BAB II

TINJAUAN PUSTAKA

Farmakodinamika dan Farmakokinetika

Selama beberapa tahun penelitian respon obat telah dilakuakan tanpa memakai
pengamatan farmakokinetika. Banyak studi sebelumnya dilakuakan secara empirik dengan
mengamati mula kerja, intensitas dan lama respon farmakologik. Penemuan-penemuan
tersebut tidak dikaitkan secara kuantitatif dengan parameter farmakokinetik seperti laju
absorbsi dan eliminsi, volume distribusi, dan laju metabolisme obat. Intensitas respon
farmakologi kini dikaitkan dengan konsentrasi obat aktif pada reseptor obat. Respon
farmakologi yang meliputi mula kerja dan lama kerja obat dipengaruhi oleh kecepatan obat
sampai pada reseptor dan lepasnya obat dari reseptor : istilah farmakodinamika berkenaan
dengan hubungan dengan konsentrasi obat pada tempat aksi dan efek obat serta faktor-faktor
yang mempengaruhi hubungan ini.
Dengan bertambahnya pengetahuan tentang farmakokinetika dan kemajuan dalam
keterampilan teknik untuk pengukuran konsentrasi obat, maka sekarang memungkinkan
untuk menghubungkan perubahan respon farmakologik dengan proses konsentrasi waktu dari
obat atau metabolit aktifnya. Dengan menggunakan penurunan parameter farmakokinetik dan
model farmakodinamik memungkinkan untuk memprakirakan respon farmakologik untuk
obat-obat terterntu. Matematika dan berbagai teknik yang digunakan dalam model
farmakodinamik adalah sangat teoritis tetapi memberi masukan informasi yang berguna
untuk mengerti aksi obat.
Hubungan Dosis dengan Efek Farmakologik

Intensitas dan lama kerja efek farmakologik bergantung pada dosis yang diberikan
dan kinetika distribusi obat. Untuk sebagian besar obat efek farmakologik (E) didapatkan
proporsional dengan log dosis. Gambar 2.1 Menunjukan suatu kurva yang khas dari log dosis
respon. Daerah linier dari kurva log dosis respon biasanya adalah betul untuk rentang dosis
20-80% dari efek maksimum farmakologik. Di luar rentang ini, hubungan itu tidak lagi linier.
Hubungan antara efek farmakologik atau E dan konsentrasi obat dalam tubuh dapat diperoleh
secara matematik, karena pada umumnya dosis yang lebih besar menghasilkan konsentrasi
obat yang lebih besar dalam tubuh. Untuk obat model kompartemen satu respon
farmakologik proporsional dengan log konsentrasi dalam suatu rentang tertentu. Secara
sistematik hubungan tersebut dapat ditunjukan oleh persamaan berikut, dimana m adalah slop
dan e adalah intersep ekstrapolasi.
E = m log C + e
Penyelesaian log C dihasilkan persamaan

log C =

Konsentrasi obat dalam tubuh yang mengikuti modal kompartemen satu terbuka sesudah
dosis intravena digambarkan sebagai berikut :

Log C = log C0

2,3

Hasil subtitusi dari persamaan diatas yaitu :

E = E0

2,3

Respon farmakologik pada setiap waktu sesudah dosis intravena dari suatu obat dapat
dihitung secara teoritik dengan persamaan diatas. Dari persamaan ini efek farmakologik

menurun sesuai dengan slop Km/2,3. Penurunan efek farmakologik dipengaruhi oleh kedua
tetapan eliminasi K dan slop m. Untuk obat dengan harga m besar respon farmakologik
menurun dengan cepat menghendaki pemberian dosis ganda pada jarak yang kecil untuk
mempertahankan efek farmakologik. Lebih lanjut, persamaan di atas memprakirakan efek
farmakologik akan turun secar linier sehubungan dengan waktu untuk obat yang mengikuti
model kompartemen satu dan log dosis respon farmakologik yang linier.
Hubungan antara farmakokinetika dan respon farmakologik dapat ditunjukan dengan
mengamati proses depresi dari aktivitas otot sesudah pemberian dosis intravena dari (+)
tubokurarin. Penurunan efek farmakologik adalah linier sebagai fungsi dari waktu. Untuk
setiap respon farmakologik slop dari setiap kurva adalah sama. Karena harga setiap slop yang
menyangkut Km adalah sama, maka kepekaan dari reseptor untuk (+)- tubokurarin pada
setiap tempat kerja dianggap sama.
Hubungan Antara Dosis Dan Lama Aktivitas, telf injeksi IV bolus tunggal.
Sesudah pemberian dosis intravena, dengan menganggap model kompartemen satu,
waktu yang diperlukan setiap obat untuk menurun ke konsentrasi C diberikan oleh persamaan
berikut, dengan menganggap obat segera memberikan obat.
t =

, (

Dengan menggunakan Ceff untuk menyatakan konsentrasi efektif minimum, lama kerja obat
dapat diperoleh sebagai berikut :

teff =

2,3 (

log

Beberapa penggunaan praktis digambarkan oleh persamaan ini. Sebagai contoh, dosis dua
kali lipat tidak akan menghasilkan lama kerja efektif dari aksi farmakologi dua kali lipat.

Dilain hal, t yang dua kali lipat atau penurunan K yang Bersangkutan akan menghasilkan
penurunan lama kerja yang proporsional.
Pengaruh dosis waktu paruh eliminasi pada lama kerja
Persamaan tunggal dapat diturunkan untuk menggambarkan hubungan dosis, D0 dan
waktu paruh eliminasi, t pada waktu efektif untuk aktivitas terapetik, teff . persamaan
tersebut diturunkan seperti dibawah ini.
ln

= ln

Karena

/
0

In Ceff = In

Kteff = In

teff = In

Kt

In C

penggantian 0,693/t untuk K :

= 1,44 t In

dari persamaan di atas, kenaikan t akan menaikan teff dalam proporsi yang langsung. Akan
tetapi, kenaikan dosis D0 tidak langsung menaikan teff secara proporsional.
Pembahasan teoritik efek farmakologik dan dosis
Hubungan antara efek farmakologik dan dosis dikemukakan oleh Wagner dengan
menggunakan pendekatan kinetik untuk teori reseptor obat. Laju perubahan jumlah kompleks
obat reseptor dapat dinyatakan sebagai db/dt. Diperoleh persamaan diferensial :

 = K C (a b) bK
K1 cs (a-b) = laju pembentukan kompleks reseptor dan b K2 = laju disosiasi kompleks
reseptor.
Pada keadaan tunak, db/dt = 0 dan persamaan berkurang menjadi :
K1Csa- K1CsbK2-0

=

Untuk banyak obat respons farmakologik (R) adalah proporsional dengan jumlah reseptor
yang diduduki.

Respon farmakologik (R) dikaitkan dengan respon farmakologik maksimum (Rmaks),

konsentrasi obat dan laju perubahan jumlah kompleks obat reseptor yang diduduki.

R=

Total respon farmakologik yang dihasilkan oleh suatu obat adalah sukar untuk diukur dalam
hal intensitas dan lama respon obat. respon farmakologik gabungan merupakan ukuran dari
total respon farmakologik dan dinyatakan secara matematik sebagai perkalian dari dua faktor
yakni lama dan intensitas aksi obat yang dijumlah pada suatu periode waktu. Farmakologik
gabungan didapat jika kurva konsentrasi obat dalam plasma terhadap waktu dapat
digambarkan secara memadai dengan suatu model farmakokinetik.

Obat + reseptor
(Sc)

(a-b)

K1
K2

Komplek obat reseptor

b

Respons

Model teori reseptor obat : a = jumlah total reseptor obat, c = konsentrasi obat, S = jumlah
mol obat yang berkombinasi dengan satu reseptor ( konstan untuk tiap obat), b = jumlah
kompleks obat reseptor.
Obat diberikan secara intravena dalam dosis terbagi. Dengan obat ini, total respon
gabungan meningkat secara berarti, bila total dosis diberikan dalam dosis terbagi jumlah
besar.dengan pemberian obat dalam dosis tunggal, dua dosis, empat dosis, dan delapan dosis
diperoleh respon gabungandengan rentang 100 ke 138,9 %, menggunakan respon dosis
tunggal sevagai standart 100%. Pembagian lebih lanjut akan menyebabkan berkurangnya
kenaikan, secara proporsional. Prosen kenaikan yang sebenarnya dalam respon gabungan
tergantung pada t obat dan jarak waktu pemberian .

TABEL OBAT HIPOTETIK YANG DIBERIKAN SECARA INTRAVENA DALAM

DOSIS TUNGGAL DAN DOSIS TERBAGI
Nomor

Dosis tunggal

Dosis

Pemberian dosis Pemberian dosis Pemberian

awal dan setelah pada 0, 6, 12, 18 dosis pada 0, 3,
12 jam

jam

6, 9, 12, 15, 18,

21 jam

272

139,4

62,53

276

148,2

71,46

148,5

74,41

149,0

75,61

422

76,27

76,44

76,71

76,81

Total
Respons

422

548

585,1

590,2

% respons

100

130

138,7

138,9

Hubungan respon farmakologik dan farmakokinetik tidak selalu dapat dilakukan

untuk semua obat. kadang-kadang bagian antara yang terlibat dalam mekanisme aksi obat
lebih kompleks daripada yang dianggap dalam model. Sebagai contoh dengan warfarin (
antikoagulan), akan terjadi kelambatan respon tetapi tidak ada hubungan langsung aktivitas
antikoagulan dengan konsentrasi obat dalam plasma. Kadar warfarin dalam plasma dikaitkan
dengan laju hambatan pembentukan kompleks protombrin. Akan tetapi, banyak hubungan
efek farmakologik dan konsentrasi obat dalam plasma dibuat dengan menggunakan model
yang diusulkan dan tidak dipakai.