocite i posljedino smanjenog
stvaranja trombocita, poremeene raspodjele
trombocita zbog splenomegalije i hepatomegalije i
direktnog toksinog djelovanja alkohola na trombocite. Pored kvantitativnih promjena, zbog promjena u sastavu lipida trombocitne membrane,
mogu se javiti i kvalitativne. Laboratorijski se oituju kao abnormalna agregacija trombocita s
ADP-om, kolagenom, trombinom i ristocetinom.
Von Willebrandov faktor, tkivni aktivator plazmi-

medicina fluminensis 2011, Vol. 47, No. 3, p. 246-259

http://hrcak.srce.hr/medicina

251

S. Balen, . Dvornik: Laboratorijska dijagnostika bolesti jetre

nogena (t-PA) i urokinazni aktivator plazminogena

(u-PA) ne stvaraju se u jetri.
Osnovna laboratorijska dijagnostika poremeaja
hemostaze
Laboratorijskim testovima moe se utvrditi o kojem se hemostatskom poremeaju radi, te kakva
je funkcija jetre. No jedan test sam za sebe ne
daje dovoljno informacija, ve je potrebno kombinirati nekoliko testova da bi se procijenilo gdje
je dolo do poremeaja, te kako ga lijeiti. Vano
je napomenuti da u uzorku krvi u epruveti ne
smije doi do aktivacije faktora zgruavanja, odnosno do promjene njihove koncentracije i funkcije u predanalitikoj fazi, te je stoga potrebno
paljivo uzimanje krvi i provoenje testiranja
unutar 2 4 sata od uzimanja.
Rutinski testovi su protrombinsko vrijeme (PV),
aktivirano parcijalno tromboplastinsko vrijeme
(APTV), trombinsko vrijeme (TV) i broj trombocita. esto je potrebno odrediti i koncentraciju pojedinanih faktora zgruavanja, kao i njihovih inhibitora, te koncentraciju fibrin degradacijskih
produkata (FDP), posebice D-dimere. Nalazi obino ovise o stupnju parenhimnog oteenja, a ne
o uzroku koji je doveo do oboljenja. Laboratorijski nalazi poremeaja hemostaze u klinikoj dijagnostici bolesti jetre prikazani su u tablici 1.
Protrombinsko vrijeme (PV)
PV je test probira za ispitivanje faktora zgruavanja
koji sudjeluju u vanjskom putu zgruavanja: faktora protrombinskog kompleksa (FII, VII i X), FV i fibrinogena i njihovu sposobnost stvaranja fibrina iz
fibrinogena pod utjecajem trombina. S obzirom na
to da se sinteza ovih faktora odvija u jetri, test ukazuje na proizvodnu sposobnost jetre. Test se zasni-

va na kromogenoj koagulacijskoj metodi, a rezultati se izraavaju u sekundama, u postocima ili

kao odnos izmjerenog PV bolesnika prema PV
kontrolne plazme, tzv. nalaz INR-a (International
Normalized Ratio). INR predstavlja standardiziran
rezultat na koji ne utjeu razlike u reagensima i
laboratorijske varijable (za praenje bolesnika na
peroralnoj antikoagulantnoj terapiji). Uz aminotransferaze, PV se smatra najosjetljivijim parametrom praenja razvoja jetrene bolesti. U akutnom
hepatitisu PV je bolji prognostiki pokazatelj od
transaminaza ili albumina. Produljenje PV za vie
od 4 sekunde javlja se u toksinom ili ishemijskom oteenju jetre i moe biti rani pokazatelj
razvoja fulminantnog hepatitisa. U ovim sluajevima produeno PV javlja se vrlo rano, dosee
maksimum 24 36 sati nakon nastanka oteenja
i brzo se vraa u granice normale. U opstruktivnoj
utici PV je produljeno zbog nedostatka vitamina
K, zbog ega ne dolazi do sinteze aktiviranih F II,
VII i X. Stanje se obino normalizira nadomjesnom terapijom vitamina K. U kroninim jetrenim
bolestima PV moe biti normalno, a patoloki nalaz javlja se s progresijom bolesti16-19.
Aktivirano parcijalno tromboplastinsko vrijeme
(APTV)
APTV je funkcionalni test kojim se procjenjuje aktivnost faktora koji sudjeluju u unutarnjem i zajednikom putu zgruavanja: F VIII, IX, X, V, II i fibrinogena. Budui da se sinteza ovih faktora zbiva
u jetri, njeno oteenje utjecat e na produljenje
APTV-a. No, ovaj se test najee koristi u dijagnostici hemofilije ili von Willebrandove bolesti,
praenju i odreivanju intravenske terapije nefrakcioniranim heparinom i odreivanju prisutnih
inhibitora. Produljeno APTV prisutno je u oko 95
% uroenih poremeaja hemostaze.

Tablica 1. Laboratorijski nalazi poremeaja hemostaze u klinikoj dijagnostici bolesti jetre

Table 1. Laboratory markers of coagulation disorders in clinical diagnostics of liver disease
Laboratorijski nalazi
Akutni hepatitis Umjereno snien FVII i ostali vitamin K ovisni faktori
Blago produenje PV
Fibrinogen (FI) i FVIII mogu biti blago povieni
Ciroza jetre
Poveana fibrinolitika aktivnost: poviena koncentracija tPA, u-PA, PAI, plazminogena, FDP i
D-dimera, te sniena koncentracija 2 antiplazmina
Smanjen broj trombocita, funkcija poremeena
Produeno PV kao posljedica pada razine vitamin K ovisnih faktora, posebno FVII i pada razina FV
Sniava se i razina inhibitora: AT i PC

252

http://hrcak.srce.hr/medicina

medicina fluminensis 2011, Vol. 47, No. 3, p. 246-259

S. Balen, . Dvornik: Laboratorijska dijagnostika bolesti jetre

Ukupni proteini
U plazmi se nalazi vie od 100 razliitih proteina
definirane strukture, a bioloka funkcija poznata
je za vie od 50. Promjene u koncentraciji ukupnih proteina javljaju se ili kao posljedica sniene
koncentracije albumina ili zbog poremeene koncentracije imunoglobulina.
S obzirom na to da jetra ima znaajan kapacitet sinteze proteina, sniena koncentracija (hipoproteinemija) prisutna je u opsenim oteenjima jetrenog
parenhima (fulminantni virusni hepatitis i toksino
oteenje jetre) i uglavnom se odnosi na albumin.
U kompenziranoj jetrenoj cirozi ukupni proteini
mogu ak biti i povieni, a napredovanjem bolesti
pada i njihova koncentracija. Kvantitativne ili kvalitativne promjene u sastavu serumskih proteina dovode do disproteinemije, koja se dijagnosticira metodom elektroforeze serumskih proteina.
Albumin
Albumin je protein plazme koji proizvode jetrene
stanice, oko 150 250 mg dnevno i ini 3 % ukupnih tjelesnih proteina, a 55 65 % proteina plazme. Koliina proizvedenog albumina ovisi o dostupnim aminokiselinama, koloidno-osmotskom
tlaku plazme, koncentraciji inhibitornih citokina
(IL-6) i broju funkcionalnih hepatocita. Njegova je
zadaa odravanje koloidno-osmotskog tlaka
plazme i prijenos razliitih egzogenih i endogenih
tvari (lijekovi, hormoni, bilirubin), slui i kao izvor
aminokiselina za proizvodnju ostalih proteina.
Koncentracija albumina u serumu sniena je u
kroninim jetrenim bolestima, zbog smanjene
proizvodnje u hepatocitima, ali i u kroninoj renalnoj insuficijenciji, te zbog gubitka albumina
kroz gastrointestinalni trakt (gastroenteropatija) i
kou (opekline). S obzirom na to da je poluivot
albumina 19 21 dan, njegova koncentracija u
serumu nee biti smanjena u akutnoj fazi bolesti.
Imunoglobulini (Ig)
Ig su sloene proteinske molekule koje u sklopu
imunolokog odgovora tite organizam te djeluju
kao antitijela stvarajui imune komplekse s antigenima; veu se za membranske receptore
obrambenih stanica uzrokujui njihovu aktivaciju,
te reagiraju sa sustavom komplementa aktivirajui ga, ime djeluju na uklanjanje stranih antigena.

U serumu zdravih ljudi nalaze se frakcije imunoglobulina IgG, IgA, IgM, IgD i IgE. U veini kroninih jetrenih bolesti praenih oteenjem retikuloendotelnog sustava je nespecifino poviena
koncentracija Ig. Ponekad moe ukazivati na
uzrok bolesti, kao u autoimunom hepatitisu gdje
je poviena koncentracija IgG, a u primarnoj bilijarnoj cirozi IgM, dok je u cirozi alkoholne etiologije povien IgA.
Promjene u koncentraciji serumskih imunoglobulina mogu se podijeliti u tri skupine: hipogamaglobulinemije i hipergamaglobulinemije, te poliklonske i monoklonske gamapatije.
Poliklonske gamapatije esto su prisutne u infekcijama i kroninim jetrenim bolestima. U jetrenoj
cirozi, posebno uzrokovanoj alkoholizmom, poviene su koncentracije IgA, IgM i IgG antitijela. Izolirani porast IgA opaa se tijekom toksinog oteenja jetre alkoholom, oralnim kontraceptivima i
antidepresivima. Koncentracija IgM poviena je u
kroninom kolangitisu i primarnoj bilijarnoj cirozi.
U bolesnika s upalnim bolestima pokazalo se korisnim odreivanje koncentracije IgG. Ona ukazuje
na jainu upalnog procesa, posebice u kroninom
virusnom hepatitisu i autoimunim bolestima. Za
vrijeme zaraznih bolesti koncentracija IgM i IgG
antitijela ima prognostiki znaaj. Tako prisutnost
IgM antitijela u vrijeme kad se oekuje njihov pad
upuuje na razvoj kronine bolesti, dok stalni porast IgG upuuje na aktivaciju kronine bolesti
(opirnije kod zaraznih hepatitisa).
LABORATORIJSKE PRETRAGE KOJE UKAZUJU
NA EKSKRECIJSKU FUNKCIJU JETRE
Bilirubin
Bilirubin je raspadni proizvod hemoglobina, a
najvei dio (oko 80 %) nastaje razgradnjom hema
iz hemoglobina oteenih eritrocita u stanicama
retikuloendotelnog sustava. Manji dio oslobaa
se raspadom mioglobina, citokroma i peroksidaze. Ukupni bilirubin u serumu ine tri frakcije: nekonjugirani ili indirektni bilirubin, konjugirani ili
direktni i delta bilirubin. U plazmi se nalazi oko 96
% ukupnog bilirubina u nekonjugiranom obliku, a
u ui svega 3 4 %. Delta bilirubin (biliprotein) je
konjugirani bilirubin kovalentno vezan za albumin20. Koncentracija ukupnog bilirubina u serumu
je manja od 20 mol/L. Kliniki manifestna utica

medicina fluminensis 2011, Vol. 47, No. 3, p. 246-259

http://hrcak.srce.hr/medicina

253

S. Balen, . Dvornik: Laboratorijska dijagnostika bolesti jetre

javit e se ako je koncentracija bilirubina u krvi

> 68 mol/L u novoroenadi i mlae djece, te
> 43 mol/L u starije djece i odraslih. U serumu
se odreuje koncentracija ukupnog i direktnog
bilirubina, dok indirektni predstavlja razliku izmeu ukupnog i direktnog bilirubina. Smatra se da
je porast konjugiranog bilirubina vrlo specifian
dijagnostiki pokazatelj oboljenja jetre i unih
vodova, pa neki autori predlau odreivanje konjugiranog bilirubina kao boljeg pokazatelja oporavka jetrene funkcije.
Koncentracija nekonjugiranog ili indirektnog bilirubina poviena je u krvi zbog poveane proizvodnje, smanjenog jetrenog prihvata ili smanjene konjugacije, to se najee javlja u sluaju
hemolize ili Gilbertovog sindroma te zbog resorp
cije velikih hematoma.
Direktni bilirubin povien je kod smanjenog izluivanja putem jetre, (najee kada se ekskrecijska funkcija jetre smanji za pedeset posto i vie)
ili zbog opstrukcije unih vodova. Konjugirana
hiperbilirubinemija uz znaajno poviene transaminaze moe ukazivati na akutni virusni hepatitis,
toksino ili ishemijsko oteenje jetre te autoimuni hepatitis. Ako je uz povienu razinu konjugiranog bilirubina prisutna i poviena aktivnost ALP,
vjerojatno se radi o kolestazi uzrokovanoj lijekovima ili autoimunim procesom (primarna bilijarna

ciroza ili primarni sklerozirajui kolangitis). Stupanj povienja konjugiranog bilirubina ovisi o duljini trajanja bilijarne opstrukcije i o funkcionalnim rezervama jetre.
U akutnoj jetrenoj bolesti porast bilirubina ovisan
je o stupnju jetrenog oteenja, dok u kroninoj
bolesti nalaz moe biti normalan sve dok ne nastupi znaajnije oteenje. Bilirubin nije fizioloki
prisutan u mokrai, ali se moe pojaviti u akutnom hepatitisu uz konjugiranu bilirubinemiju.
une kiseline
une kiseline nastaju u jetri, kao proizvod metabolizma kolesterola koji se na taj nain uklanja iz
organizma. Poviene se koncentracije mogu nai
u virusnom i toksinom hepatitisu, cirozi jetre
(posebno alkoholne etiologije), kolestazi, neonatalnom hepatitisu i cistinoj fibrozi. Premda specifine i osjetljive za bolesti jetre i unih vodova,
ne pridonose diferencijalnoj dijagnostici i prognozi bolesti21.
LABORATORIJSKE PRETRAGE KOJE UKAZUJU
NA METABOLIKU FUNKCIJU JETRE
Amonijak
Amonijak je razgradni proizvod metabolizma aminokiselina i stvara se praktiki u svim organima. Iz

Tablica 2. Kliniko znaenje virusnih biljega u dijagnostici hepatitisa B

Table 2. The importance of markers for hepatitis B infection in clinical diagnostic
Hepatitis A
Hepatitis B

Hepatitis C

254

Akutna infekcija: IgM anti-HAV antitijela

Odreivanje imunog statusa: ukupna anti-HAV antitijela
Rana faza akutne infekcije: HBsAg i HBeAg uz prisutnu HBV DNA, te neto kasnije anti-HBc
antitijela
Rekonvalescencija: iezava HBsAg uz pojavu anti-HBs, anti-HBc sa ili bez anti-Hbe
Kronina bolest: HBsAg, HBV DNA, HBeAg ili anti-HBe i anti-HBc, premda mogu biti prisutni i
samo HBsAg i anti-HBc
Infekcije mutantama (s escape HBV): ne moe se dokazati HBsAg ili anti-HBc u akutnoj
infekciji (atipina seroloka slika)
Praenje odgovora na antivirusnu terapiju: molekularna dijagnostika dokazivanja HBV DNA
Akutna faza bolesti: 1 2 tjedna od zaraze u serumu se moe dokazati HCV RNA (prisutna
4 do 6 mjeseci) i HCV core antigen. Kao odgovor na virus, organizam stvara antitijela koja se
dokazuju EIA metodama. Podtipovi antitijela mogu se razluiti koritenjem RIBA testa.
Kronini hepatitis: HCV RNA obino se moe dokazati, ali negativan nalaz ne iskljuuje
prisutnost HCV.
Izlijeenje: tri uzastopna negativna nalaza HCV RNA u jednogodinjim intervalima.
Odsutnost antitijela ne iskljuuje niti akutnu niti kroninu infekciju, posebice u
imunodeficijentnih osoba.
Prisutnost anti-HCV antitijela ne dokazuje akutnu ili kroninu infekciju, niti omoguava
njihovo razlikovanje. Nakon pozitivnog nalaza antitijela vri se potvrdno testiranje RIBA
testom i HCV RNA metodom.

http://hrcak.srce.hr/medicina

medicina fluminensis 2011, Vol. 47, No. 3, p. 246-259

S. Balen, . Dvornik: Laboratorijska dijagnostika bolesti jetre

organizma se uklanja u obliku ureje koja se stvara

u jetri. Poremeaj u sintezi ureje dovodi do poviene koncentracije amonijaka u plazmi, to je tipian znak jetrenog oteenja. Visoke koncentracije
amonijaka u plazmi javljaju se u stanju priroenog nedostatka enzima u ciklusu ureje (primarna
hiperamonijemija)22 ili sekundarno, zbog njihove
inhibicije u razliitim metabolikim poremeajima (sekundarna hiperamonijemija), te u Reyevom sindromu. U akutnoj ili kroninoj jetrenoj
encefalopatiji ne preporuuje se mjerenje koncentracije rutinski, osim u sluaju da se ne zna
uzrok encefalopatije. U kroninom hepatitisu i jetrenoj cirozi koncentracija amonijaka obino je
umjereno poviena, ovisno o opsegu jetrenog
oteenja.
LABORATORIJSKE PRETRAGE KOJIMA SE
MOE UTVRDITI UZROK BOLESTI
Virusni biljezi
Razvoj dijagnostike virusa, uzronika hepatitisa,
zapoeo je 1965. godine, otkriem Australia antigena (HBsAg), biljega hepatitisa B. Danas se koriste klasine seroloke metode i metode molekularne biologije. Pravilan odabir testa i dobra
interpretacija rezultata pridonose ranom postavljanju dijagnoze i terapije, te poduzimanju zatitnih mjera da se sprijei dalje irenje infekcije23,24.
Seroloka dijagnostika temelji se na dokazivanju
antigena samog virusa i/ili antitijela koja se razvijaju kao odgovor na njegovu prisutnost. Omoguava razlikovanje hepatitisa s obzirom na uzronik, tj. utvruje radi li se o tipu A, B, C, D i E.
Najee se koristi enzimoimunoloka metoda
(EIA). Razvojem molekularne biologije i mogunosti otkrivanja virusnog genoma u serumu bolesnika zapoinje novo doba u dijagnostici hepatitisa. Meutim, s obzirom na visoku cijenu
genomskih testova, sloeniju tehnologiju i dulje
trajanje izvoenja testa, seroloka dijagnostika
jo se uvijek ee primjenjuje.
Hepatitis A
Uzronik hepatitisa A (HAV) je Picorna virus iz
obitelji enterovirusa. Genom HAV-a je jednostruka ribonukleinska kiselina (RNA) omotana poliproteinskom ovojnicom. Kao odgovor na ulazak
virusa u organizam, imunoloki sustav stvara anti-

tijela IgM i IgG klase. Akutnu fazu bolesti karakterizira pojava IgM antitijela anti-HAV IgM koja
ostaju u cirkulaciji obino do 6 mjeseci, ali moe i
due. U ranoj fazi oporavka javljaju se anti-HAV
IgG, doivotno su prisutna i dokaz su preboljele
bolesti. Najee se usporedo s pojavom klinikih
simptoma mogu u krvi dokazati obje frakcije antitijela ukupna anti-HAV antitijela. Ona su pokazatelj prokuenosti populacije virusom, rekonvalescencije i uspjeno provedenog cijepljenja25.
Hepatitis B
Virus hepatitisa B (HBV) je DNA virus, pripada
obitelji Hepadna virusa, a graen je od Daneove
estice omotane lipidnim omotaem unutar kojeg je kapsida i dvostruka uzvojnica DNA. HBV
ima etiri antigena: povrinski HBsAg, antigene
jezgre HBcAg i HBeAg, te HBx antigen koji nema
dijagnostiki znaaj. Povrinski HBsAg ili
HBsurface antigen prvi je znak infekcije HBV.
Obino se javlja 6 tjedana nakon zaraze, a nekoliko tjedana prije ostalih biokemijskih laboratorijskih parametara i klinikih znakova bolesti. Ako
perzistira dulje od 6 mjeseci u cirkulaciji, znak je
kronine bolesti (slika 2)23. Zatitno anti-HBs antitijelo javlja se u fazi oporavka, doivotno je prisutno, ukazuje na preboljeli HB, u kroninoj bolesti ga nema. Izolirano anti-HBs antitijelo govori o
provedenom cijepljenju. Anti-HBc IgM antitijela
javljaju se usporedo s pojavom klinikih znakova
bolesti, oko 6 tjedna od zaraze, mogu biti prisutna mjesecima, no obino se gube nakon 6 mjeseci. Smatraju se zlatnim standardom u dijagnostici
akutnog HB26-29. Ukupna anti-HBc antitijela ostaju
doivotno, ukazujui na preboljelu bolest. Izoliran
nalaz bez prisutnog HbsAg, tzv. anti-HBc only,
znak je replikacije virusa, prisutan je u kroninoj
infekciji, u imunokompromitiranih bolesnika, u
HBV mutanata i u hepatitisu C, u window razdoblju ili kao lano pozitivan nalaz ukazujui na
postojanje nekog krino reaktivnog antitijela (npr.
reumatoidnog faktora). HBeAg nalazi se u virusnoj jezgri, a njegova prisutnost u cirkulaciji moe
se dokazati vrlo rano (oko 6 tjedana od zaraze).
Pojava anti-HBe antitijela i iezavanje HBeAg
moe upuivati na dobar ishod bolesti. Odreivanje HBV DNA smatra se korisnim u praenju uinka antivirusne terapije. U tablici 2 navedeno je

medicina fluminensis 2011, Vol. 47, No. 3, p. 246-259

http://hrcak.srce.hr/medicina

255

S. Balen, . Dvornik: Laboratorijska dijagnostika bolesti jetre

kliniko znaenje virusnih biljega u dijagnostici

hepatitisa B i C.
Hepatitis C
Virus hepatitisa C (HCV) je Flavivirus, graen od
jednostruke RNA uzvojnice omotane vanjskim lipidnim omotaem. Osnovni proteini su protein
jezgre, protein omotaa, E1 i E2 glikoproteini, te
niz nestrukturalnih proteina NS2-NS5, ukljuenih
u reguliranje umnoavanja virusa. Najee koriteni testovi u dijagnostici hepatitisa C su EIA testovi, koji otkrivaju prisutnost antitijela na virus
anti-HCV antitijela (7 8 tjedana nakon infekcije)
i HCV core antigen (2 tjedna od zaraze). Dodatni
test koji se koristi da bi se razrijeili nejasni nalazi
ili lano pozitivni rezultati je tzv. recombinant immunoblot assay ili RIBA, koji koristi iste HCV antigene kao i EIA, ali su oni tono definirani. Danas se
u dijagnostici hepatitisa C preporuuje koritenje
genomskih testova (PCR metoda), jer otkrivaju
HCV RNA vrlo rano nakon infekcije i omoguavaju
praenje uinkovitosti antivirusne terapije30-33.
Hepatitis D ili delta
Hepatitis D (HD) javlja se zajedno s hepatitisom B,
bilo kao koinfekcija ili superinfekcija u ve inficiranih osoba. Virus spada u RNA viruse i graen je

od jezgre (delta antigena i RNA) obloene s HbsAg, poput omotaa. Za sada je u serolokoj dijagnostici dostupan samo test odreivanja ukupnih
anti-HDV antitijela. Dijagnostika HDV preporuuje se u HBsAg pozitivnih bolesnika sa znakovima
akutnog, kroninog ili fulminantnog hepatitisa, a
posebno se to odnosi na intravenske narkomane.
Hepatitis E
Virus hepatitisa E (HEV) je RNA virus iz porodice
Calicivirusa. Sferinog je oblika, slian Togavirusima. Uz klinike simptome bolesti u cirkulaciji se
javljaju IgM anti-HEV koja vrlo brzo iezavaju, a
javljaju se IgG anti-HEV koja mogu biti prisutna i
dugi niz godina.
Hepatitis G
Virus hepatitisa G (HGV) je RNA virus i pripada
porodici Flavivirusa. Visoko je zastupljen u rizinim skupinama kao to su intravenski narkomani,
hemofiliari, bolesnici na hemodijalizi i kronino
transfundirani bolesnici34. Za sada ne postoji odgovarajui seroloki dijagnostiki test, jer se antitijela E2 u serumu javljaju u fazi oporavka ili potpunog iezavanja virusa iz krvi. Za postavljanje
dijagnoze koristi se genomski PCR test kojim se
dokazuje postojanje HGV RNA.

Slika 2. Prikaz serolokog tijeka akutne i kronine infekcije virusom hepatitisa B23
Figure 2. Time course of serologic markers in acute and chronic hepatitis B infection23

256

http://hrcak.srce.hr/medicina

medicina fluminensis 2011, Vol. 47, No. 3, p. 246-259

S. Balen, . Dvornik: Laboratorijska dijagnostika bolesti jetre

Tumorski biljezi
Tumorski biljezi nastaju ili u tumorskim stanicama
ili one potiu njihovu sintezu u stanicama koje ne
pripadaju tumoru. Odreivanje njihove koncentracije moe pomoi u postavljanju rane dijagnoze (posebno u visoko rizinim skupinama), tijeka i
prognoze maligne bolesti, kao i praenja uinkovitosti terapije.
a fetoprotein (AFP)
AFP je glikoprotein koji se tijekom fetalnog ivota
sintetizira u gastrointestinalnom traktu, jetri, umanjanoj vrei i oslobaa se u krv i ostale tjelesne tekuine. Prolazi placentalnu barijeru, pa je
fizioloki povien u trudnoi i u novoroenadi.
Obino koncentracija opada do desetog mjeseca
ivota, kada postaje priblino jednaka onoj u
odraslih (< 15 mg/L). Izrazito poviene koncentracije AFP mogu se nai u bolesnika s primarnim
hepatocelularnim karcinomom (vie od 100 mg/L
do 10 mg/L). Nije uoena povezanost izmeu
koncentracije AFP i veliine, brzine rasta, stadija
tumora i stupnja maligniteta. Poviene koncentracije AFP prisutne su i u metastatskim tumorima koji zahvaaju jetru. Za razluivanje primarnog karcinoma jetre od metastaza korisno je
istovremeno odreivanje karcinoembrionalnog
antigena (CEA), koji je povien u veine bolesnika
s metastazama. U cirozi jetre koncentracije AFP
se kreu od 15 do 500 mg/L, dok u fulminantnom
hepatitisu mogu dosei i 1 g/L. U akutnom virusnom hepatitisu porast do 500 mg/L prolaznog je
karaktera i moe ukazivati na regeneraciju jetre.
Diferencijalno dijagnostiki, AFP je povien u tumorima zametnih stanica, tumorima eluca, debelog crijeva i guterae. Odreivanje koncentracije AFP preporuuje se ako postoji povean rizik
razvoja karcinoma, kao to je sluaj u bolesnika s
cirozom jetre, u kroninih nositelja HBsAg, te kod
kroninog hepatitisa C, gdje se pokazalo da je
koncentracija iznad 100 mg/L lo prognostiki
znak.
Autoantitijela
Glavni poremeaj u razvoju autoimunih bolesti je
poremeena regulacija imunog odgovora. Smatra
se da zbog oteenja supresorskih limfocita T dolazi do stvaranja specifinih autoantitijela koja

reagiraju s vlastitim antigenima. U autoimunim

oboljenjima jetre mogu se dokazati antitijela protiv glatke muskulature (AGLM), antinuklearna
(ANA) i antimitohondrijska (AMA) antitijela, jetra-bubreg mikrosomalna (LKM), antineutrofilna citoplazmatska (ANCA) i antitijela na topivi antigen
jetre (SLA), antitijela na mikrosome jetre i guterae (LP), te na jetreni specifini azialoglikoproteinski receptor (ASGP-R). Dijagnostici autoantitijela pristupa se u sluajevima kada je jetrena bolest
potvrena nalazima enzima, a iskljuen akutni virusni hepatitis. Preporuuje se uiniti ukupni profil umjesto pojedinanih pretraga. Metode koje
se koriste u odreivanju su test indirektne imunofluorescencije (IIF), te potvrdne metode EIA,
radioimmunoassay (RIA) i immunoblot35.
Specifini proteini
Ceruloplazmin
Ceruloplazmin je 2glikoprotein, sintetizira se u
jetri i spada u kasne medijatore akutne upale. Njegova je zadaa prijenos bakra u plazmi. Koncentracija ceruloplazmina moe biti poviena kod virusnog hepatitisa i kroninih jetrenih bolesti.
Diferencijalno dijagnostiki treba uzeti u obzir da
se radi o proteinu akutne faze upale, stoga moe
biti povien u upalnim oboljenjima (infektivna mononukleoza, reumatoidni artritis). U Wilsonovoj
bolesti koncentracije ceruloplazmina i bakra u serumu su sniene, meutim, poviena je frakcija bakra nevezana uz ceruloplazmin. Za dijagnozu bolesti potrebno je odrediti i koncentraciju bakra u
jetri koja je poviena u nelijeenih bolesnika, ali
nedovoljno specifina, jer se javlja i u kolestazi. Za
bolest je karakteristina smanjena ugradnja bakra
u ceruloplazmin, kao i njegovo smanjeno izluivanje putem ui te posljedino poviena koncentracija u urinu (mjerenje u 24-satnom urinu)36,37.
1-antitripsin (AAT)
AAT je protein akutne faze upale i inhibitor serinskih proteaza, a njegova se sinteza odvija preteno
u jetri. Njegova je koncentracija stoga i poviena u
akutnim upalnim bolestima, u reumatoidnom artritisu i u trudnoi. Sniene vrijednosti javljaju se
samo u osoba s nasljednim manjkom zbog genetskih mutacija. Kliniki se moe manifestirati ve u
novoroeneta kao kolestatski poremeaj, pluni

medicina fluminensis 2011, Vol. 47, No. 3, p. 246-259

http://hrcak.srce.hr/medicina

257

S. Balen, . Dvornik: Laboratorijska dijagnostika bolesti jetre

emfizem u ranoj mladosti ili kao ciroza jetre u djece i u odraslih.

Za dijagnostiku poremeaja koristi se fenotipizacija
metodom izoelektrinog fokusiranja ili u sluaju
nejasnog nalaza genotipizacija38.
Mikroelementi

3. Dufour DR. Gender related differences in liver function

and integrity tests. Clin Chem 1998;44:37.
4. Cordoba J, ORiordan K, Dupuis J, Borensztajin J, Blei AT.
Diurnal variation of serum alanine transaminase activity in chronic liver disease. Hepatology 1999;28:1724-5.
5. Fraser CG. Biological variation in clinical chemistry: an
update: collated data, 1988-1991. Arch Pathol Lab Med
1992;16:916-23.

Cink (Zn)

258

commendations for Use of Laboratory Tests in Screening, Diagnosis and Monitoring. Clin Chem 2000;46:
2050-68.

Cink je esencijalni mikroelement koji se nalazi u

organizmu u koliini od 1 2,5 mg, najzastupljeniji je u bubrezima, jetri, miiima i srcu. Sudjeluje u razliitim enzimskim reakcijama, kvantitativnoj i kvalitativnoj regulaciji sinteze proteina, u
ouvanju integriteta biomembrana, utjee na
proliferaciju limfocita sudjelujui tako u imunolokom odgovoru organizma. Koncentracija cinka
moe se odrediti u krvi, urinu i kosi. Tijekom kirurkih zahvata obino dolazi do naglog prolaznog pada, ali pravi nedostatak nastaje neodgovarajuim unosom, to se ne prepoznaje odmah,
jer se cink oslobaa iz miia, kosti i jetre. Nedostatak cinka obino se manifestira infekcijama
kao posljedica oslabljenog imunolokog sustava,
no one su obino subklinikog tijeka i ne dovode
se u vezu s njegovim nedostatkom. Uoen je u
kroninim jetrenim bolestima, u alkoholnoj jetrenoj cirozi i tijekom virusnog hepatitisa.

6. Lott JA, Wolf PL. Alanine and aspartate aminotransferase (ALT and AST). Clinical enzymology: a case-oriented
approach. Chicago, Year Book Medical Publishers,
1986;111-38.

ZAKLJUAK

14. Vev A, Balen S, Tadi R, Kokot A. Hipersplenizam i koagulopatija. Medix 2009; 84/85:190-2.

Postoji vrlo irok spektar laboratorijskih pretraga

koje se koriste u dijagnostici jetrenih oboljenja.
Da bi se izbjegli nepotrebni trokovi u laboratorijskom testiranju, lijenik mora znati to odreenom pretragom eli dokazati i kako e mu ona
pomoi u diferencijalnoj dijagnostici. Naime, razliite studije pokazale su da 3 4 % ukupnih bolnikih trokova otpada na laboratorijsku dijagnostiku, stoga uvijek treba imati na umu da su dobra
anamneza i fizikalni pregled neto to ne moe
biti zamijenjeno pretjeranim koritenjem laboratorijskih pretraga.

15. Martinez J, Barsigian C. Coagulopathy of liver failure

and vitamin K deficiency. In: Thrombosis and Hemorrhage (2nd edition). Pennsylvania. Loscalo J & Schafer Al,
1998:987.

7. Pratt DS, Kaplan MM. Evaluation of abnormal liver-enzyme results in asymptomatic patients. N Engl J Med
2000;342:1266-71.
8. Zapata R. Clinical approach to the patient with chronic
hepatitis C infection and normal aminotransferases.
Ann Hepatol 2010;Suppl 9:72-9.
9. Gopal DV, Rosen HR. Abnormal findings on liver function tests: interpreting results to narrow the diagnosis
and establish a prognosis. Postgrad Med 2000;107:
100-14.
10. Giannini GE, Testa R, Savarino V. Liver enzyme alteration: a guide for clinicians. CMAJ 2005;172:367-79.
11. Gordon T. Factors associated with serum alkaline phosphatase level. Arch Pathol Lab Med 1993;117:187-90.
12. Lothar T. Clinical Laboratory Diagnostics Use and
Assesment of Clinical Laboratory Results. TH-Books Verlagsgesellschaft mbH (1st edition), Frankfurt/Main, Germany, 1998.
13. Zupani-alek S. Poremeaji koagulacije kod jetrenih
bolesti. U: Vuceli B i sur. (ur.) Gastroenterologija i hepatologija. Medicinska naklada 2002;1327-36.

16. Robert A, Chazouilleres O. Prothrombin time in liver failure: time, ratio, activity percentage, or International
Normalized Ratio? Hepatology 1996;24:1392-4.
17. Poller L. Screening INR deviation of local prothrombin
time systems. J Clin Pathol 1998;51:356-9.
18. Johnson M, Brigder M. A cross-Canada survey of prothrombin time testing does the establishment of local
ISI values improve the accuracy of International Normalized Ratio reporting? Am J Clin Pathol 1998;110:683-90.
19. Favaloro EJ, Adcock DM. Standardization of the INR:
how good is your laboratorys INR and can it be improved? Semin Thromb Hemost. 2008 Oct;34:593-603.

LITERATURA

20. Berk PD, Noyer C. Clinical chemistry and physiology of

bilirubin. Sem Liver Dis 1994;14:346-55.

1. Bani M, Opai M. Dijagnostike metode u gastroenterologiji i hepatologiji. U: Vrhovac B, Jaki B, Reiner , Vuceli B. Interna medicina. Naklada Ljevak 2008;721-8.

21. Poropat G, Giljaca V, Stimac D, Gluud C. Bile acids for

primary sclerosing cholangitis. Cochrane Database Syst
Rev 2011;1:CD003626.

2. Dufour DR, Lott JA, Nolte FS, Gretch DR, Koff RS, Seeff
LB. Diagnosis and Monitoring of Hepatic Injury. II. Re-

22. Batsshaw ML. Inborn errors of urea synthesis. Ann Neurol 1994;35:133-41.

http://hrcak.srce.hr/medicina

medicina fluminensis 2011, Vol. 47, No. 3, p. 246-259

S. Balen, . Dvornik: Laboratorijska dijagnostika bolesti jetre

23. Balen S. Laboratorijsko testiranje krvlju prenosivih bolesti. In: Balen S (ed). Osnove transfuzijske medicine. Medicinska naklada 2010;71-90.
24. Vuceli B, Hrsti I, Begovac J, Bradari N, Burek V, oliCvrlje V et al. Virusni hepatitis: Hrvatska konsenzus konferencija. Acta Med Croatica 2005;59:359-75.
25. Totos G, Gizaris V, Papaevangelou G. Hepatitis A vaccine: persistence of antibodies 5 years after the first vaccination. Vaccine 1997;15:1252-3.
26. Saab S, Martin P. Tests for acute and chronic viral hepatitis: finding your way through the alphabet soup of infection and superinfection. Postgrad Med 2000;07:123-30.
27. Geller SA. Hepatitis B and hepatitis C. Clin Liver Dis
2002;6:317-34.
28. McMahon BJ. Implementing evidenced-based practice
guidelines for the management of chronic hepatitis B
virus infection. Am J Med 2008;121(12 Suppl):S45-52.
29. Wiegand J, van Bmmel F, Berg T. Management

of chronic hepatitis B: status and challenges beyond treatment

guidelines. Semin Liver Dis 2010;30:361-77.
30. Pawlotsky J-M, Lonjon I, Hezode C. What strategy should be used for diagnosis of hepatitis C virus infection in
clinical laboratories? Hepatology 1998;27:1700-2.
31. Balen S. Laboratory diagnosis of Viral Hepatitis C. Period Biol 2007;109(Suppl.2) S3.3.

32. Latin American Association for the Study of the Liver.

Latin American Association for the Study of the Liver
Practice Guidelines. Diagnosis, management, and treatment of hepatitis C. Ann Hepatol 2010;Suppl 9:8-26.
33. Danish FA, Koul SS, Subhani FR, Rabbani AE, Yasmin S.
Managing HCV infection in pediatric age group: suggested recommendations. Saudi J Gastroenterol
2010;16:230-5.
34. Hollingsworth RC, Minton EJ, Fraser-Moodie C. Hepatitis G infection: role in cryptogenic liver disease and primary liver cancer in the UK. Trent hepatitis C virus study
group. J Viral Hepat 1998;4:165-9.
35. Johnson PJ, McFarlane IG, Alvarez F. Meeting report: International Autoimmune Hepatitis Group. Hepatology
1993;18:998-1008.
36. Shilsky ML. Wilson disease: genetic basis of copper
toxicity and natural history. Semin Liv Dis 1996;16:
83-95.
37. Steindl P, Ferenci P, Dienes HP. Wilsons disease in patients presenting with liver disease: a diagnostic challenge. Gastroenterology 1997;113:212-8.
38. Hodges JR, Millward-Sadler GH, Baarbatis C, Wright R.
Heterozygous MZ alpha1-antitrypsin deficiency in adults
with chronic active hepatitis and cryptogenic cirrhosis.
N Engl J Med 1981;304:557-60.

medicina fluminensis 2011, Vol. 47, No. 3, p. 246-259

http://hrcak.srce.hr/medicina

259