FARMACOLOGA PEDITRICA

CAPITULO 4:
FARMACOCINTICA Y FARMACODINAMIA EN PEDIATRA
Valsecia-Malgor

INTRODUCCIN

tes mayores, etc.), o dificultades en el ajuste funcional neonatal (opiceos, y otros depresores).

La Teraputica Farmacolgica en Pediatra

se basa en la FARMACOLOGA PEDITRICA, la cual incluye la Farma cocintica y la
Farmacodinamia durante la etapa de crecimiento y maduracin (des arrollo). La farmacocintica es la rama de la farmacologa
que estudia el paso de las drogas a travs
del organismo, es decir, los procesos de absorcin, distribucin, transporte, metabolismo y excrecin de los frmacos. La farmacodinamia estudia los efectos farmacolgicos de las drogas y el mecanismo de accin
de las mismas a nivel molecular.

Mientras los avances en Farmacologa Clnica del adulto tuvieron un gran adelanto, no
ocurri lo mismo en Farmacologa Peditrica
(la llamada orfandad teraputica).
Recientemente se iniciaron investigaciones
para un uso apropiado de drogas en infantes
y nios debido a que la mayora de las veces la prescripcin se realiza sobre una
base emprica en un organismo inmaduro.
La investigacin bsica ha demostrado claramente que el desarrollo puede afectar
marcadamente la absorcin, distribucin, el
metabolismo y la excrecin de las drogas.
En la actualidad se reconoce que muchas
drogas pueden variar sus efectos en infantes
y nios con respecto a los adultos, an
cuando se han hecho cuidadosos clculos
de dosis proporcionales al peso corporal o
estimando reas de superficie corporal. Como dijimos, los chicos no se pueden considerar farmacolgicamente como "adultos
pequeos". La intensificacin de la accin
de las drogas o la aparicin de tox icidad
reflejan ya sea diferencias farmac ocinticas
con el adulto o en la sensibilidad del receptor, debido a alteraciones en los sitios de
enlace o en la fuerza de enlace o unin (farmacodinamia).
Conociendo estas dife rencias, se debe tener especial precaucin
cuando se prescriben frmacos a nios enfermos, sobre todo en tratamientos prolongados (ms de 15 das) ya que pueden afectar los procesos de desarrollo y crecimiento
y generar importantes efectos adversos, que
a veces no ocurren en el adulto.

Desde el nacimiento hasta la edad adulta

se producen una serie de modificaciones
anatmicas, fisiolgicas y bioqumicas, que
afectan los procesos de absorcin distribucin, metabolismo y excrecin de las drogas
o frmacos y los mecanismos de accin de
las drogas, la sntesis enzimtica y la produccin y distribucin de los receptores.
Estas modificaciones son mximas en la
poca perinatal con grandes cambios y necesidades adaptativas que condicionan las
res puestas farmacocinticas y de los receptores, cuyo desconocimiento ha llevado a
numerosos fracasos teraputicos.
La consideracin del nio, en especial el
recin nacido como si fuera un adulto pequeo ha producido casos de severa iatrogenia medicamentosa : kernicterus (por sulfas), sndrome gris del RN (cloramfenicol),
sorderas (por aminoglucsidos). Por otro
lado, la mayora de los frmacos pueden
atravesar la placenta y actuar sobre un ser
en rpido desarrollo pudiendo provocar malformaciones estructurales (talidomida, ant ineoplsicos, antiepilpticos), retraso en el
crecimiento intrauterino (cocana, amfetamina, nicotina), teratogenicidad del comportamiento (benzodiacepinas, tranquilizan-

Como vimos, la administracin de frmacos

en Pediatra presenta algunos problemas, no
solamente por las diferencias de biodisponibilidad en las distintas edades sino que la

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droga tambin puede afectar por s mis ma

los procesos de crecimiento y desarrollo y
este efecto puede verse luego de muchos
aos de cuando ocurri la administracin de
la droga (corticoides, hormonas sexuales,
hormonas tiroideas, drogas antitiroideas,
etc).

Es la rama de la Farmacologa que estudia

el paso de las drogas a travs del organismo
en funcin del tiempo y la dosis. Comprende los procesos de absorcin, distribucin,
metabolismo y excrecin de las drogas. La
far macocintica incluye el conocimiento de
parmetros tales como el volumen apare nte de distribucin de una droga que surge
de relacionar la dosis de una droga administrada con la concentracin plasmtica alcanzada.

Las variaciones farmacocinticas entre pacientes peditricos y adultos han llevado a

extensas investigaciones clnicas en Europa
y EE.UU., a pesar de las grandes limitaciones ticas. Estos estudios se orientan a variaciones en la biodisponibilidad sobre todo
en las formulaciones por va oral, debido a
los continuos cambios fisiolgicos del tracto
gastrointestinal en infantes jvenes. Tambin
se correlacionan la farmacocintica con las
respuestas farmacodinmicas y las interacciones entre drogas que pueden ocurrir
en infantes y chicos.

Otro parmetro es el clearance o aclaramiento de una droga, que puede definirse

como el volumen de plasma que es aclar ado
o eliminado en la unidad de tiempo. El aclaramiento renal refleja la cantidad que eliminan los riones por unidad de tiempo. El
clearance corporal total es la suma de todos
los mecanismos de aclaramiento que actan
sobre un determinado frmaco (como el Cl.
renal, Cl. heptico, Cl. pulmonar, etc.). El
aclaramiento de un frmaco depende de la
integridad del flujo sanguneo y de la capacidad funcional de los rganos que intervienen en la eliminacin del mismo. Conociendo el aclaramiento de un frmaco se
pueden calcular los intervalos entre las dosis
para mantener una concentracin srica
dada.

La FDA (Administracin de Drogas y Alimentos de los Institutos Nacionales de Salud de los Estados Unidos), considerando la
existencia de complejos cambios y diferencias en la anatoma, bioqumica y fisiologa,
en el comportamiento y maduracin del SNC
y numerosos sistemas orgnicos dependientes de la edad, ha dividido la poblacin peditrica en 5 grupos etarios. Estos grupos
son:
1)Perodo intrauterino (desde la concepcin al nacimiento).
2) Neonato (desde el nacimiento hasta un
mes).
3) Infante (desde un mes hasta 2 aos).
4) Nio (desde 2 aos hasta el comienzo de
la pubertad)
5) Adolescente (desde el comienzo de la
pubertad hasta la vida adulta).

Otro parmetro es el tiempo medio de

eliminacin (t) o vida media plasmtica,
que es el tiempo requerido para eliminar del
organismo el 50% de un frmaco. Tambin
es importante la biodisponibilidad, que es
la cantidad de droga que llega a la circulacin en forma inalterada luego de los procesos de absorcin.
Como vimos, la farmacocintica es la expresin matemtica del paso de los frmacos a travs del organismo a lo largo del
tiempo. El conocimiento de la farmacocintica de un frmaco es fundamental para una
correcta teraputica clnica, sobre todo
cuando se relaciona con las caractersticas
far macodinmicas (mecanismo de accin y
efectos farmacolgicos).

Una Teraputica Farmacolgica efectiva,

segura y racional en neonatos, infantes y
nios requiere el conocimiento de las diferencias en el mecanismo de accin, absorcin, metabolismo y excrecin que aparecen
durante el crecimiento y desarrollo, debido a
que virtualmente, todos los parmetros farmacocinticos se modifican con la edad.
Adems, las dosis teraputicas en pediatra
pueden ser ajustadas por edad (que es el
mayor determinante), estado de enfermedad,
sexo y necesidades individuales. La falla en
estos ajustes puede llevar a un tratamiento
inefectivo o a la toxicidad.

Las drogas introducidas por las distintas

vas de administracin en el paciente cumplen, como ya mencionara, con las siguientes etapas farmacocinticas bsicas:
1-Absorcin 2-Circulacin y distribucin
3-Biotransformacin y 4-Excrecin.

FARMACOCINTICA

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aproximadamente a los 3 meses. En el RN

pretrmino no se observa este descenso en
el pH gstrico, debido a la inmadurez de los
mecanismos secretores, llevando a una
aclorhidria relativa que podra favorecer la
biodisponibilidad de algunas antibiticos que
son degradados a pH cido, como penicilinas, cefalexina, eritromicina. Estas diferencias en la cantidad y ritmo de secrecin de
cido gstrico pueden alterar la absorcin
gastrointestinal de frmacos. Cualquier frmaco administrado por va oral que pueda
alterar el pH gstrico influir en la absorcin
de otro administrado conjuntamente (interaccin farmacolgica).

1- ABSORCIN: Para que una droga realice

su accin farmacolgica en el sitio de accin es necesario que cumpla los mecanis mos de absorcin, pasando a travs de
membranas semipermeables hasta llegar a
la sangre, dependiendo de la va de adminis tracin empleada y de las caractersticas
fisico-qumicas de la misma. La absorcin
tam bin depende del grado de ionizacin y
de la liposolubilidad de la droga, las formas
no-ionizadas y liposolubles atraviesan con
mayor facilidad y velocidad las membranas
biolgicas, por un proceso de difusin si mple mediado por un gradiente de concentracin. Los factores que influyen , entre otros,
son las caractersticas del frmaco y su
excipiente (concentracin de la droga, tamao molecular, grado de ionizacin, vehculo acuoso u oleoso, envoltura protectora,
etc.), rea y tamao de la superficie de absorcin, tiempo que la droga permanece en
contacto con dicha superficie, contenido
intraluminal y flora local.

Tiempo de vaciamiento gstrico y motilidad intestinal: La mayora de los frmacos administrados por va oral se absorben
en el intestino delgado, por lo tanto la velocidad de vaciamiento gstrico influye en el
grado y cantidad de absorcin de un frmaco. Durante el perodo neonatal el tiempo
de vaciamiento gstrico y la actividad peristltica intestinal es irregular e impredecible.
El vaciado dura ms tiem po que en el adulto
y depende del tipo de alimentacin (slida o
lquida). El tiempo de vaciamiento gstrico
alcanza los nive les del adulto entre los 6 y 8
meses. La motilidad intestinal vara mucho
en el perodo perinatal y depende de la presencia o no de alimentos. Los RN a trmino
tienen contracciones duodenales con una
periodicidad semejante al adulto en ayunas,
aunque es menor el nmero de contracciones -rfagas. La actividad motora durante el
ayuno o entre digestiones es tambin menor
en los nios. Estas modificaciones fisiolgicas tambin pueden influir en el grado de
absorcin de las drogas por el tubo digestivo. La distensin del estmago es el estmulo fundamental para que se produzca el
vaciamiento gstrico, contribuyendo tambin
la acidez local.

-Absorcin gastrointestinal: Aunque algunos xenobiticos y nutrientes se absorben

por difusin facilitada, la mayora de los frmacos se absorben en el tubo digestivo por
difusin pasiva. Existen variables que dependen del paciente que pueden influir sobre
la velocidad y cantidad de droga absorbida:
El pH gstrico, la presencia o ausencia de
alimento, el tiempo de vaciamiento gstrico,
y la motilidad gastrointestinal . La difusin
de las drogas se realiza por un vehculo, la
sangre cuyo pH es de 7.4, en contraste con
el pH gstrico de 1-2, el yeyunal 5-6 y el del
intes tino grueso aproximadamente 8. Las
drogas con pKa cido se mantendrn en el
estmago en estado no ionizado siendo absorbidas a este nivel rpidamente y en la
primera porcin de intestino delgado (Aspirina , penicilina V), por el contrario las bases se absorbern mejor en el intes tino. Los
factores que regulan la absorcin gastrointestinal se modifican durante el desarrollo

El vaciado gstrico de los lquidos es ms

rpido que el de los slidos, por eso la forma ideal de administracin oral es en solucin. Durante los 2-4 primeros das de vida
se ha demostrado ausencia de peristaltismo
gstrico, el estmago en esta poca se va ca por una combinacin de factores como
el incremento del tono de la musculatura
gstrica, la contraccin del antro y la presin hidrosttica. El tiempo de vaciamiento
gs trico en los RN pretrmino y a trmino es
prolongado, de 6 a 8 horas. A partir de los 6
meses se alcanzaran los valores del adulto.

pH gstrico: En el momento de nacer es

casi neutro, (entre 6 y 8), probablemente por
ingestin de lquido amnitico, luego en
unas horas baja rpidamente a 1,5 - 3 hasta
volver a la neutralidad en el plazo de 24 a 48
hs. Entre los 10 y 30 das, va descendiendo
en forma progresiva hasta 3,5 - 5, guardando una estrecha relacin la secrecin de
cido clorhdrico con la de pepsina y factor
intrnseco y alcanza los valores del adulto

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Presencia de alimento: La presencia de

alimento en el estmago puede alterar la absorcin. Si la unin del agente a alguno de
los componentes del alimento es reve rsible,
su biodisponibilidad no se modifica, aunque
el vaciamiento es ms lento, si es irreversible se modifica la biodisponibilidad y el tiem po de vaciado. Un ejemplo clsico es el de
las tetraciclinas que forman quel atos con el
calcio de la leche, disminuyendo en un 50%
la absorcin. En otros casos se produce un
aumento de la biodisponibilidad debido a
que el complejo frmaco alimento se elimina
lentamente permaneciendo ms tiempo en
contacto con las superficies de absorcin
del
intestino,
por
ejemplo
la
hidroclorotiazida, la hidralazina, el propranolol,
la carbamacepina, la griseofulvina. No exis ten estudios definitivos entre la interaccin
de los frmacos y la leche en la etapa neonatal.

y el lactobacillus acidophilus. Existen dife rencias entre lactantes, nios y adultos en

su capacidad metabolizadora de sustratos
por la microflora G-I. En nios sanos la
actividad metablica total de flora bacterina
alcanza los valores del adulto para metabol izar cidos biliares y esteroles neutros a los
4 aos, aunque no se conocen los efectos
de dicha flora sobre el metabolismo de frmacos.
Tabla 1: FACTORES QUE PUEDEN AFECTAR LA ABSORCIN DE DROGAS.
______________________________
FACTORES FISICOQUMICOS:
Peso molecular
pKa y grado de ionizacin
Coeficiente de particin lpido-agua
pH y permeabilidad de la membrana en el
sitio de absorcin .
Tamao de las partculas

Actividad de las enzimas pancreticas:

En el RN se observa una inmadurez en la
funcin biliar, con escasa secrecin de cidos biliares pudiendo afectar la absorcin de
drogas liposolubles. En el pretrmino existe
una deficiencia de alfa -amilasa intestinal, por
ello prodrogas como el palmitato de cloramfenicol que necesitan estas enz imas para
hidrolizarse a la forma activa se absorbern
en forma irregular e incompleta. El lactante
de 4-6 meses tambin posee deficiencia de
la alfa amilasa y otras enzimas que influyen
en la absorcin de algunas drogas.

FACTORES FISIOLOGICOS
Superficie del rea de absorcin
Volumen de lquido en el sito de
administracin.
Presencia o ausencia de vas metablicas y/o enzimas necesarias para la bio
transformacin.
Determinantes del tiempo y cantidad de
absorcin (vaciamiento gs trico, trnsito GI)
Flujo sanguneo
Afinidad de la droga por protenas
plasmticas o por los tejidos.
Patologas concomitantes.
______________________________

Colonizacin bacteriana del tubo di gestivo: Es sabido que la microflora intestinal es capaz de metabolizar algunas drogas
e influir en su biodisponibilidad. Estas reacciones de metabolizacin son principalmente de hidrlisis y reduccin. Durante la vida
fetal el tracto gastrointestinal es estril.
Luego del nacimiento se produce la colonizacin y se detectan bacterias a las 4 a 8
horas de vida. La colonizacin bacteriana del
tubo digestivo es otro proceso que infl uye en
el metabolismo de las sales biliares y de los
frmacos y en la motilidad gastrointestinal.
Luego de la eliminacin del meconio, las
primeras deposiciones estn compuestas
por estafilococos, enterococos, streptococus viridans y otras especies coliformes. En
el aparato digestivo de un RN a trmino, alimentado a pecho predominan las especies
bacilares (Lactobacillus bifi dus) si es a bibern es colonizado por bacterias anaerbicas

Se sabe que los nios a los 2 aos tienen

en el intestino bacterias para biotransformar
la digoxina, sin embargo la capacidad para
inactivar este frmaco se desarrolla gradualmente y recin en la adoles cencia se
alcanzan los niveles metablicos del adulto.
Como vimos, es difcil predecir los efectos
de la maduracin sobre la biodisponibilidad
de los frmacos. Si hay demora en el vaciamiento gstrico y es irregular el peristaltismo intestinal, es impredecible la absorcin.
Tiene gran importancia clnica si por estas
causas se reduce la cantidad total de frmaco absorbido, en cambio la demora en la
obtencin de la concentracin plasmtica
mxima tiene escasas repercusiones clnicas.

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Otras vas de absorcin:

difusin a los capilares. La inyeccin i.m. de

sustancias solubles en agua, en solucin hdrica en un rea bien perfundida alcanza rpidamente concentraciones sricas similares a las conseguidas con una administracin i.v.; si en cambio la sustancia se mantiene en solucin oleosa la droga pasar a la
circulacin en forma ms lenta, liberndose
poco a poco, muchas veces se utilizan drogas de esta forma para mantener un efecto
ms prolongado de una droga ( penicilina G
procana o benzatnica por ejemplo).

Absorcin rectal: La administracin rec tal

de drogas es de potencial importancia teraputica si el paciente no puede ingerir el
medicamento por va oral y el acceso i.v. de
la droga est dificultado. La superficie rectal
es pequea pero muy vascularizada y sirve
como importante va alternativa para adminis trar drogas cuando las nauseas, vmitos
o convulsiones impiden la utiliz acin oral.
La absorcin se hace a travs de las venas
hemorroidales superiores, medias e infe riores. Las venas hemorroidales inferior y
media drenan hacia el ano y recto inferior
respectivamente, y vierten la sangre a la circulacin sistmica por medio de la vena
cava inferior. En cambio las venas hem orroidales superiores vierten la sangre al sistema porta por medio de la vena mesentrica
inferior. De tal manera que una parte de las
drogas administradas por esta va escapan a
la influencia heptica , tambin a la influencia de los jugos digestivos. Sin embargo, la
absorcin es frecuentemente irregular e incompleta, por la retencin y mezcla del
agente con las materias fecales que impiden
el contacto con la mucosa rectal. Los datos
disponibles sobre la absorcin rectal de frmacos en nios son escasos, sin embargo
se ha podido comprobar que utilizando una
formulacin adecuada, esta va puede ser
tan eficaz como la va oral (diazepam, paracetamol,) e incluso superior (hidrato de
cloral). Numerosos estudios indican en teraputica de urgencia en estado de mal epilptico o en conculsiones febriles, se puede
administrar diazepam en chicos de 2 semanas y hasta 11 aos de edad, en dosis de
0,25 a 0,5 mg/kg, por va rectal. El contenido de la ampolla se administra en forma de
enema o directamente con la jeringa por va
rectal, debido a que en estos casos es difcil
acceder a una va i.v. De este modo se alcanzan concentraciones plasmticas mximas similares a las obtenidas por va i.v. .

Como vimos, otro importante factor para la

absorcin i.m. o subcutnea de drogas es
el flujo sanguneo local, la hipoperfusin local como en el shock, insuficiencia cardaca
congestiva, cambios del flujo sanguneo en
las distintas etapas del desarrollo, modificarn la velocidad y cantidad de droga absorbida.
La velocidad y la cantidad de droga absorbida por va i.m. puede ser variable durante los primeros 15 das de vida debido a:
1.Modificaciones adaptativas en el flujo sanguneo local, 2.Reducida masa muscular es queltica e insuficiente contraccin muscular, 3.Frecuentes alteraciones patolgicas
en esta etapa como insuficiencia circulatoria
y/o distress respiratorio.
Tambin es importante en la absorcin el
grado de actividad muscular, por ejemplo
cuando se utilizan bloqueadores neuromus culares tipo curares y luego se administra
otra droga por va i.m., puede reducirse la
absorcin de esta ltima.
Absorcin percutnea: La piel es un amplio e importante rgano para la absorcin
de frmacos. Los agentes qumicos, como
por ejemplo hidrocortisona, alcohol, hexaclorofeno, pentaclorofenol de los detergentes,
desinfectantes que contienen anilina, etc.;
aplicados a la piel de infantes prematuros,
pueden producir
graves intoxicaciones.
Recientemente fue revisado el desarrollo
morfolgico y funcional de la piel, as como
la penetracin de drogas dentro y a travs
de la piel. Bsicamente la absorcin percutnea de un compuesto dentro de la piel
depende directamente del grado de hidratacin de la piel y del rea de superficie
absortiva e inversamente se relaciona con el
grosor del estrato corneo. Los neonatos sobre todo pretrmino poseen escasamente
desarrollado y queratinizado el estrato corneo y el rea de superficie corporal en rela-

Absorcin intramuscular: Los mis mos

factores fisicoqumicos y fisiolgicos que influyen en la absorcin G-I influyen en la absorcin de frmacos inyectados, siendo importante en este caso la perfusin vascular
del rea inyectada para permitir el pasaje del
frmaco a la circulacin sistmica. Las drogas para administracin intramuscular deben
ser hidrosolubles a pH fisiol gico para que
no precipiten en sitio de la inyeccin, tambin deben ser liposolubles para permitir su

81

cin al peso es mucho mayor que en el

adulto, adems poseen gran hidratacin.
Tericamente si un RN recibe la misma
dosis percutnea de un compuesto, la biodisponibilidad sistmica por kg de peso
corporal es 2-3 veces ms grande en el neonato. Algunos investigadores han empezado
a utilizar la teofilina en gel para tratar apneas
neonatales, se observaron concentraciones
adecuadas hasta las 3 semanas de vida,
luego la absorcin disminuye con la edad.
Tambin se utiliz esta va para tratar deficiencias nutricionales: por ejemplo soluciones de Iodo povidona para deficiencia de
iodo y emulsiones grasas para deficiencia
de cidos grasos esenciales, especialmente
en la fibrosis qustica.
Si la integridad de los tegumentos est
comprometida (piel denudada, quemada o
inflamada, por ejemplo) la absorcin percutnea de compuestos se ve aumentada.

mia hemoltica que puede producir cuando

se administra por va i.v.
Tabla 2: DROGAS QUE DEMOSTRARON
EFECTIVA
ABSORCIN
SISTMICA
LUEGO DE ADMINISTRACIN I.M. EN
NEONATOS
ANTIBACTERIANOS:
Amikacina,
Ampicilina, Penicilina G
benzatnica,
Carbenicilina,
Ticarcilina,
Oxacilina,
Nafcilina,
Piperacilina,Cefazolina, Cefotaxima, Ceftriaxona,
Ceftazidima, Clindamicina, Gentamicina,
Tobramicina, Moxalactam,
AGENTES ANTITUBERCULOSOS:
Isoniacida, Estreptomicina
ANTICONVULSIVANTES:
Diazepam, Fenobarbital
TRANQUILIZANTES MAYORES:
Clorpromazina, Prometazina.
DROGAS CARDIOVASCULARES:
Hidralazina, Procainamida
DIURTICOS:
Acetazolamida, Furosemida, Bumetanida
ENDOCRINOS:
ACTH,
Cortisona,
Desoxicortisona,
Glucagon, Vasopresina.
OPICEOS:
Meperidina, morfina.
VITAMINAS:
K Y D

Absorcin subcutnea: La absorcin se

realiza del tejido celular subcutneo hacia
los vasos sanguneos, debido a la escasa
irrigacin de esta zona, la inyeccin por
esta va ofrece una liberacin lenta de las
drogas, prolongando la permanencia en el
organismo de algunos agentes como por
ejemplo insulinas lentas o semilentas, vacunas, etc. Se desconocen los efectos de la
maduracin sobre la farmacocintica de frmacos por esta va. La va subcutnea se
utiliza en nios para la administracin de
morfina, para controlar el dolor en enfermedades malignas terminales.

Circunstancias patolgicas que influyen

en la absorcin: La hipoxia y la hipoperfusin sangunea en los estados de shock
pueden reducir la absorcin de frmacos. En
el nio mayor el hipotiroidismo aumenta la
absorcin de la riboflavina y el hi pertiroidismo la disminuye.

Absorcin por va respiratoria: Los vapores de lquidos voltiles y gases anestsicos pueden administrarse por va inhalatoria.
El acceso a la circulacin es rpido debido
a la gran superficie de absorcin que ofrecen
los alvolos y la gran vascularizacin del sistema. En general, salvo para la anestesia
general, las drogas que se administran por
va respiratoria cumplen un efecto local, para
el tratamiento de patologas respiratorias
como asma bronquial, rinitis alrgica (cromoglicato disdico, salbutamol, beclometasona). En RN y nios pequeos hospitalizados debido a infecciones severas del tracto respiratorio inferior (neumonas, bronquiolitis) por virus sincytial respiratorio. se
puede utilizar el ribavirin (agente antiviral de
amplio espectro) en aerosol terapia con
mascarilla de oxgeno. Se prefiere esta va
para el ribavirin debido a que se disminuyen
los efectos txicos sistmicos, como ane-

TRANSPORTE Y DISTRIBUCIN DE LAS

DROGAS EN EL ORGANISMO
Una vez que el frmaco sufri los procesos
de absorcin ingresa a la sangre y el plasma
sanguneo se liga a protenas en parte y el
resto circula en forma libre, la fraccin libre
es la farmacolgicamente activa y la que
llega al sitio de accin (receptor, bacteria,
etc.) donde originar el efecto o accin farmacolgica (farmacodinamia). Las drogas
que son cidos dbiles en general se unen a
la albmina , lo mismo que los cidos grasos y la bilirrubina. Mientras que las drogas

82

bsicas se unen a la alfa-1-glucoprotena

cida y en menor proporcin a las lipoprotenas. El recin nacido, sobre todo el pretrmino, posee una concentracin total de
protenas disminuidas, con una menor concentracin 2-3 veces menor de alfa -1glucoprotena y lipoprotenas, adems existen diferencias cualitativas en la composicin proteica, por la persis tencia de la
albmina fetal con una menor afinidad, condicionando de esta manera una mayor proporcin de droga libre que tender a desplazarse a nivel tisular, las protenas plasmticas recin alcanzan los valores adultos
hacia los 10-12 meses de edad. Algunas
situaciones patolgicas pueden alterar la
unin a protenas aumentando la fraccin
libre de los frmacos. La presencia de sustancias maternas transferidas a travs de la
placenta o propias del RN como lo cidos
grasos libres y la bilirrubina no conjugada,
pueden actuar como com petidores en los lugares de unin a las protenas. En los primeros das de vida la presencia de grandes
cantidades de bilirrubina libre puede competir con los frmacos de carcter cido por
los transportadores proteicos como ocurre
con ampicilina, penicilina, fenobarbital y
fenitona. Tambin puede suceder lo contrario, que el frmaco desplace de su unin con
albmina a la bilirrubina, aumentando la
concentracin de bilirrubina libre y el riesgo
de ictericia nuclear. Esto puede suceder con
frmacos de carc ter cido y gran afinidad
por la albmina con una unin de un 80-90%
a la misma como salicilatos, indometacina,
sulfas.

de los adultos. Esas dife rencias se deben a

variables de importancia que dependen de la
edad del paciente, como la composicin y
las dimensiones de los diferentes compartimientos acuosos del organismo, las carac tersticas de unin a protenas y factores
hemodinmicos ( gasto cardaco, flujo sanguneo regional y permeabilidad de las membranas) .
VOLUMEN DE DISTRIBUCIN DE FRMACOS UTILIZADOS FRECUENTEMENTE
EN PEDIATRA
FARMACO
Vd (l/Kg)
Aspirina
0,15
Paracetamol
0,95
Amikacina
0,27
Amoxicilina
0,41
Ampicilina
0,28
Betametasona
1,4
Cafena
0,61
Teofilina
0,46
Carbamazepina
1,4
Fenitona
0,64
Fenobarbital
0,64
Acido valproico
0,13
Diazepam
1,1
Digoxina
7
Furosemida
0,11
Warfarina
0,11

La cantidad total y distribucin del agua y

los lpidos en el organismo dependen de la
edad y son parmetros que se conocen muy
bien. Las diferencias en el Vd de lactantes y
nios se deben a los cambios que se producen en las dimensiones de los diferentes
compartimientos y en la distribucin del
agua. La cantidad de agua corporal total y
agua ex tracelular es mayor en el RN, sobre
todo en pretrmino. El porcentaje de agua
corporal total es del 87% del peso corporal
en el RN pretrmino, del 77% en el RN a
trmino, del 73% a los 3 meses, 59% al ao
de vida y 55% en el adulto. En forma semejante el contenido de agua extracelular es
del 65% en el RN pretrmino, 45% en el RN
a trmino, 33% a los 3 meses, 28% al ao
de vida y 20% en el adulto. A medida que
disminuye el agua corporal aumenta el porcentaje de grasa corporal que en el recin
nacido es del 12-15% del peso.

La administracin de dos o ms drogas

puede ocasionar una interaccin a nivel del
transporte, compitiendo los frmacos por el
sitio de unin proteica, pudiendo producir incremento de la fraccin libre de uno de ellos
y llegar a niveles txicos.
El volumen de distribucin aparente de un
frmaco (Vd) no es un volumen fisiolgico
verdadero, sin embargo es un parmetro
farmacocintico importante que permite saber la cantidad total de frmaco que hay en
el organismo en relacin con su concentracin sangunea. Conociendo el Vd de un
frmaco se puede calcular la dosis ptima
para obtener una concentracin sangunea
deseada.

Como vimos, el parmetro farmacocintico

que da una idea de la distribucin extravascular de una droga es el Vd. Un Vd pe-

El Vd en neonatos, lactantes y nios mayores para numerosos frmacos es distinto al

83

queo indica una retencin del frmaco a

nivel vascular, si el frmaco posee un gran
volumen de distribucin es porque el mis mo
se distribuye a nivel tisular. El Vd de algunas drogas es mayor en el RN que en nios
mayores debido a la distinta distribucin del
agua corporal (por ej.: fenobarbital, fenitona,
teofilina, furosemida, aminoglucsidos).

nes de las drogas llamadas metabolitos, estos generalmente son compuestos inactivos
o con menor actividad que la droga madre.
Aunque a veces estos compuestos intermedios pueden tener actividad como el diazepam que se transforma en el metabolito Ndesmetildiazepam que posee acciones farmacolgicas, la carbamacepina en epxido
de 10-11-carbamacepina u otros frmacos
que son prodrogas y se biotransforman en
droga activa en el organismo como el sulindac que se transforma en sulfuro de sulindac
que es la droga activa. La principal biotransformacin de drogas ocurre en el hgado,
aunque los pulmones, riones, suprarrenales
y piel pueden biotransformar algunas drogas.
Las reacciones de metabolizacin pueden
ser reacciones no sintticas o de Fase I y
reacciones sintticas, de conjugacin o de
Fase II.
a -Reacciones no sintticas o de Fase I:
como la oxidacin reduccin, hidrlisis e hidroxilacin. Estas reacciones dan un metabolito con menor actividad que la droga madre o completamente inactivo. Los procesos
de oxidacin y reduccin dependen del sistema enzimtico del citocromo P450 y de la
NADPH-reduc tasa, presentes en la membrana del retculo endoplsmico del hepatocito.
Estas enzimas en el feto y RN tienen disminuida su actividad. Los procesos de hidrlisis dependen de enzimas del hgado (como
las deaminasas) o de la sangre (como las
esterasas plasmticas), estas reacciones
tambin estn disminuidas en el RN, por ello
pueden aparecer apneas por la utilizacin de
anestsicos locales en la madre durante el
parto. La hidroxilacin de frmacos como el
fenobarbital, fenitona, aspirina, indometacina tambin es menor. La N-demetilacin y
la desalquilacin tambin estn disminuidas
en el RN (implica el metabolismo de diazepam y teofilina por ejemplo). La actividad
enzimtica se va incrementando gradualmente hacia el primer ao de vida, en forma
conjunta con las protenas plasmticas.
La concentracin de ligandina o pptido Y
puede influir en la metabolizacin de frmacos en el hgado fetal, Esta protena bsica
es la responsable de la captacin de sustratos por las clulas metabolizadoras, la ligandina se une a la bilirrubina y otros compuestos (incluidos los frmacos). Aunque esta
enzima se halla en bajas concentraciones al
nacer, se han detectado valores semejantes
al adulto a los 10 das de vida postnatal.
b- Reacciones sintticas o de Fase II: o
de conjugacin producen casi inva riable-

TABLA 3: Porcentaje de unin a protenas plasmticas de frmacos de uso frecuente en pediatra:

___________________________________
FRMACO
R.N.(%)
NIO(%)
___________________________________
ANTIMICROBIANOS
Penicilina
65
85
Ampicilina
12-15
15-30
Cefalotina
72
90
Cefotaxima
30-50
Nafcilina
69
89
Cloxacilina
89
93
Cloramfenicol
46
66
Gentamicina
0-30
0-30
Amikacina
0-10
0-10
Tobramicina
0-10
0-10
ANTICONVULSI VANTES:
Fenobarbital
28-43
48
Fenitona
71-86
89
Diazepam
84-98
96
Valproato
85
85
METILXANTINAS
Cafena
25
Teofilina
32-48
50-60
DIGITALICOS
Digoxina
14-26
23-40
DIURETICOS
Furosemida
95
95
AINEs
A.Acetilsaliclico
74
83
Paracetamol
37
48
Indometacina
95
95
ANTIHIPERTENSIVOS
Propranolol
57
85
___________________________________

METABOLISMO O BIOTRANSFORMACION DE LAS DROGAS

Los frmacos para ser eliminados del organismo deben ser transformados en compuestos ms polares e hidrosolubles, facilitndose su eliminacin por los riones, bilis
o pulmones. El mecanismo de biotransformacin de las drogas origina modificacio-

84

mente un metabolito inactivo estas reacciones tambin estn catalizadas por enzimas
microsomales hepticas que se encuentran
el retculo endoplsmico liso. La reaccin
ms frecuente es la glucuronoconjugacin,
debido a la relativa abundancia de cido
UDP glucurnico. Mediante este proceso la
droga puede conjugarse con cido glucurnico (glucuronoconjugacin), con cido actico (acetilacin), con cido sulfrico (sulfoconjugacin) y con otros aminocidos (glicocola por ejemplo). El mecanismo de las
conjugaciones es bastante complejo, por
ejemplo se requiere primero la ac tiva cin del
cido glucurnico del com puesto uridindifosfoglucurnico el que por medio de la enzima
glucoroniltransferasa se acopla a la molcula de la droga. El proceso de acetilacin (por
medio del cual se metabolizan las sulfas y
la isoniacida) requiere la presencia de la
enzima N-acetiltransferasa, en la metilacin
intervienen varias metiltransferasas. La sulfatacin es la nica actividad enzimtica totalmente madura al nacimiento. Los prematuros acetilan ms lentamente que los
adultos. La conjugacin con los aminocidos est presente al nacer pero alcanza los
valores normales hacia los 6 meses. La
glucuronoconjugacin est muy disminuida
en el RN, no alcanzando los valores adultos
hasta los 24-30 meses de vida, por ello las
drogas que necesitan este proceso tienden
a ac umularse en el organismo, el cloramfenicol administrado a las dosis habituales
(100 o ms mg/kg/24hs) puede producir el
sndrome gris, potencialmente mortal, como
consecuencia de su deficiente metabolizacin. Pueden obtenerse ventajas cuando se
administra el cloramfenicol a estos mismos
pacientes ajus tando las dosis (15-50
mg/kg/24hs) para compensar la menor capacidad heptica de glucuronotransformacin. El principal metabolito del cloramfenicol es el glucuronato de cloramfenicol, que
se elimina por va renal. La glucuronoconjugacin alcanza los valores del adulto entre
los 3-4 aos de vida.

Como el fenmeno es inespecfico, otras

sustancias endgenas adems de la bilirrubina y las drogas se metabolizan ms rpidamente (hormonas esteroideas), esta induccin se considera peligrosa hasta que
sea estudiada en ms profundidad.
EXCRECIN DE LAS DROGAS
Las drogas son eliminadas del organismo en
forma inalterada (molculas de la fraccin
libre) o como metabolitos activos o inactivos.
El rin es el principal rgano excretor de
frmacos.
Excrecin renal: Las drogas se excretan por
filtracin glomerular y por secrecin tubular
activa, siguiendo los mismos pasos y mecanismos de los productos del metabolismo
intermedio. As, las drogas que filtran por el
glomrulo sufren tambin los procesos de
reabsorcin tubular pasiva. Los mecanismos
excretores renales no estn desarrollados
por completo al nacer, condicionando la farmacocintica de numerosas drogas.
Tabla 4: FACTORES RELACIONADOS
CON LA EDAD QUE ALTERAN LA FARMACOCINETICA DE FRMACOS EN NIOS:
1. ABSORCIN
Gastrointestinal:
pH gstrico
Tiempo de vaciamiento gstrico
Trnsito intestinal
Tipo de alimentacin
Superficie de absorcin
Microflora GI
Intramuscular:
Flujo sanguneo local
Masa muscular y contracciones musculares
Percutnea:
Estructura de la capa crnea
Hidratacin cutnea
2. DISTRIBUCIN
Flujo sanguneo de rg anos y tejidos
Volumen y composicin de compartimientos hdricos
Unin a protenas plasmticas
Afinidad tisular

Las enzimas microsomales son inducibles,

algunos frmacos inducen su propio metabolismo y el de otras drogas, por ejemplo el fenobarbital, la carbamacepina, la feni tona .
Debido a que el hgado neonatal se induce
en forma ms rpida que el del adulto se estudi la posibilidad de estimular la sntesis
de enzimas microsomales mediante la administracin perinatal de fenobarbital para
evitar la incidencia de hiperbilirrubinemia.

3.METABOLISMO
Concentracin de enzimas metabolizadoras de drogas.
Alteraciones en el flujo sanguneo heptico
4. EXCRECIN RENAL
Flujo sanguneo renal
Filtracin glomerular
Secrecin tubular
Reabsorcin tubular

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pH urinario

Las drogas que se eliminan fundamentalmente por va renal (furosemida, aminoglucsidos, vancomicina), presentan vida media
muy prolongada en el RN. Existen numerosos estudios sobre la farmacocintica de
los aminoglucsidos en el RN. Se observ
un aclaramiento menor en la primera sem ana de vida, que va corrigindose a medida
que se desarrolla la funcin renal, de all la
importancia de la monitorizacin de las concentraciones plasmticas de aminoglucsidos sobre todo en RN pretrmino y de bajo
peso y en los gravemente enfermos, lo mismo que en nios que presentan insuficiencia
renal.

Tabla 5: FARMACOCINTICA DE DROGAS DE USO FRECUENTE EN PEDIATRA

Frmaco
media)

Concentracin
teraputica

T (vida
RN

Nios
mg/l
hs.
Anticonvulsivantes
Fenobarbital
Fenitona
Valproato
Diazepam
Xantinas
Teofilina
Cafena
Digitalicos
Digoxina
AINEs
Aspirina
Paracetamol
Indometaci-na
Diurticos
Furosemida

hs.

15-40

100-500

20-130

10-20
50-100
0,5

15-105
14-88
40-400

2-7
10
20-30

10-20
7-20

12-64
37-231

1,9-8,5

1,1-1,7

20-70

12-42

2,2-5,0

0,25-0,35
1,0-3,5

15-30

4,0-10

8-27

0,5-3,0

20-100

0,5-3,0

Asfixia: Las evidencias experimentales

indican que la biotransformacin de numerosas drogas est afectada por la hipoxia aguda. Este concepto puede tener importantes
implicancias clnicas. Las adaptaciones
fisiolgicas durante la hipoxia pueden afectar
el destino de las drogas, inhibiendo en forma
predominante la funcin renal. Numerosos
estudios demostraron una disminucin en la
eliminacin de fenobarbital, amikacina, teofi lina en RN asfi xiados. Se desconoce si la
reduccin en la depuracin de estas drogas
se debe a una disminucin en el ndice de
biotransformacin de las mismas. Estos
hallazgos sugieren que los recin nacidos
asfixiados requieren la mitad de la dosis de
mantenimiento de fenobarbital que los nios
no as fixiados.
En resumen, vimos que existen considerables diferencias en la biodisponibilidad de
frmacos en el RN cuando se compara con
el adulto con respecto a todos los parmetros farmacocinticos. Estas diferencias y
los cambios ontognicos en estos procesos
deben ser cuidadosamente considerados
cuando se desarrollan estrategias teraputicas en RN e infantes pequeos.

El rin es anatmica y funcionalmente

inmaduro al nacer, con menos glomrulos
en el pretrmino que en el RN a trmino,
cuyo nmero de nefronas es similar al del
adulto. El filtrado glomerular de un frmaco
depende de la unin a protenas plasmticas
(solo la fraccin libre puede filtrar), del flujo
sanguneo renal y de la superficie de filtracin. Todos estos factores se modifican con
la maduracin, existiendo importantes diferencia interindividuales. El filtrado glomerular
se relaciona directamente con la edad gestacional. El RN de menos de 34 semanas
posee menos nefrona que el RN a trmino,
ya que la nefrognesis finaliza a las 34 semanas y entre las 34-36 semanas ocurre la
maduracin glomerular. La velocidad de filtracin y el flujo sanguneo renal recin alcanzan los valores del adulto hacia los 5
meses de vida.

FARMACODINAMIA
La farmacodinamia comprende el estudio del
mecanismo de accin de las drogas y de los
efectos bioqumicos, fisiolgicos o farmacolgicos de las drogas. El mecanismo de
accin de las drogas se estudia a nivel molecular y la farmacodinamia analiza como
una molcula de una droga o sus metabol itos interactan con otras molc ulas para
producir una res puesta (efecto farmacolgico).

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En farmacodinamia es fundamental el concepto de receptor farmacolgico, sin embargo los receptores no son las nicas estructuras que tienen que ver con el mecanismo de accin de las drogas. Los frmacos tambin pueden actuar por otros mecanis mos, por ejemplo interacciones con enzimas o a travs de sus propiedades fisicoqumicas (osmticas, formacin de quelatos, etc.).

Existen algunas diferencias farmadinmicas

en relacin a la edad que an no han sido
elucidadas, se observa especialmente con
drogas que actan sobre el SNC. Es bien
conocido el ejemplo de la excitacin producida en infantes por la administracin de fenobarbital; lo mismo que el control del comportamiento hiperkintico por amfetamina o
metilfenidinato en nios con disfuncin cerebral mnima.

Funcin de los receptores: No se sabe

con exactitud el estado de los receptores
farmacolgicos al nacer. Se estudiaron distintas aminas simpaticomimticas en el iris
de prematuros y neonatos a trmino. La
instilacin de fenilefrina origin midriasis,
como respuesta de actividad de receptores
alfa adrenrgicos funcionantes. Sin embargo, el efecto de la tiramina o de la hidroxiamfetamina, que dependen de la liberacin
del neurotransmisor noradrenalina slo fue
observado en nios ms maduros, existiendo una capacidad limitada para producir
y liberar neurotransmisores. El conocimiento
del estado de maduracin de los receptores
adrenrgicos en algunas patologas podra
tener importancia en teraputica. Por ejemplo en diversas afe cciones neonatales que
producen un es tado sem ejante al shock ,
siendo importante causa de mortalidad neonatal, se utilizan en general, expansores
plasmticos para contrarrestar la hipotensin que acompaa a estos estados. Cuando los reflejos cardiovas culares estn ausentes, se puede tratar eficazmente esta alteracin cardiovascular con aminas simpaticomimticas sintticas si los receptores
adrenrgicos estn presentes y son funcionantes.

En resumen, se necesitan ms estudios

en Farmacologa pedatrica, para predecir
las acciones farmacolgicas y/o txicas de
las drogas en estos pacientes en maduracin y con cambios constantes .
REFERENCIAS
-Melmon and Morelli's , Clinical Pharmacology, Basic Principles in therapeutics.3a.
edicin. 1992
-Nelson. Tratado de Pediatra, 14 edicin.
Vol. 1. 1992.
-Avery, Neonatologa, 3a. edicin. 1991
-Meneghello, Pediatra. 4a. edicin. Vol.2.
1992.
-Yaffe S.J., ArandaJ.V, Pediatric Pharmacology. Therapeutics Principles in Practice. 2a.
edicin. 1992.
-Velazquez. Farmacologa. 14 edicin. 1992
-Goodman y Gilman, Las Bases Farmacolgicas de la Te raputica. 8a. edicin. 1990.

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