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  • Mutaciones Silenciosas Investigacion

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    MUTACIONES SILENCIOSAS Se producen cambios sutiles en las secuencias de ADN, antaho reputados irrelevantes para la codificacién proteinica, que adquieren importancia determinante en la enfermedad y en la evolucin J. V. Chamary y Laurence D. Hurst ‘urance largo tiempo, los bidlogos han D creido comprender el modo en que las mutaciones genéticas provocaban enfermedades. Pero la investigacién acaba de dar un brusco giro a la situacién: ha revelado Ia existencia de mecanismos sorprendentes, que violan la incuieién, mediante los cuales Jas alteraciones del ADN pueden hacernos enfermar. La nocién clasica admitia que las :mutaciones “slenciosas’ eran irrelevantes para lh salud, porque ese tipo de cambios en la secuencia de ADN no alteraba la composi- cién de las proteinas codificadas por los genes. Las proteinas intervienen en los procesos que tienen lugar en las células, desde la catilisis de reacciones bioquimicas hasta el reconoci- miento de invasores fordneos. Si el aspecto final de una proteina, se razonaba, termina siendo el correcto, cualquier pequefo fallo cen su proceso de fabricacién resultard inocuo ppara el organismo. Sin embargo, los estudios etiolégicos con- ducfan en ocasiones hacia una mutacin silen- ciosa, pese a que los investigadores partian de la base de que no podia ser la culpable. A otros resultados igualmente misteriosos se arcibé en el curso de la investigaciOn sobre la evolucién del genoma: las pautas de cambio observadas en el ADN de varias especies indicaban que persistian, a lo largo del tiempo, numerosas ‘mutaciones silenciosas, prucha de su utilidad para el organismo portador. En miltiples es- pecies, esos cambios facilitaban una sintesis cficaz de proteinas. No ast en el hombre. Se estin emperando a desentranar los efectos de las mutaciones silenciosas sobre la salud y Ia enfermedad humanas. Los descu- brimientos abren nuevas vias para el dis de genes itiles para la terapia y la ingenieria genéticas. Sindnimos y distintos Si analizamos el mecanismo por el que las células fabrican ls proteinas, entendezemos por qué una mutacién génica no comporta efectos sobre una proveina. La férmula bési- ca es sencilla: una cadena de nuclesridos de ADN a Tugar a una secuencia précticamence idéntica de nucledtidos de ARN que, a su ver, se traduce en una cadena de aminoéci- ddos que se pliega sobre sf misma para formar tuna proteina, Las letras del alfabeto de los 1. ELSINDROME DE MARFAN causa alargamientos en ciertas partes del organismo, Quienes lo sufren portan des mutaciones silenciosas que alteran el corte y fempaime del ARN en as células. SILENCIO ROTO Se ha demostrado que alrededor de 50 enfermedades son causadas total patcialmente por muta cones sllenciosae. En esta seleceién as mutaciones dan ‘como resultado una edicion alterada del ARN que afecta ala sintesis de proteinas Sindromedeinsersiilidad androgénica Enfermedad por almacenamiento de esteres ce coesteo) Enfermedad granulomatosacénica Polipsi adenomatosa familiar Cncer colarrcta heedtario no paliptsico Enfermedad de Hrschorung Sindrome de Mrfn Enfermedad de McArdle Fenicetoruria Sindrome de Sec Hidrocefalialigad al comosoma X 30 cidos nucleicos differen en razén de sus bases quimicas: adenina (A), citosina (C), guanina (Gy timina (T) en el ADN; en el ARN, el uracilo (U) susttuye a la timina. Dicho de otro modo, las instrucciones co- dificadas en los écidos nucleicos deben tras ladarse al lenguaje de los aminodcidos para que pueda expresarse su “mensaje” (una pro- teina funcional). Cuando un gen “te express de esa forma, las hebras de la doble hélice del ADN se separan y la maquinaria celular transcribe en una copia de ARN la secuencia de nucleétidos de una de las hebras sencilas ‘A continuacién, el transcrito de ARN men- sajero (ARNm) debe modificarse para con- vertise en una version més breve, antes de traducitse en una proteina por medio de los ribosomas y unos ARN de menor tamafo, los ARN de transferencia (ARN¢) A medida que los ribosomas recorren el ARNm, van Ilegando los ARNe para suminis- trat los aminodcidos codifcados. Cada ARNt lleva consigo un aminodcido especifico; la mayorla de ellos reconocen una secuencia conereta de tres nuclestidos de la hebra de ARNm. Cuando un ARN¢ ARNin la secucncia correspondiente, el ribo: soma afiade a a reciente cadena aminoacidic el aminodcido que transporta el ARNt Por tanto, el eddigo que utilizan las eflulas para traducir el lenguaje del ADN y el ARN al de las proteinas (el cédigo genético) corres ponde al conjunto de reglas que establecen 4qué aminoécido transporta cada ARNt. Este digo tiene una earacteristica fundamental redundante. Todos los genes y sus ARNm estén organizados en “palabras” de tres letras, los codones. A partir del alfabero formado por los cua- tuo nucledtidos se pueden construir sesenta y cuatro codones de tres letras, Ties de ellos constituyen una sefal de paro en la traduccién del ARN; ello deja ain 61 codones posibles para especificar un alfabeto proteinico que consta de 20 aminofcidos, de modo que casi ecificados por mis de ua codén. Por ejemplo, todos los co: dones que empiezan por GG (GGA, GG GGG, GGU) se traducen en el aminodcido icing, lo que convierte a esos codones en todos los aminodcidos esci Por tanto, los cambios en una sola letra del ADN (qutacién puntual) pueden cam biar un codéa por otro que especifica un aminoicido incorrecto (mutacin con sentido ‘equivocado) 0 por una sefal de paro (muta cién sin sentido); ambos casos resultan en una protefna truncada, Cuando el cambio de tuna base altera un codén de pato para hacer que codifique un aminodcido (mutacién con sentido), se obtiene una proteina més larga. Por altimo, cabe otro tipo d que una mutacién altera un nuclestido para cambio en el generar un codén sinénimo; ésta serfa una mutacién ‘silenciosa’ Preferencias Abundan las mutaciones puntuake, de los tres primeros tipos, que repercuten en a salud humana. Tres mutaciones puntuales en los genes que codifican las proveinas que forman Ia hemoglobina de los hematies son respons bles de otras eantas enfermedades graves. En la anemia faleiforme, una mutacién con sen- tido equivocado intercambia un aminodci do hidrofilico (con afinidad por el agua) por ‘otto hidrofébico (que evita el agua); la proteina se aglutina y da lugar a las eélulas sangufneas con forma de hoz. En la policitemia, una mutacin sin sentido trunca una de las prote nas de la hemoglobina; la sangre se hace més cespesa. Por fin, en la talasemia, una mutacin con sentido cambia un codén de paro (TAA) por el codén correspondiente a la glutarina (CAA); la proteina originada, mucho mds lar- 2, no sirve para la misiOn asignada Hasta el decenio de los ochenta del siglo pasado los expertos no se percataron de que las mucaciones silenciosas podian también re- percutir en la sintesis de proteinas, al menos en bacterias y levaduras. Se ealizé en aquella época un descubrimiento clave: los genes de «508 organismos no utilizaban los codones si- nénimos en la misma proporcién. Cuando la bacteria Escherichia coli especifica el aminoi- cido asparagina, el codén AAC aparece en su ADN con mayor frecuencia que el codén AAT. No rardé en vislumbrarse la razén de ese uso preferencial: las células utiliaban deter- minados codones de forma preferente porque de ese modo incrementaban la velocidad o la precisién de la sintesis de proeinas CODIGO DE SILENCIO El cdigo genético, que die la traduccion, via ARN, delasinstucio- rnesdel ADN en proteins funcionales, muestra un propiedad apc ‘es redundante Los genes “escritos” en los nucletidos del ARN del ‘wean secuenca de aminodcidos de una potena codficada mediante palabras de tres tras (codones) que se corresponden con uno delas ‘Y TRANSCRIPCION Y EDICION Enelinterior del nile cela Is doble hice de ADN se deseo para qu puedo sintetzarse la copia de un genen forma de AAW. continua, ‘se pode trenserito resultant para elimina los segmentas que no codifcan “arinodcids,conlo ques genera una versén mas cortadel ARN mensaero ARN). Elemparejamentodelas bases de os ncledtidos el ARN hace 20 aminoécidos (abla). Con un alfabetobasado en as cuatro bases

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