zan2rns Talidomi¢a | SIAT SISTEMA DE INFORMACAO SOBRE AGENTES TERATOGENICOS - UFBA Login do usuario Usuario: * Senha: * Logi Recuperar senha SIAT © Apresentacéo: O que éo SIAT: Como consultar 0 SIAT: Cuidados na Gestacéo: Risco de Anomalia de Acordo com a Idade Matera Recomendagies: Medicamentos Teratogénicos: © Talidomida © Misoprostol © Retindides Sist » Agentes Teratogénicos © Calendério de Vacina 4 0s hepatwwrw sat uf briaidomida Talidomida TALIDOMIDA Histérico ATalidomida, ( -[N-ftalimido}- glutarimida), foi sintetizada no ano de 1954 na Alemanha Ocidental pela German Company Chemie Griinenthal. Os primeiros ensaios clinicos testaram os efeitos espasmoliticos, anestésicos locais e anticonvulsivantes da molécula, entre outros (Lenz, 1988). Entretanto, 0 que mais se péde observar foi o efeito de depressio no sis nervoso central, induzindo sono, e sendo ento indicada primeiramente um agente sedativo (Shardein, 1993). Em 1956 a talidomida foi introdu mercado aleméo com os nomes comerciais de Contergan® e Grippex® 1988), Na época, foi indicada para o tratamento de diversas condigdes, t como irritabilidade, baixa concentraco, ansiedade, insénia, enjéos, hipertireiodismo, doengas infecciosas, entre outras indicagies (Lenz, 198 Saldanha, 1994). 0 grande nimero de condiges que a talidomida podie fez com que esse farmaco fosse considerado uma verdadeira panacéia, ir podendo ser adquirido sem a necessidade de prescrigo médica (Lenz, 1! Saldanha, 1994). Rapidamente, entdo, a talidomida passou a ser fabricada e vendida em t mundo, contendo mais de 40 nomes comercais e alcancando niveis de v extraordinérios, chegando a quase 15 toneladas de caixas sé no ano de na Alemanha (Miller & Strémland, 1999). Nos Estados Unidos (EUA) a talidomida no foi aprovada pela Food and 1”zan2ns UFBA Universidade Federal da Bahia weww.ufba.br/ Complexo HUPES Complexo Hospitalar Universtério Prof. Edgard Santos www.complexohupes.ufba.br/ Servigo de Genética Médica Complexo HUPES - UFBA www. genetica hupes.ufba.br/ Quem esta on line No momento ha 0 usuarios e 8 Visitantes online hepatwwrw sat uf briaidomida Taldomic | SIAT ‘Administration (FDA) devido ao limitado conhecimento sobre seu metab: e pelo risco de neuropatia periférica relatado em pacientes tratados por periodos mais longos (Public Affairs Committee, 2000). Os estudos de toxicidade em roedores mostravam que a talidomida era um medicamen baixo risco de intoxicagao e poucos efeitos colaterais. A toxicidade obser era to baixa que nao foi possivel determinar a dose letal (LD50) em ani (Shardein, 1993). Além disso, episédios de tentativa de suicidio com o fé no obtiveram sucesso, to pouco produziram seqiielas organicas (Saldz 1994), Todos esses fatos acabavam por reforgar a idéia do medicament comercializado como "completamente inécuo... seguro... completamenti seguro... atéxico e completamente inofensivo” (Oliveira et al., 1999). Entretanto, nao se realizou nenhum teste de teratogenicidade, somente toxicidade, muito embora naquela época ja fosse sabido que muitas sub quimicas, inciuindo as de baixa toxicidade aguda em adultos, poderiam « danos fetais (Lenz, 1988). © primeiro caso conhecido de uma malformagio congénita relacionada 2 farmaco foi no final do ano de 1956, na Alemanha, no mesmo local da e de fabricag3o. A crianga em questo nao tinha orelhas, e a mae adquiriu amostras de pilulas de talidomida através do seu marido que trabalhava prépria Griinenthal (Shardein, 1993). Mas foi em 1959, inicialmente na Alemanha, que surgiram relatos mais numerosos de recém-nascidos corr malformagSes congénitas (Lenz, 1988). Essas malformacies caracterizav por defeitos no desenvolvimento dos ossos longos dos membros, dos q mos e pés variavam entre o normal e rudimentar, além de outras malformagées associadas (Oliveira et al., 1999). Entretanto, foi somente do ano de 1961, com um numero cada vez maior de tais anormalidades Lenz sugeriu uma possivel correlaco entre as malformagies congénitas de talidomida durante a gravidez (Lenz, 1961 eb; Lenz, 1962). Paralelar na Australia, McBride também mencionou um aumento de 20% desse ti embriopatia, correlacionando-a com 0 uso do férmaco (McBride, 1961). ‘Ainda no ano de 1961 a talidomida j4 nao era mais comercializada na Ale e Inglaterra, e posteriormente em diversos outros paises (Saldanha, 199 agosto de 1962 jé era possivel observar um grande dedlinio no numero nascimentos com as malformagdes de membros (Shardein, 1993). No er milhares de criangas j4 haviam nascido em todo o mundo com tais anorr © nlimero estimado de vitimas em todo 0 mundo é em torno de dez aq mil criangas nascidas (Matthews & McCoy, 2003; Oliveira et al., 1999). O nimero de abortos em conseqiléncia do uso do férmaco nao é conhecid (Matthews & McCoy, 2003). Como a talidomida no foi liberada nos EUA, 0 pais nao registrou muitos de embriopatias derivadas desse férmaco. Com isso, 0s EUA ea FDA safr, fortalecidos dessa situagio, e a FDA passou coordenar todas as atividade relativas & politica regulatéria de medicamentos daquele pais (Oliveira et 1999). Uma conseqiiéncia dessa tragédia foi a revolugo nas pesquisas ¢ teratologia experimental e o controle na prescrigo de novos medicamer particularmente para mulheres gravidas (Saldanha, 1994).zan2rns hepatwwrw sat uf briaidomida Taldomic | SIAT 1.2 Teratogénese e embriopatia por talidomida Através de dados epidemiolégicos, foi possivel estabelecer 0 periodo da gestaco sensivel 4 agdo teratogénica da talidomida. A janela teratogénic estabelecida entre 0 34° ao 50° dia apés a Ultima menstruago, ou 20 a apés a fertilizacao. (Newman, 1986). Dentro desse periodo também é pc fazer uma correlago entre os dias de ingesto do férmaco e as matform: observadas (Anexo 1). Acredita-se que entre 10 e 50% das mulheres que ingerem talidomida d esse periodo de sensibilidade tém seus filhos afetados pela embriopatia (Newman, 1986). Isso faz desse farmaco um potente teratégeno para humanos. Pequenas doses de talidomida, como de 50 a 100mg ja séo de produzir as malformacées tipicas (Shardein, 1993). ‘As matformagies de membros so as mais descritas dentre todas produ: pelo efeito teratogénico da talidomida. Os defeitos séo normalmente bile mas néo necessariamente simétricos e membros opostos sdo afetados d desigual. E possivel dividir os defeitos de membros em quatro grupos (Newman, 1986; Shardein, 1993; Pergament et al., 1997; Berwanger et 2001): + Focomelia (membros curtos ou rudimentares) nos quatro membros; + Focomelia ou amelia (auséncia total) de membros superiores com outr defeitos de membros inferiores; + Focomelia ou amelia de membros superiores com membros inferiores normais; + Defeitos de membros inferiores predominantes (hipoplasia femoral ou focomelia de extremidades inferiores), geralmente associados com mem superiores encurvados ou com outros defeitos; (Os membros inferiores e superiores tém deformagies pré-axiais e interce sendo as extremidades superiores geralmente acometidas por perda de eas inferiores por polidactilia e sindactilia (Newman, 1986; Berwanger et 2001). Os defeitos de membros também induem aplasia do miisculo tenar, pole com trés falanges, ausentes ou hipoplésicos, auséncia de falanges, hipop radio e da ulna, hipoplasia de ombros e quadril, entre outras malformagi (Newman, 1986; Shardein, 1993, Taussing, 1962) (Anexo 1). Os defeitos de membros podem estar associados com anomalias em out érgaos, e praticamente todos os érgaos do corpo podem ser afetados (Smithells & Newman, 1992). MalformagGes e/ou perda auditiva so mui comuns, sendo a microtia e anotia as mais freqiientes (Newman, 1986) Anormalidades oculares, tais como coloboma, oftalmomegalia, microftalt anoftalmia, entre outras so comumente encontradas (Smithells, 1973). Anormalidades neurolgicas mais comiuns so surdez e paralisia de nervc faciais (Smithells, 1973), porém alguns estudos mostram retardo menta 6,6% dos individuos afetados (Miller & Strémland, 1999). Hemangioma média da face e ldbio e/ou palato fendidos so mais freqiientemente rele em vitimas da talidomida do que na populagéo em geral (Smithells & Ne 1992).zan2rns hepatwwrw sat uf briaidomida Taldomic | SIAT Dentre as anormalidades de drgaos internos, so freqlientes as anormali de laringe, traquéia e lobulagdo dos pulmées (Newman, 1986). Cardiopa congénita ocorre com considerdvel freqiéncia e é a principal causa de m (Smithells, 1973). Dentre as anomalias cardiacas estdo os defeitos do sej ventricular, coartagio da aorta e Tretralogia de Fallot (Smithells & Newm 1992) ‘Algumas estimativas de taxa de mortalidade entre os bebés com as malformagées de talidomida esto entre 40 e 45% (Shardein, 1993). As principais causas de morte so anomalias cardiacas, renais e do trato ins @ essas so menos comuns entre os sobreviventes devido a severidade (Smithells & Newman, 1992). Em decorréndia, a maioria dos reoém-nasc vivos apresentava principalmente malformagées de membros, e so, por essas melhores documentadas. Logo apés iniciaram-se as pesquisas a respeito do mecanismo de aco di talidomida. Embora as pesquisas prossigam, nenhuma das hipsteses po: até o momento é definitiva, e o mecanismo de ago teratogénico da talc ainda nao é completamente entendido. As hipéteses mais plausiveis a re do mecanismo de ago teratoggnica da talidomida podem ser agrupadas seis categorias (Stephens et al., 2000): + Replicaco ou transcrigéio do DNA; + Sintese ou fungio de fatores de crescimento; + Sintese ou fungio de integrinas; * Angiogénese; * Condrogénese; + Injuria ou morte celular; Resumo para auxilio de diagnéstico Os efeitos teratogénicos so: 1. DEFEITOS DE MEMBROS SUPERIORES E INFERIORES So os mais frequentes e se caracterizam como + Focomelia (membros curtos ou rudimentares) nos quatro membros; + Focomelia ou amelia (auséncia total) de membros superiores com outr defeitos de membros inferiores; + Focomelia ou amelia de membros superiores com membros inferiores normais; * efeitos de membros inferiores predominantes (hipoplasia femoral ou focomelia de extremidades inferiores), geralmente associados com mem superiores encurvados ou com outros defeitos; OBSERVAGAO: Os defeitos de membros sio normalmente bilaterais, ma: necessariamente simétricos e membros opostos so afetados de forma c Os membros inferiores e superiores tém deformagies pré-axiais e interce sendo as extremidades superiores geralmente acometidas por perda de as inferiores por polidactilia (aumento no numero de dedos) e sindactil (dedos fusionados ou “colados”). Os defeitos de membros também induem polegares com trés falanges, ausentes ou hipoplésicos, auséncia de falanges, hipoplasia do rédio e da hipoplasia de ombros e quadril, entre outras malformagées.zan2rns hepatwwrw sat uf briaidomida Taldomic | SIAT 2. ANOMALIAS DE OUTROS ORGAOS Os defeitos de membros podem estar associados com anomalias em out érgos, e praticamente todos os érgos do corpo podem ser afetados. + Malformagées de orelha e/ou perda auditiva so muito comuns, sendo microtia (orelha equena e deformada) e anotia (ausencia de orelha) as rr freqiientes. + Anormalidades oculares, tais como microftalmia (olhos pequenos), ano (ausencia de olhos), entre outras so comumente encontradas. + Anormalidades neurolégicas mais comuns so surdez e paralisia de ner faciais porém alguns estudos mostram retardo mental em 6,7% dos ind afetados. + Anormalidades da face e lébio e/ou palato fendidos, + Anormalidades de érgdos internos: sdo freqiientes as anormalidades d laringe, traquéia e lobulag3o dos pulmées. + A cardiopatia A cardiopatia congénita (malformagéo do coragao) ocorre bastante freqtiéncia e ¢ a principal causa de morte destas criangas afetad Dentre as anomalias cardiacas esto os defeitos do septo ventricular, coz da aorta e Tretralogia de Fallot (Smithells & Newman, 1992). + Outros defeitos: anomalias estruturais na vagina e testiculos, atresia ar renais (ausencia de rim ou rins malformados e fora do local correto), malformagoes de bexiga. OBSERVACAO 1: a maioria dos defeitos se origina MUITO CEDO durante embriogénese, no periodo em que a maioria das mulheres ainda ndo RECONHECEU a gravidez. OBSERVAGAO 2: apés 0 50°. dia apés a data: do ultimo periodo menstrual nao ha mais risco teratogénico estabelecide Seguranca Com a volta da talidomida 20 mercado, medidas de controle da dispense consumo do férmaco devem ser tomadas para evitar a exposigéo embric nos paises onde o medicamento é consumido. Nos EUA, em 1998, foi implementado um programa para evitar 0 risco d exposi¢éo embrionaria, o System for Thalidomide Education and Prescrit Safety (S.1.E.P.S), e programas similares foram implementados internacionalmente pela Pharmion®, que comercializa a talidomida nos | através de uma licenca internacional com a Celgene® na Austrdlia, Nova Zelandia e Turquia. O STEPS é um programa intensivo que restringe o u talidomida somente para médicos, farmacéuticos e pacientes que prescr dispensem e utilizem a talidomida, respectivamente, registrados nesse programa. Os pacientes devem preencher questionarios e formulérios qu garantam o completo entendimento dos riscos eminentes do uso da tai ‘Além disso, qualquer mulher em idade fértil que necessite de tratamento farmaco, deve utilizar dois métodos contraceptivos simultaneamente (pe quatro semanas antes e durante o tratamento e por quatro semanas ap tratamento, enquanto homens casados com mulheres em idade fértil de usar preservative masculino como método de contraceptivo). De qualqu forma, essas mulheres também devem apresentar exames periédicos de gravidez, antes e durante o tratamento, e se caso algum destes testes fe 59zan2rns hepatwwrw sat uf briaidomida Taldomic | SIAT positivo, a paciente é retirada imediatamente do programa e encaminha servigo especializado do STEPS (Kathleen et al., 2006). Outros paises que utilizam a talidomida, como o Brasil, Argentina, Portu Espanha e Franca também possuem outros métodos de prevencio de malformacées associadas ao uso de talidomida, embora elas nao tenhar mesmo desenho, amplitude e adeséo do STEPS. Talidomida no Brasil A talidomida comegou a ser comercializada no Brasil em 1958, ¢ ao long: anos em que foi utiizada possuia quatro nomes comerdais: Sedalis®, Si 100, Sedin® e Slip®. Todos esses férmacos eram indicados nos distirbi sono e como tranquilizantes (Sandanha, 1994; Oliveira et al., 1999). A pattir de 1962, com o reconhecimento da teratogénese, o governo fec cassou as licencas dos férmacos a base de talidomida, mas o ato sé foi formalmente estabelecido em 1964, e segundo a Associacio Brasileira de Portadores da Sindrome da Talidomida (ABPST), a droga sé foi de fato r do mercado em 1965 (ABPST, 2008). Na década de 1960 0 uso da talidomida no Brasil foi reguiamentado pek Ministério da Sade para o tratamento do ENH (Oliveira et al. 1999). Em 1973, em Porto Alegre, foi Registrada a Associagao Brasileira de Vitin Talidomida (ABVT), que surgiu com intuito de entrar com ages indeniza contra 0 governo brasileiro (Saldanha, 1994). Em 1976 iniciou-se uma a judicial contra laboratérios e o governo brasileiro exigindo suas responsabilidades pela tragédia das vitimas da talidomida, A ago arraste por muitos anos, principalmente devido a falta de comprovagio do uso « talidomida durante a gravidez das maes de individuos afetados, Sé em 1 governo sancionou a lei 7070 garantindo pens&o vitalicia para os portad embriopatia por talidomida. Em 1992 foi criada ABPST com o objetivo p de revisdo dos valores das pensées, direito a tratamento ciruirgico, ortop reabilitagdo (Oliveira et al., 1999). Concomitantemente & mobilizago pelos direitos das vitimas pela ABPST. Movimento de Reintegragio das Pessoas Atingidas pela Hanseniase (Mot era notificado do surgimento de uma nova geragio de casos de embriop talidomida. Todos os niicleos do Morhan iniciaram uma investigagio de criangas nas. com defeitos compativeis com o uso de talidomida, e apés uma triagem 611 casos foram confirmados através de inquéritos mais detalhados, com domiciliares, consulta a laudos médicos e registros dos prontusrios das unidades onde ocorreram os tratamentos. Nas avaliages desses érgiios, dos 61 casos, 4,9% foi entre os anos de 1 1969, 13,1% nos anos de 1970-1974, 19,7% de 1975-1979, 31,1% de 1984, 23% de 1985-1989 e 13,1% de 1990 a 1994. Na maioria dos cas 72,7%, 0 uso da talidomida foi para o tratamento do ENH, sendo que restante do uso foi sem prescrigo e outros motivos nao especificados. E alarmante é que o percentual de automedicacio, inclusive nos casos de! muito alto, mesmo a talidomida sendo um farmaco de distribuigao exclusivamente em servigos de satide (Oliveira et al,, 1999).zan2rns hepatwwrw sat uf briaidomida Taldomic | SIAT ‘Atualmente, a talidomida ¢ fabricada no Brasil pela Fundagéo Ezequiel Di FUNED, em Belo Horizonte, MG, e 56 pode ser distribuida para o tratame ENH, ulceragGes aftosas idiopaticas-HIV, lupus eritematoso, REVH e miek miltiplo, sendo somente obtido através do Ministério da Satide e nao sc norma comercializada (ANVISA, 2009; FUNED, 2008). Entretanto, ha possibilidade de uso para outras indicagSes, desde que devidamente comprovadas através de ensaios clinicos e documentadas todas as circunstncias de uso. Esses documentos so enviados, entao ao Ministé Satide para avaliagio e posterior liberacao do farmaco (ANVISA, 2008). Casos de embriopatia por talidomida no Brasil Os primeiros casos de malformagées associadas ao uso de medicamento de talidomida foram relatados em 1960, mas posteriormente foram regi casos referentes ao ano de 1959. O ntimero de vitimas no Brasil até 196 cerca de 300, entretanto, alguns casos foram de dificil comprovagao tant elevada ocorréncia de automedicagéo quanto pelo tempo transcorrido d, ingestéo do farmaco até 0 diagndstico (Lenz, 1988; Oliveira et al., 1999; Saldanha, 1994). Através de 204 registros da ABVT, Schmidt e Salzano avaliaram 93 pace com embriopatia por talidomida que nasceram entre os anos de 1959 e Nesse estudo foi possivel estabelecer dados epidemioligicos para tais ca Observou-se uma maior concentrac&o de nascimentos nos estados do R Grande do Sul (RS), Minas Gerais (MG) e So Paulo (SP), respectivament niimero maior de nascimentos no ano de 1962 (Schmidt & Salzano, 198 ‘Apesar das manifestagdes do Morhan e ABPST de casos ocorrendo nas d de 1970-1990, as Unicas manifestacdes que alcangaram a literatura cient foram a de Gollop e Eigier, em 1987, e Castilla e cols. em 1996. Gollop e diagnosticaram, pela primeira vez pré-natalmente um caso de embriopat talidomida de um feto cuja mae estava em tratamento para ENH, com di disrias de 100 mg ingeridas até 0 35 dias de gestago. A gestacio foi interrompida por deciséo dos pais, pois o feto apresentava focomelia do: quatro membros (Gollop & Eigier, 1987). Castilla e cols. relataram 34 casos de embriopatia por talidomida na Amé Sul entre os anos de 1969 a 1995, baseados em informagies de matern hospitalares que participavam do Estudo Colaborativo Latino Americano Malformaces Congénitas (ECLAMC). Desses, 33 casos s&o brasileiros, se de 1969, seis da década de 1970, 20 da década de 1980 e seis da décad 1990. Esses casos ocorreram em nove estados brasileiros, sendo a regids Sudeste a regio com a maior freqiiéncia de embriopatias. Os autores atribuiram 0 fato da alta incdéncia de uma segunda geragio de vitimas i elevada prevaléncia de hanseniase no Brasil, e as medidas de controle de farmaco nao serem tao severas (Castilla et al., 1996). ‘Apesar das restrigbes impostas ao uso de talidomida apés 0 escandalo internacional do surgimento de vitimas nas décadas de 1970-1990 no B do aparente controle e vigiléncia de embriopatia por talidomida, nos anc 2005 e 2006 ainda observou-se a ocorréncia de novos casos de embriog por talidomida, Esses casos chegaram ao conhecimento do Servico de 79.zan2rns hepatwwrw sat uf briaidomida Taldomic | SIAT InformagGes sobre Agentes Teratogénicos (SIAT) de Porto Alegre, de for totalmente casual, sem qualquer notificagio ou registro por partes das autoridades em satide competentes ou servigos de vigilancia do férmaco (Schiller-Faccini et al., 2007) Esses trés casos ocorreram nos estados do Maranhao (MA), Rondénia (R Rio Grande do Sul (RS), ¢ a indicago do uso da talidomida era para trat do ENH (dois casos), ¢ mieloma miltiplo. Em dois casos, as mes dos be malformados no estavam em tratamento com talidomida e utiizaram p conta prépria através de um parente préximo, um habito muito comum nossa populagio (Schiller-Faccini et al., 2007). Além da situagio alarmante de compartilhamento de um medicamento « deve ter orientagies expressas de uso exclusivo, outra preocupagio ¢ qt das mes das vitimas estava em tratamento para ENH, e relatou nao ter assinado 0 termo de consentimento informado. Além disso, nesse mesm as condigées de dispensago do férmaco nao estavam de acordo a Lei 1( (Schiller-Faccini et al., 2007) O surgimento de novas vitimas da embriopatia por talidomida relatada r anos recentes indica a possibilidade da existéncia de muitos outros casos diagnosticados Teratogénese: Defeitos de Reducéo de Membros A partir da tragédia da talidomida, os defeitos de redugéo de membros ( passaram a ser considerados particularmente sensiveis a agentes teratoc (Castilla et al., 1995). Exemplos disso so 0 misoprostol, um andlogo da prostaglandina E associado com agenesia de digitos; antagonistas do ac félico, que atuam ndo sé aumentando a ocorréncia de defeitos de tubo 1 mas também de DRM; sindrome alcodlica fetal, que ocasionalmente prov esse tipo de defeito, entre outros (McGuirke et al., 2001; Saldanha, 199: ‘Além de serem considerados indicadores de agentes teratogénicos, os D esto associados a outras anomalias congénitas de 12 a 33% dos casos. essas associagdes cita-se anormalidades cromossémicas, como trissomia cromossomo 13 e do 18, sindromes de heranga monogénica, tais como Sindrome de Roberts e Sindrome de Holt-Oram, e também fazem parte espectro de malformagies clinicamente reconhediveis, como associagio « VATER e defeitos pré-axiais, DRM transversos e hipogénese oromandibu hipospadia aliada a DRM pés-axiais (Rosano et al., 2000). Considerando a hetrogeneidade dos DRM tanto com relagdo as causas, ¢ em relagio a extens0 do defeito (que vao desde agenesia de uma falan’ auséncia de um membro), 2 necessidade de um sistema de classificagao | DRM é indispensdvel para a identificacdo de padrées matformativos que sugerir padres patogensticos mais homogénenos envolvidos na etiolog mesmos (Galan et al., 2000; Rosano et al., 2000). A descrico detalhada dassificagdo correta so ferramentas importantes para esses fins. Entreta existem divergéncias entre as classificagSes, o que resulta na falta de um sistema padronizado para classificag3o de DRM (Castilla et al., 1995; Sto 1998; Galan et al., 2000; EUROCAT, 2004). Outra ferramenta imprescindivel para 0 conhecimento dos mecanismos aozan2rns Taldomic | SIAT envolvidos na produgao dessas malformacées, ¢ estabelecer a epidemiol freqiiéncias de base para DRM (Rosano et al., 2000). Essas estimativas t possibilitam a monitorizacéo desses defeitos ao longo dos anos, e atravé pode-se avaliar mudangas nessas freqiiéncias, as quais podem evidenciat alteragBes de estilo de vida da populagio, ou indicar componentes ambic que estejam atuando como agentes teratogénicos, Fonte: SIAT/POA Share/Save BY? ‘Servigo de Genética Médica do Complexo Hospitalar Universitario Professor Edgard Santos (Hospital das Clinicas ~ HUPES), 6* andar ~ Rua Augusto Vianna, s/n? ~ Canela ~ Salvador ~ Bahia. Telefax: (+55 71) 3283-8108 / E-mail: siatOutba.br Por Daniel Rocha © Gildasio Carvalho hepakwwrw sat uf briaidomida