UNIVERSITATEA DE MEDICIN I FARMACIE

CRAIOVA

TEZ DE DOCTORAT
REZUMAT

Cercetri asupra modificrilor

metabolice i histopatologice induse
de unele antipsihotice la animal
Conductor tiinific
Prof. univ. Dr. Florica POPESCU

Doctorand
Maria BOGDAN

CRAIOVA
- 2011 -

CUPRINS

INTRODUCERE
PARTEA GENERAL (STADIUL CUNOATERII)
I. BAZE FIZIOPATOLOGICE ALE ACIUNII
ANTIPSIHOTICELOR
I.1. Psihoze. Definiie. Clasificare
I.2. Baze neurochimice
II. NEUROLEPTICE - TRANCHILIZANTE MAJORE
ANTIPSIHOTICE
II.1. Definiie. Clasificare. Indicaii terapeutice
II.2. Reacii adverse
CERCETRI PERSONALE
III.

CERCETRI ASUPRA MODIFICRILOR

METABOLICE INDUSE DE ANTIPSIHOTICE

III.1. Motivaia studiului
III.2. Material i metod
III.3. Rezultate
III.3.1. Aciunea unor antipsihotice tipice i atipice
asupra greutii corporale
III.3.2. Aciunea unor antipsihotice tipice i atipice
asupra metabolismului glucidic (determinri ale glicemiei)
2

III.3.3. Aciunea unor antipsihotice tipice i atipice

asupra metabolismului lipidic (determinri ale trigliceridelor i
colesterolului)
III.3.4. Aciunea unor antipsihotice tipice i atipice
asupra concentraiei de leptin n snge i saliv
III.4. Discuia rezultatelor
III.5. Concluzii
IV.

CERCETRI ALE MODIFICRILOR FUNCIONALE

I HISTOLOGICE INDUSE DE ANTIPSIHOTICE

ASUPRA FICATULUI I RINICHIULUI
IV.1. Motivaia studiului
IV.2. Material i metod
IV.3. Rezultate
IV.3.1. Aciunea unor antipsihotice tipice i atipice
asupra funciei hepatice
IV.3.2. Aciunea unor antipsihotice tipice i atipice
asupra funciei renale
IV.3.3. Modificri histologice induse de antipsihotice
la nivelul ficatului
IV.3.4. Modificri histologice induse de antipsihotice
la nivelul rinichiului
IV.4. Discuia rezultatelor
IV.5. Concluzii
V. CONCLUZII FINALE
BIBLIOGRAFIE

INTRODUCERE
Prevalena tulburrilor mentale pe glob este relativ destul de crescut. Cu toate
acestea, n special n regiunile srace ale lumii, muli bolnavi nu primesc nici mcar
tratamentul de baz, din cauza nevoii presante de a salva viei prin tratarea bolilor fizice. ns
sntatea mental mbuntete starea general de bine i poate preveni alte boli. i, de
vreme ce problemele sntii mentale au i un impact economic important asupra
comunitii, fcnd din ele o prioritate, tratamentul acestora poate

salva viei i poate

mbunti semnificativ calitatea vieii oamenilor.

Cu toate progresele realizate n ultimii ani n descifrarea mecanismelor etiopatogenice
i terapeutice, schizofrenia rmne n continuare cea mai enigmatic i dramatic boal cu
care se confrunt psihiatria. Din punct de vedere clinic i evolutiv, schizofrenia rmne
marcat de debutul la vrste tinere i evoluia prelungit care afecteaz calitatea vieii
pacienilor, precum i de costurile imense att pentru pacieni, pentru familiile acestora, ct i
pentru societate.
Paternitatea termenului de neuroleptic i aparine lui Delay J., care a nlocuit
denumiri mai vechi, precum neurolitic sau neuroplegic, n timp ce coala psihiatric
anglo-saxon a utilizat pentru prima dat termenul de antipsihotic. Termenii iniiali au o
puternic nuan de tip farmacologic, ns odat cu dezvoltarea psihofarmacologiei denumirea
actual pune accent pe aciunea farmaco-clinic.
Primele substane neuroleptice descoperite i utilizate n practica psihiatric au fost
sintetizate n anul 1944 de Charpentier P. i au reprezentat precursorii clorpromazinei (1950)
promazina, prometazina i dietazina. n anul 1952, introducerea sistematic a acestor
substane n terapia bolilor psihice a aparinut lui Delay i Denicker.
Dezvoltarea asistenei psihiatrice a cunoscut un moment important prin apariia
substanelor antipsihotice sau neuroleptice, din punct de vedere al evaluarilor clinice dar i al
dimensiunilor terapeutice.
Antipsihoticele din prima generaie (convenionale, tipice) au avut i au o contribuie
semnificativ n tratamentul tulburrilor psihotice. Posibilitatea realizrii unor abordri
etiopatogenice a acestor tulburri i a evaluarii unor factori de predicie ale acestora reprezint
meritul primordial al antipsihoticelor tipice. Din punct de vedere al eficacitii clinice,
antipsihoticele convenionale au rspuns ateptrilor , ns efectele secundare i monitorizarea
acestora pe termen lung a dus la trecerea acestor substane n linia a doua de tratament a
tulburrilor psihotice .

Dup anul 1990 a aprut o a doua generaie de antipsihotice (atipice), care au adus o
adevrat revoluie n psihofarmacologie. Din punct de vedere chimic, antipsihoticele atipice
sunt un grup heterogen de substane i sunt caracterizate printr-o eficacitate superioar pe
simptomele negative, pozitive i afective din schizofrenie, realiznd i o protecie cognitiv
corespunztoare. Profilul efectelor secundare a fost un element important n plasarea acestui
grup de substane n prima linie de tratament a tulburrilor psihotice . Calitile terapeutice ale
antipsihoticelor din generaia a doua sunt reflectate ntr-un nivel corespunztor al calitii
vieii pacienilor i , de aici, ntr-o bun complian terapeutic.
n prezent, sunt ns suficiente date care avertizeaz asupra riscului de apariie a unor
efecte secundare de tip metabolic care impun o monitorizare clinic i biologic a pacienilor
aflai sub tratament cu antipsihotice atipice. Sunt necesare evaluri complexe,
interdisciplinare pe termen scurt i pe termen lung.
n prezenta lucrare am realizat un studiu experimental pe animale de laborator
(obolani), folosind ca reprezentani ai antipsihoticelor atipice risperidona i aripiprazolul, iar
ca

reprezentani

ai

antipsihoticelor

convenionale

clorpromazina,

haloperidolul

haloperidolul decanoat-preparat retard.

Scopul principal al cercetrilor ntreprinse a fost de a identifica eventualele consecine
negative ale tratamentului cu unele neuroleptice (antipsihotice, tranchilizante majore). Am
urmrit apariia unui sindrom metabolic i a efectelor adverse la nivel hepatic, deoarece
ficatul este implicat n metabolizarea substanelor, i la nivel renal, pentru c rinichiul este
organ de epurare al organismului.
Astfel, obiectivele tezei de doctorat au fost: urmrirea modificrii greutii corporale,
a metabolismului glucidic i a metabolismului lipidic prin administrarea substanelor testate;
apariia modificrilor n concentraia seric i salivar a leptinei induse medicamentos;
explorarea funcional a ficatului i rinichilor prin determinarea transaminazelor, respectiv a
ureei serice i a creatininei serice n condiiile tratamentului cu respectivele antipsihotice;
eventualele modificri morfologice ale ficatului i rinichiului n urma terapiei cu
neurolepticele luate n studiu.

STADIUL CUNOATERII
I. Baze fiziopatologice ale aciunii antipsihoticelor
Psihozele sunt tulburri de ordin calitativ ale proceselor psihice. Bolnavul nu este
contient de boala sa. Aceste tulburri includ schizofrenia, tulburarea paranoid, tulburarea
schizofreniform, tulburarea schizoafectiv, tulburarea delirant, tulburarea psihotic scurt,
tulburarea psihotic indus, tulburarea psihotic datorat unei condiii medicale generale,
tulburarea psihotic indus de o substan, psihozele vrstelor naintate i tulburarea psihotic
fr alt specificaie.
Descoperirea clorpromazinei i ulterior a haloperidolului a constituit momentul de
debut al erei medicaiei antipsihotice n tratamentul celor mai importante afeciuni psihiatrice.
Totodat, rezultatele utilizrii antipsihoticelor au impus analiza mecanismelor de aciune i
corelarea acestora cu factorii etiopatogenici. Un loc central n nelegerea mecanismelor
farmacologice de aciune a antipsihoticelor l ocup bazele neurochimice care implic, ntre
altele, raportarea acestor mecanisme la nsi criteriile de vulnerabilitate specifice tulburrilor
psihotice.
Caracteristic pentru toate tipurile de antipsihotice este mecanismul de blocare a
receptorilor D2 din diferite arii anatomice, ceea ce se asociaz cu apariia efectului
antipsihotic i a unor efecte secundare, n special extrapiramidale i neuroendocrine. Acest
mecanism de aciune este corelat cu hiperactivitatea dopaminergic de la nivel mezolimbic,
ceea ce, n plan clinic, corespunde cu o bun eficacitate a antipsihoticelor n general pe
simptomele pozitive din schizofrenie.
Exist i o scdere a transmisiei dopaminergice n calea mezocortical (de la aria
tegmental ventral la cortexul prefrontal) cu apariia simptomelor negative ale schizofreniei
(aplatizare afectiv, anhedonie, lips de socializare i avoliie). Aceste simptome sunt
influenate de antipsihoticele atipice. n acelai timp exist o transmisie dopaminergic n
calea nigro-striatal intact n schizofrenia netratat.
Un rol important revine serotoninei, implicat i n realizarea mecanismelor
fiziologice, cognitive, senzoriale, emoionale, autonomice i neuroendocrine.
Actualmente, majoritatea tulburrilor psihiatrice sunt evaluate din punct de vedere
etiopatogenic prin analiza dinamic a mecanismelor neurochimice i a disfunciilor unuia sau
mai multor neurotransmitori i a claselor i subclaselor de receptori specifici.
Dopamina a fost identificat n anul 1957 de ctre Carlsson A. i este i n prezent
extrem de studiat pentru c activitatea ei a fost asociat cu apariia tulburrilor psihotice.

Receptorii dopaminergici sunt de natur proteic, aparinnd clasei de receptori

helicoidali transmembranari cuplai cu proteina G i au o localizare regional n diferite arii
corticale i subcorticale. Clasa receptorilor dopaminergici include familia receptorilor D1 (D1
i D5) i receptorilor D2 (D2, D3, D4), aceast clasificare avnd la baz unele similitudini
farmacologice ale acestor receptori.
Serotonina este o monoamin derivat dintr-un aminoacid esenial, i anume
triptofanul, care sub aciunea triptofan-hidroxilazei trece n 5-hidroxi-triptofan, iar acesta, n
urma decarboxilrii, genereaz serotonina. Ea este implicat n mecanismele fiziologice,
cognitive, senzoriale, emoionale, autonome i neuroendocrine. Perturbarea activitii
serotoninei se asociaz cu apariia unor condiii psihiatrice importante cum ar fi: depresia,
adicia, schizofrenia, demenele, tulburrile de stres, tulburrile de panic i anxietate i
tulburrile obsesiv compulsive.
Receptorii serotoninergici sunt grupai pe baza secvenei genetice comune i a relaiei
cu sistemele de mesageri secunzi n trei clase: clasa receptorilor 5-HT1 cu subclasele 5-HT1A,
5-HT1B, 5-HT1C, 5-HT1D, 5-HT1E, 5-HT1F ; clasa receptorilor 5-HT2 cu subclasele 5-HT2A, 5HT2B, 5-HT2C i clasa receptorilor 5-HT3 cu subclasele 5-HT3A, 5-HT3B, 5-HT3C.
II. Neuroleptice - Tranchilizante majore - Antipsihotice
Neurolepticele fac parte din grupa psiholeptice, alturi de tranchilizantele minore
(sunt denumite i tranchilizante majore). Neurolepticele sau antipsihoticele sunt medicamente
care influeneaz electiv procesele psihice (cognitive, voliionale, afective), avnd marcate
efecte antipsihotice. Cuvntul "neuroleptic" vine de la cuvintele greceti "neuron" i "lepsis".
Neurolepticele creeaz o stare de indiferen psihoafectiv, acioneaz asupra strilor de
excitaie i agitaie, diminu tulburrile psihotice acute i cronice i produc efecte
extrapiramidale i vegetative.
Efectul neuroleptic se manifest prin trei tipuri de aciuni: aciuni psiho-fiziologice
(aciune tranchilizant major) - utile n terapeutic; aciuni clinice, antipsihotice - utile n
terapeutic; aciuni neurologice - nedorite n terapeutic. Aceste trei tipuri de aciuni difer ca
intensitate n funcie de structura chimic i mecanismul de aciune.
Indicaii terapeutice: n psihoze (schizofrenie, paranoia, psihoze maniacale); sindrom
Gilles de la Tourette, coreea Huntington n doze mici; controlul unor tulburri n boala
Alzheimer; n doze mici ca tranchilizante n practica nepsihiatric pentru corectarea anxietii
n tulburrile emoionale minore; asociate antidepresivelor n controlul agitaiei i psihozei la
bolnavii cu depresie (mai bine tolerate: olanzapina, quetiapina, risperidona); anesteziologie
pentru potenarea aciunii anestezicelor generale cu fenotiazine sedative, sau pentru
7

neuroleptanalgezice cu droperidol asociat unui opioid - fentanil; ca antiemetice n vrsturi de

diverse cauze; halucinoza alcoolicilor; sughi rebel; prurit (fenoziazine cu lan scurt prin
blocarea receptorilor H1).
Medicamentele neuroleptice pot produce o serie de efecte adverse n diferite organe i
sisteme. Efectele extrapiramidale, sedarea, hipotensiunea postural i creterea n greutate
sunt frecvent ntlnite. Multe neuroleptice au efecte anticolinergice i determin uscciunea
gurii i constipaie. Aceste efecte dispar de regul la ntreruperea administrrii
medicamentului sau la reducerea dozei. Modificrile electrocardiografice sunt nespecifice, de
obicei reversibile. S-au nregistrat i cazuri de moarte subit. Galactoreea poate sa apar att
la femei ct i la brbai. A fost raportat apariia de amenoree, infertilitate, ginecomastie,
hiperglicemie, creterea hormonului de cretere, secreie inadecvat de ADH i dereglri ale
hormonilor sexuali. Neurolepticele produc, rar, reacii alergice (prurit, fotosensibilizare,
dermatite), dar nu s-au semnalat reacii anafilactice. Discraziile sanguine (anemia hemolitic,
agranulocitoza) sunt rare. Exist o preocupare a specialitilor asupra riscului ridicat al
neurolepticelor de a cauza cancer mamar.
Contraindicaiile terapiei cu medicamente neuroleptice includ coma, prezena sau
ntreruperea recent a dozelor ridicate de alte deprimante SNC (alcool, barbiturice, narcotice,
etc.), modificri hematologice severe i un istoric de reacii de hipersensibilizare (de exemplu
fotosensibilizare marcat).
Medicamentele neuroleptice cauzeaz cteva tipuri de efecte adverse extrapiramidale:
reacii distonice acute, acatizie, parkinsonism i pseudoparkinsonism, diskinezie tardiv,
sindrom Tourette, distonie tardiv, sindromul iepurelui. Cu excepia diskineziei tardive,
efectele adverse extrapiramidale sunt n general reversibile prin administrarea medicamentelor
anticolinergice, folosirea monoterapiei i retragerea sau scderea dozelor medicamentului
neuroleptic.
Efectele adverse neuroendocrine ale medicamentelor neuroleptice includ o cretere a
hormonului de cretere, secreie nepotrivit de ADH i prolactin i dezechilibre ale
hormonilor sexuali. Ca urmare a creterii nivelului de prolactin poate s apar galactoreea i
ginecomastia. S-a stabilit o corelaie ntre concentraiile serice ale neurolepticelor i
prolactin.
Au fost studiate i efectele medicamentelor neuroleptice asupra lipidelor serice la
pacienii schizofrenici. Haloperidolul i neurolepticele atipice ca ziprasidona, risperidona i
aripiprazolul sunt asociate cu un risc sczut de hiperlipidemie; n timp ce clorpromazina,
tioridazina i neurolepticele atipice precum quetiapina, olanzapina i clozapina sunt asociate

cu un risc crescut de hiperlipidemie. De asemenea, au fost analizate i tratamentele

tulburrilor metabolice produse de medicamentele neuroleptice.
Diabetul este o problem n continu cretere n societatea occidental i se afl n
strns legatur cu obezitatea, vrsta naintat, nivelul sczut de educaie i unele grupuri
rasiale. Diabetul mreste n mod semnificativ mortalitatea cardiovascular, n mare parte ca o
consecin a aterosclerozei. Totodat i medicamentele antipsihotice cresc mortalitatea
cardiovascular, astfel nct este esenial reducerea glicemiei i minimizarea altor factori de
risc (obezitate i hipercolesterolemie).
Neurolepticele, n special cele atipice, au fost asociate cu efecte adverse asupra
nivelului glucozei, incluznd diabetul. Diabetul instalat la pacienii schizofrenici necesit un
interes particular, din cauza morbiditii cardiovasculare asociate i dificultii controlrii
diabetului la pacienii psihotici.
Dintre efectele adverse ale terapiei cu multe dintre antipsihotice, unul cu impact
inevitabil att asupra aderenei la tratament ct i asupra calitii vieii este creterea greutii
corporale. Dup introducerea n terapeutic a neurolepticelor tipice s-a remarcat o cretere a
greutii corporale a pacienilor tratai pe termen lung, acest fapt nregistrndu-se la
aproximativ 50% dintre acetia.
Aproape toate antipsihoticele au fost asociate cu creterea greutii, cu toate c
numrul kilogramelor ctigate variaz de la medicament la medicament. Exist i pacieni
crora nu li se modific greutatea corporal, indiferent de tratamentul neuroleptic pe care l
urmeaz.
Conform datelor disponibile, s-a stabilit c riscul de cretere n greutate este mare
pentru clozapin i olanzapin; moderat pentru clorpromazin, quetiapin, risperidon i
zotepin i sczut pentru amisulprid, aripiprazol, haloperidol, sulpirid, trifluoperazin i
ziprasidon.
Creterea nivelelor de leptin apare la pacienii tratai cu antipsihotice i este un
rspuns normal la acumularea de grsime la bolnavii tratai cu antipsihotice. Totui, faptul c
nu apare o scdere a apetitului, ceea ce se ntmpl n mod normal la creterea nivelelor de
leptin, demonstreaz c aciunea leptinei la nivelul hipotalamusului este ntrerupt de
aciunea farmacologic a unor antipsihotice.

CERCETRI PERSONALE
III. CERCETRI ASUPRA MODIFICRILOR METABOLICE INDUSE DE
ANTIPSIHOTICE
Materialul utilizat n lucrarea noastr a fost material experimental, animale de
laborator, i anume: obolani aduli, masculi, din rasa Wistar, cu greuti cuprinse ntre 225240 grame i vrste cuprinse ntre 70-80 de zile. Experimentul a avut o durat de 4 sptmni
i a testat 5 neuroleptice: din prima generaie clorpromazin, haloperidol i haloperidol
decanoat, iar din a doua generaie aripiprazol i risperidon.
S-au folosit 42 de animale mprite n 6 loturi: lotul tratat cu clorpromazin (7
animale marcate de la C1 la C7); lotul tratat cu haloperidol (7 animale marcate de la H1 la
H7); lotul tratat cu haloperidol decanoat (7 animale marcate de la HD1 la HD7); lotul tratat cu
aripiprazol (7 animale marcate de la A1 la A7); lotul tratat cu risperidon (7 animale marcate
de la R1 la R7); lotul martor sau lotul de referin (7 animale marcate de la M1 la M7).
Animalele au fost inute n cuti individuale, separate unele de altele i marcate pe
loturi. Cutile au fost bine ventilate, cu o alternan de 12 ore lumin/ntuneric, fiind
meninute la o temperatur de 251C. Animalele au fost hrnite cu hran standard (nutre
combinat granulat, un furaj complet pentru oareci, obolani sau hamsteri utilizai pentru
cercetare tiinific, provenit de la Institutul Cantacuzino Bucureti i fabricat la staiunea
Bneasa) i cu ap ad libitum. Pentru fiecare animal s-a inut o eviden a experimentului la
care a fost supus, datele fiind trecute ntr-un registru unic.
Greutatea corporal a fost monitorizat a jeun, dimineaa, ntre orele 9 i 10, pentru ca
medicamentul s fie administrat n doza corespunztoare greutii corporale a fiecrui animal.
Administrarea s-a fcut injectabil, zilnic sau la interval de 7 zile, n funcie de fiecare
substan, folosindu-se seringi de unic folosin pentru fiecare animal. Consultnd
bibliografia de specialitate, am utilizat ca doze la obolan subdozele maxime admise, i
anume DE50.
Administrare zilnic:
A - HALOPERIDOL preparat comercial: HALOPERIDOL sol. inj. 5mg/ml
(GEDEON RICHTER). Doza: 0,1mg/100g obolan i.p.
B - CLORHIDRAT DE CLORPROMAZIN preparat comercial: PLEGOMAZIN
sol. inj. 25 mg/5ml (EGIS PHARMACEUTICALS). Doza: 0,4 mg/100g obolan i.p.
C - ARIPIPRAZOL preparat comercial: ABILIFY (sol. inj. 7,5 mg/ml (OTSUKA
PHARMACEUTICAL). Doza: 0,2 mg/100g obolan i.p.
Administrare sptmnal:
10

A - DECANOAT DE HALOPERIDOL preparat comercial: HALOPERIDOL

DECANOAT sol. inj. 50 mg/ml (GEDEON RICHTER). Doza: 0,1 mg/100g obolan i.m. o
dat pe sptmn.
B RISPERIDON preparat comercial: RISPOLEPT CONSTA pulbere + solvent
pentru sol. inj. 25 mg/2ml (JANSSEN PHARMACEUTICA). Doza :2,08 mg/100g obolan
s.c. odat pe sptmn.
La 24 de ore de la ultima administrare, animalele au fost narcotizate cu eter etilic i
sacrificate, recoltndu-se de la fiecare animal n parte ficatul i rinichii. Totodat s-au recoltat
probele de snge, pentru investigaii paraclinice de laborator: determinri ale leptinei,
glicemiei, colesterolului total, trigliceridelor; i de saliv (leptin). De precizat c pentru
leptin s-au recoltat probe de saliv i la nceputul tratamentului. Toate rezultatele
investigaiilor de laborator au fost prelucrate statistic i grafic.
Facem meniunea c n lotul tratat cu clorpromazin, un animal a decedat n ziua 26 a
experimentului, fiind gsit mort. S-au recoltat i de la el ficatul i rinichii pentru examen
microscopic.
Aciunea unor antipsihotice tipice i atipice asupra greutii corporale.
Greutatea corporal iniial a animalelor utilizate n experimentul nostru a avut valori
cuprinse n intervalul 225-240 grame i, apoi, a fost monitorizat zilnic, a jeun, dimineaa,
ntre orele 9 i 10. Cele 4 sptmni de administrare a substanelor au determinat o scdere n
greutate a animalelor tratate cu aripiprazol, haloperidol i haloperidol decanoat i o extrem de
uoar cretere n greutate a animalelor tratate cu clorpromazin i risperidon.
Valorile iniiale i valorile finale ale greutii corporale la loturile tratate cu
antipsihotice
N

Minimum

Maximum

Medie

CI

225.50

235.00

229.0714

Deviaie
standard
3.11486

CF

227.00

237.00

229.9167

3.80022

HI

228.00

238.00

232.0000

3.95811

HF

225.00

235.50

229.8571

3.85913

HDI

227.00

235.50

231.1429

3.42435

HDF

225.00

231.50

228.3571

2.57737

RI

225.00

238.00

231.4286

5.44999

RF

224.00

239.00

231.9286

6.40591

AI

228.00

238.00

232.7143

3.54562

AF

225.00

235.50

230.5714

3.65637

Legend: CI-clorpromazin iniial; CF-clorpromazin final; HI-haloperidol iniial; HFhaloperidol final; HDI-haloperidol decanoat iniial; HDF-haloperidol decanoat final; RIrisperidon iniial; RF-risperidon final; AI-aripiprazol iniial; AF-aripiprazol final;
11

234
iniial

233

final

232
231
230
229
228
227
226
Clorpromazin

Haloperidol

Haloperodol
Decanoat

Risperidon

Aripiprazol

Variaia greutii corporale la loturile tratate cu antipsihotice (iniial i final)

Aciunea unor antipsihotice tipice i atipice asupra metabolismului glucidic
(determinri ale glicemiei).
Glicemia n mod normal are valori ntre 60 i 115 mg/ 100 ml snge.
Rezultatele obinute arat c risperidona

a crescut glicemia la valori maxime,

clorpromazina a determinat o hiperglicemie statistic semnificativ, iar valori mici ale

glicemiei s-au obinut la haloperidol, haloperidol decanoat i aripiprazol.
Valorile glicemiei la loturile tratate cu antipsihotice i la lotul martor

Lot

Minimum

Maximum

Media

83.60

86.04

84.8243

Deviaia
standard
0.86066

105.9

107.6

106.720

0.6369

71.80

73.04

72.4814

0.51525

131.5

133.8

132.647

0.8301

HD

83.70

84.56

84.0600

0.26281

71.40

77.91

75.1057

2.31743

Legend: A-aripiprazol; R-risperidon; H-haloperidol; C-clorpromazin; HDhaloperidol decanoat; M-martor.

12

140

120
Clorpromazina

100

Haloperidol

80

60

Haloperidol
decanoat

40
Martor
20

0
minim

mediu

maxim

Valorile glicemiei la loturile tratate cu antipsihoticele tipice n comparaie cu lotul martor

140

120

Clorpromazina

100

80
Aripiprazol
60
Risperidona
40

Martor

20

0
minim

mediu

maxim

Valorile glicemiei la loturile tratate cu antipsihoticele atipice n comparaie cu clorpromazina

i cu lotul martor

13

Aciunea unor antipsihotice tipice i atipice asupra metabolismului lipidic

(determinri ale trigliceridelor i colesterolului).
Explorarea metabolismului lipidic s-a realizat prin evaluarea titrului seric al
trigliceridelor (valorile normale sunt 200 mg/dl) i al colesterolului (valorile normale sunt
200 mg/dl.)
Haloperidolul i risperidona au determinat valori ale trigliceridelor serice peste
limitele normale, semnificative statistic, aripiprazolul i haloperidolul decanoat valori ale
trigliceridelor sczute la din valoarea maxim admis, iar clorpromazina a determinat cea
mai mic trigliceridemie. Colesterolul seric a avut valori mult mai mici dect cele ale lotului
martor la toate cele cinci loturi de animale injectate cu antipsihotice.
Valorile trigliceridelor la loturile tratate cu antipsihotice i la lotul martor
Deviaia

Lot

Minimum

Maximum

Media

110,00

112,80

111,3686

standard
1,02246

251,6

256,4

253,910

1,6629

240

246

243,63

2,169

57,15

60,10

58,8383

1,13549

HD

115,40

117,76

116,5129

0,97502

170,30

176,20

173,3486

2,08281

Legend: A-aripiprazol; R-risperidon; H-haloperidol; C-clorpromazin; HD-haloperidol

decanoat; M-martor.

Valorile colesterolului la loturile tratate cu antipsihotice i la lotul martor

Lot

Minimum

Maximum

Media

Deviaia
standard

40,18

43,66

41,9800

1,29786

58,6

63,0

61,070

1,6373

56,9

58,9

57,929

0,7787

47,12

48,70

48,0050

0,54117

HD

64,9

66,6

65,717

0,7420

116,80

119,03

118,0543

0,70757

Legend: A-aripiprazol; R-risperidon; H-haloperidol; C-clorpromazin; HD-haloperidol

decanoat; M-martor.

14

250

200
Clorpromazina

150
Haloperidol

100
Haloperidol decanoat

50

Martor

0
minim

mediu

maxim

Valorile trigliceridelor la loturile tratate cu antipsihoticele tipice

n comparaie cu lotul martor

300

250
Clorpromazina
200
Aripiprazol
150
Risperidona
100
Martor
50

0
minim

mediu

maxim

Valorile trigliceridelor la loturile tratate cu antipsihoticele atipice

n comparaie cu clorpromazina i cu lotul martor

15

120

100
Clorpromazina

80
Haloperidol

60
Haloperidol
decanoat

40
Martor

20

0
minim

mediu

maxim

Valorile colesterolului la loturile tratate cu antipsihoticele tipice

n comparaie cu lotul martor

120

100
Clorpromazina
80
Aripiprazol
60

Risperidona

40

20

Martor

0
minim

mediu

maxim

Valorile colesterolului la loturile tratate cu antipsihoticele atipice

n comparaie cu clorpromazina i cu lotul martor
16

Aciunea unor antipsihotice tipice i atipice asupra concentraiei de leptin n

snge i saliv.
Determinarea leptinei n snge (plasma sau ser) presupune recoltare dificil pentru
cercettor, cu disconfort crescut pentru animal precum i un risc crescut de euare a metodei.
Recoltarea salivei este mai uor de realizat att la animalul de laborator ct i la om, este
lipsit de disconfort, neinvaziv iar rezultatele sunt uor interpretabile.
Valorile serice minime i maxime ale leptinei serice n cadrul fiecrui lot de studiu au
variat n limite strnse.
Leptina seric a crescut semnificativ statistic n lotul cu clorpromazin i risperidon;
creteri semnificative, dar la valori mai mici s-au nregistrat la haloperidol i haloperidol
decanoat. Aripiprazolul nu a produs modificri semnificative ale leptinei serice.
Rezultatele obinute la determinarea leptinei n saliv au fost corelate cu cele din
plasm, dar valorile au fost mai mici. i aici creterile mai accentuate ale concentraiei de
leptin au fost la clorpromazin i risperidon. Creteri mai modeste ale leptinei salivare s-au
nregistrat la haloperidol i haloperidol decanoat. Aripiprazolul, asemntor rezultatelor
obinute din plasm, nu a modificat concentraia salivar de leptin.

Valorile leptinei serice la loturile tratate cu antipsihotice si la lotul martor

Lot

Minimum

Maximum

Media

1,3

1,5

1,414

Deviaia
standard
0,0900

3,7

3,9

3,800

0,0894

2,7

4,5

3,800

0,5859

2,83

0,320

HD

1,5

1,8

1,657

0,1272

1,5

1,8

1,600

0,1155

Legend: A-aripiprazol; R-risperidon; H-haloperidol; C-clorpromazin;

HD-haloperidol decanoat; M-martor.

17

Valorile iniiale i valorile finale ale leptinei salivare la loturile tratate cu antipsihotice
Lot

Minimum

Maximum

Media

Deviaia
standard

AI

0,1

0,3

0,157

0,0787

AF

0,1

0,2

0,157

0,0535

CI

0,1

0,2

0,140

0,0548

CF

0,4

1,8

0,740

0,5203

RI

0,1

0,2

0,129

0,0488

RF

0,5

0,9

0,700

0,1528

HI

0,1

0,4

0,200

0,1155

HF

0,2

0,9

0,543

0,2760

HDI

0,1

0,3

0,214

0,0900

HDF

0,2

0,6

0,386

0,1464

Legend: AI-aripiprazol iniial; AF-aripiprazol final; CI-clorpromazin iniial; CFclorpromazin final; RI-risperidon iniial; RF-risperidon final; HI-haloperidol iniial; HFhaloperidol final; HDI-haloperidol decanoat iniial; HDF-haloperidol decanoat final.

0.8
iniial
0.7
final
0.6

0.5

0.4

0.3

0.2

0.1

0
Aripiprazol

Clorpromazin

Risperidon

Haloperidol

Haloperidol
decanoat

Variaia leptinei salivare la loturile tratate cu antipsihotice (iniial i final)

18

IV. CERCETRI ASUPRA MODIFICRILOR FUNCIONALE I HISTOLOGICE

INDUSE DE ANTIPSIHOTICE ASUPRA FICATULUI I RINICHIULUI
Aciunea unor antipsihotice tipice i atipice asupra funciei hepatice
Funciile ficatului sunt foarte complexe, el fiind considerat laboratorul central al
organismului n care toate metabolismele se desfoar dac nu total, cel puin parial.
Lund aceasta n consideraie am urmrit funciile hepatice GOT (ASAT) i GPT
(ALAT), pentru a vedea n ce msur bagajul enzimatic este afectat n tratamentul cu
neuroleptice tipice i atipice.
Astfel, am urmrit valorile serice ale GOT-ului, care la indivizii normali este
38UI/L. Din tabelele noastre reiese c la toate loturile de animale, GOT-ul este mult
modificat n sensul creterii valorilor serice la toate neurolepticele. Nivelele serice cele mai
ridicate s-au gsit la haloperidol, iar cea mai uoar cretere s-a nregistrat la lotul tratat cu
risperidon.
Cel de-al doilea metabolism enzimatic explorat este metabolismul GPT (ALAT),
pentru care valorile normale trebuie s fie 50 UI/L. Acesta este i el afectat, dar nu n
aceiai msur ca i GOT-ul. Determinarea GPT-ului a artat, de asemenea, creterea valorilor
peste limita maxim admis la toate loturile luate n studiu, mai puin la lotul tratat cu
risperidon. Nivelele cele mai nalte le-am gsit tot la lotul la care am administrat haloperidol.

Valorile GOT la loturile tratate cu antipsihotice i la lotul martor

Lot

Minimum

Maximum

Media

Deviaia
standard

286,40

288,01

287,1429

0,51403

108,2

109,9

109,079

0,6445

310

314

311,60

1,284

248,8

250,5

249,732

0,6388

HD

213,6

215,6

214,473

0,7188

201,60

204,03

202,7571

0,88555

Legend: A-aripiprazol; R-risperidon; H-haloperidol; C-clorpromazin;

HD-haloperidol decanoat; M-martor.

19

Valorile GPT la loturile tratate cu antipsihotice i la lotul martor

Lot

Minimum

Maximum

Media

Deviaia
standard

61,4

63,4

62,483

0,7054

45,78

47,75

46,5286

0,73967

84,35

86,02

85,2786

0,62983

72,14

76,45

74,1667

1,52522

HD

68,95

71,11

70,3143

0,82245

79,87

82,34

81,1657

0,98519

Legend: A-aripiprazol; R-risperidon; H-haloperidol; C-clorpromazin;

HD-haloperidol decanoat; M-martor.

Aciunea unor antipsihotice tipice i atipice asupra funciei renale

Voi nscrie mai departe explorarea funcional a rinichiului n legatur cu valorile
creatininei serice i ureei serice; astfel am urmrit n serul sangvin:
-valorile creatininei (valoarea normal este ntre 0,24-0,90 mg/dl)
-valorile ureei (valoarea normal este ntre 10-50 mg/100ml).
Creatinina seric s-a ncadrat n limitele normale n cazul tuturor loturilor studiate, iar
ureea seric a cunoscut nivele uor crescute peste limita admis doar n cazul haloperidolului
decanoat, aadar funcia renal este mult mai puin afectat comparativ cu cea hepatic.

Valorile creatininei la loturile tratate cu antipsihotice i la lotul martor

Lot

Minimum

Maximum

Media

Deviaia
standard

0,50

0,54

0,5186

0,01345

0,44

0,53

0,4827

0,03149

0,53

0,60

0,5574

0,02351

0,51

0,55

0,5333

0,01366

HD

0,500

0,584

0,54486

0,033840

0,480

0,530

0,50886

0,019557

Legend: A-aripiprazol; R-risperidon; H-haloperidol; C-clorpromazin;

HD-haloperidol decanoat; M-martor.

20

Valorile ureei la loturile tratate cu antipsihotice i la lotul martor

Lot

Minimum

Maximum

Media

Deviaia
standard

40,1

42,4

41,373

0,7849

32,6

34,0

33,519

0,5576

37,8

39,4

38,607

0,6268

30,16

32,42

31,1933

0,75841

HD

54,23

56,71

55,3600

0,90535

30,11

33,07

31,6971

1,14207

Legend: A-aripiprazol; R-risperidon; H-haloperidol; C-clorpromazin;

HD-haloperidol decanoat; M-martor.

Modificri histologice induse de antipsihotice la nivelul ficatului

Piesele, materialul biologic prelucrat, au fost executate n tehnica histologic pentru
includerea la parafin, care a comportat urmtorii timpi: fixarea, deshidratarea, clarificarea,
parafinarea, includerea propriu-zis, secionarea blocului, lipirea seciunilor pe lame i
uscarea lor, colorarea i, n final, realizarea preparatului histologic.
Preparatele au fost colorate cu hematoxilin-eozin, pentru examenul de ansamblu, dar
s-au folosit i tehnici speciale pentru evidenierea stromei hepatice specifice (coloraia
Gomori) i pentru stroma nespecific conjunctivo-vascular a ficatului, dar i a rinichiului
(coloraia tricromic Goldner-Szeckelly).
La nivel hepatic, alterarea funciei s-a oglindit n rezultatele analizei histologice. Att
parenchimul, ct i stroma sunt mult modificate, cu precdere la lotul tratat cu clorpromazin,
inclusiv la animalul decedat nainte de finalul experimentului. S-au observat la nivelul
parenchimului hepatic modificri distrofice, mergnd de la distrofie granular, la distrofie
granulo-vacuolar, pn la citohepatonecroz (n cazul lotului la care s-a administrat
clorpromazin, inclusiv la animalul decedat nainte de finalul experimentului). Stroma
hepatic nespecific este afectat corespunztor parenchimului deservit, iar stroma specific
este afectat n mod deosebit (fibrele de reticulin sunt mult modificate calitativ i cantitativ,
fapt demonstrat prin metoda determinarii densitii fractale).

21

Lot tratat cu clorpromazin, animal decedat - citohepatonecroz, Col. tricromic G.S. x 400

Lot tratat cu haloperidol, parenchim hepatic, Col. H.E. x 200

22

Lot tratat cu clorpromazin, animal decedat, strom hepatic reticulinic, Col. Gomori x 200

Lot tratat cu risperidon, strom hepatic reticulinic, Col. Gomori x 400

23

Fibrele de reticulin (argirofile) apar mai reduse cantitativ, n sensul c: sunt mai
puine, sunt puin ramificate i cu nodoziti mai puine, aprnd astfel pe preparate un aspect
spaial mai srac, chiar cu zone de detritus fibrilar (sfrmturi i resturi ale fibrelor argirofile)
n zonele corespunztoare leziunilor de citohepatonecroz semnalate la nivelul parenchimului.
Corelarea aspectului citologic al parenchimului hepatic cu cel al stromei specifice i
nespecifice, este dovada cea mai bun c ficatul prezint un metabolism viciat care are ca
rezultat alterarea funciei hepatocitare.
Probele histologice mai demonstreaz o afectare a structurii biochimice, i anume a
colagenului, care se gsete att n fibrele conjunctive colagene ale stromei nespecifice, ct i
n fibrele de reticulin ale stromei specifice.
Modificri histologice induse de antipsihotice la nivelul rinichiului
La examenul microscopic efectuat pe preparatele histologice colorate cu H.E.,
parenchimul renal apare congestiv la toate animalele, indiferent de lot, iar la lotul tratat cu
clorpromazin (inclusiv la animalul decedat nainte de sfritul experimentului), pe suprafaa
de seciune, care apare congestiv, se identific zone punctiforme hemoragice, att n
cortical ct i n medulara renal.
La un mritor mai puternic, corticala renal prezint zone de congestie hemoragic la
nivelul capsulei Bowman, din corpusculii renali (Malpighi), dar i n tubii contori proximali,
uneori i cei distali, i la nivelul medularei n interstiiul parenchimului medular accentund
aspectul striat al medularei renale.
Coloraia tricromic a evideniat pe preparatele histologice de la animalul decedat i la
tot lotul tratat cu clorpromazin, un nceput de hialinizare glomerular, consecin a
colagenizrii mai greu decelabil n coloraia cu H.E. Colagenizarea interstiiului conjunctiv
al medularei renale prezint tendin de extindere n direcia corticalei aproape la toate
animalele din lotul tratat cu clorpromazin.
Procesul de colagenizare interstiial prin proliferarea esutului conjunctiv al
medularei renale nu se identific n loturile 2, 3, 4 i 5, dar este evident la toate cele apte
animale la care am administrat clorpromazin.

24

Lot tratat cu haloperidol, parenchim cortical renal - congestie vascular,

Col. H.E. x 200

Lot tratat cu clorpromazin, animal decedat, medular renal - colagenizarea peretelui

vascular cu hialinizare incipient iniiat n adventicea vascular, Col. tricromic G.S x 400
25

CONCLUZII
1. n experiment subacut prin administrarea de clorpromazin i haloperidol, din grupa
neurolepticelor tipice, i de risperidon i aripiprazol, antipsihotice atipice, ct i a unui
preparat retard cu haloperidol, nu s-au constatat modificri marcante ale greutii corporale,
att n sensul creterii ct i n sensul scderii sale.
2. Clorpromazina i risperidona au prezentat o cretere nesemnificativ n greutate, iar
aripiprazolul, haloperidolul i haloperidolul decanoat o scdere, semnificativ statistic pentru
aripiprazol i haloperidol decanoat.
2. n aciunea asupra greutii corporale nu a avut influen calea de administrare sau
aciunea depot a unor neuroleptice.
3. Vrsta matur a animalelor are probabil influen asupra acestor rezultate, spre
deosebire de om unde de obicei prima administrare de antipsihotic se face la vrst tnr la
debutul schizofreniei.
4. Nu am avut rezultate legate de sex deoarece loturile au fost alctuite din obolani
masculi.
5. Referitor la metabolismul glucidic, clorpromazina a determinat o hiperglicemie
statistic semnificativ, iar risperidona a crescut glicemia la valori maxime. Valori mici ale
glicemiei s-au obinut la haloperidol, haloperidol decanoat i aripiprazol.
6. n cazul metabolismului lipidic, haloperidolul i risperidona au determinat valori ale
trigliceridelor serice peste limitele normale, semnificative statistic, aripiprazolul i
haloperidolul decanoat valori ale trigliceridelor sczute la din valoarea maxim admis, iar
clorpromazina a determinat cea mai mic trigliceridemie.
7. Colesterolul seric a avut valori mult mai mici dect cele ale lotului martor la toate
cele cinci loturi de animale injectate cu antipsihotice.
8. Leptina seric a crescut semnificativ statistic n lotul cu clorpromazin i
risperidon; creteri semnificative, dar la valori mai mici s-au nregistrat la haloperidol i
haloperidol decanoat. Aripiprazolul nu a produs modificri semnificative ale leptinei serice.
9. Rezultatele obinute la determinarea leptinei n saliv au fost corelate cu cele din
plasm, dar valorile au fost mai mici. i aici creterile mai accentuate ale concentraiei de
leptin au fost la clorpromazin i risperidon. Creteri mai modeste ale leptinei salivare s-au
nregistrat la haloperidol i haloperidol decanoat. Aripiprazolul, asemntor rezultatelor
obinute din plasm, nu a modificat concentraia salivar de leptin.

26

10. n studiul efectuat nu putem s facem o corelaie ntre creterea leptinei serice i
salivare i creterea n greutate, dei pentru clorpromazin i risperidon am nregistrat
creteri nesemnificative ale greutii.
11. Determinarea concentraiei de leptin n saliv este o metod neinvaziv ce poate
nlocui determinrile din snge.
12. Prin studiul preclinic efectuat putem afirma c dintre antipsihoticele studiate
clorpromazina i risperidona pot determina efecte adverse metabolice, iar aripiprazolul se pare
c nu induce aceste modificri.
13. Din studiul efectuat au reieit rezultate inegale ntre loturi, dovedind c
antipsihoticele (neurolepticele) administrate se comport diferit de la un medicament la altul.
14. Rezultatele tratamentului medicamentos in nu numai de antipsihoticul utilizat, dar
i de conformaia biomorfologic a fiecrui animal; astfel explicm varietatea rspunsurilor n
limite totui reduse, dar perceptibile ale fiecrui animal din interiorul lotului.
15. Cele apte animale din fiecare lot au avut un comportament biologic asemntor,
fr a fi identic, variaiile valorilor serice nregistrate fiind foarte strnse ntre minim i
maxim.
16. Valorile GOT-ului sunt mult crescute n cazul tuturor loturilor. Nivelele serice
cele mai ridicate s-au gsit la haloperidol. Cea mai uoar cretere s-a nregistrat la lotul tratat
cu risperidon.
17. Determinarea GPT-ului a artat, de asemenea, creterea valorilor peste limita
maxim admis la toate loturile luate n studiu, mai puin la lotul tratat cu risperidon.
Nivelele cele mai nalte le-am gsit tot la lotul la care am administrat haloperidol.
18. La nivel hepatic, alterarea funciei s-a oglindit n rezultatele analizei histologice.
Att parenchimul, ct i stroma sunt mult modificate, cu precdere la lotul tratat cu
clorpromazin, inclusiv la animalul decedat nainte de finalul experimentului.
19. S-au observat la nivelul parenchimului hepatic modificri distrofice, mergnd de la
distrofie granular, la distrofie granulo-vacuolar, pn la citohepatonecroz (n cazul lotului
la care s-a administrat clorpromazin, inclusiv la animalul decedat nainte de finalul
experimentului).
20. Stroma hepatic nespecific este afectat corespunztor parenchimului deservit, iar
stroma specific este afectat n mod deosebit (fibrele de reticulin sunt mult modificate
calitativ i cantitativ, fapt demonstrat prin metoda determinrii densitii fractale).
21. Creatinina seric s-a ncadrat n limitele normale n cazul tuturor loturilor studiate,
iar ureea seric a cunoscut nivele uor crescute peste limita admis doar n cazul

27

haloperidolului decanoat, aadar funcia renal este mult mai puin afectat comparativ cu cea
hepatic.
22. Nici tabloul histologic renal nu a prezentat modificri deosebit de grave, cu
excepia lotului clorpromazinei.
23. Parenchimul renal prezint modificri usoare, congestie i edem, n cazul tuturor
loturilor, cu modificri ale epiteliilor tubilor contori i cu colagenizare care ncepe la nivelul
medularei renale dup tipul procesului inflamator cronic. La lotul clorpromazinei, acest
proces se agraveaz prin hialinizare.
24. Dintre cele cinci medicamente neuroleptice luate n studiu, tipice (clorpromazin,
haloperidol i haloperidol decanoat preparat retard) i atipice (aripiprazol i risperidon),
clorpromazina s-a dovedit a fi cea mai nociv asupra organelor examinate, din punct de
vedere histologic.
25. Experimentul nostru a artat alterarea funciei hepatice, ca urmare a administrrii
respectivelor antipsihotice n dozele utilizate, susinut de aspectele histologice. Funcia
renal a fost doar uor modificat, iar tabloul histologic aferent ntrete acest lucru.

28

BIBLIOGRAFIE SELECTIV
1. Lieberman JA., Stroup S., Mcevoy JP., Swartz MS., Rosenheck RA., Perkins DO.,
Keefe RSE., Davis SM., Lebowitz BD., Severe J., Hsiao JK.: Effectiveness of
antipsychotic drugs in patients with chronic schizophrenia, N Engl J Med, 2005,
353:1209-1223.
2. Olofinjana B., Taylor D.: Antipsychotic drugs - information and choice: a patient
survey, Psychiatr Bull, 2005, 29:369-371.
3. Davis JM., Chen N., Glick ID.: A meta-analysis of the efficacy of second-generation
antipsychotics, Arch Gen Psychiatry, 2003, 60:553-564.
4. Leucht S., Corves C., Arbter D., Engel RR., Li C., Davis JM.: Second-generation
versus first-generation antipsychotic drugs for schizophrenia: a meta-analysis,
Lancet, 2009, 373:31-41.
5. DSM - IV: Manual de diagnostic i statistic a tulburrilor mentale. Ed. Asociaiei
psihiatrilor liberi din Romnia, Bucureti, 2003, 297-645.
6. Kapur S., Zipursky R., Jones C: Relationship between dopamine D2 occupancy,
clinical response and side effects. A double-blind PET study of first-episode
schizophrenia, Am J. Psychiatry, 2000, 157:514-520.
7. Howard P., Twycross R., Shuster J., Mihalyo M., Wilcock A.: Therapeutic Reviews:
Antipsychotics, Journal of Pain and Symptom Management 2011; 1-10.
8. Goodman &Gillman's: The pharmacological basis of therapeutics; Tenth edition.
McGraw Hill, New York, 2001, 17:361-393; 25, 26:581-616;27:617-657.
9. Cristea Aurelia Nicoleta (sub redacia): Tratat de farmacologie, Ed. Medical,
Bucureti, 2006, 67-83.
10. Page C., Curtis M., Walker M., Hoffman B.: Integrated Pharmacology, Third
Edition, Mosby Elsevier, 2006, 222-225.
11. Aronson JK.: Meyler's Side Effects of Psychiatric Drugs , Elsevier 2009; 187-236.
12. Correl CU: Antipsychotic combinations vs. monotherapy in schizophrenia: a metaanalysis of randomizated controlled trials, Schizophr Bull 2009; 35:443-457.
13. Sicras-Mainar A., Blanca-Tamayo M., Rejas-Gutierrez J., Navarro-Artieda R.:
Metabolic syndrome in outpatients receiving antipsychotic therapy in routine
clinical practice: A cross-sectional assessment of a primary health care database,
European Psychiatry 2008; 23:100-108.
14. Reynolds GP., Kirk SL.: Metabolic side effects of antipsychotic drug treatment pharmacological mechanisms, Pharmacology&Therapeutics 2010; 125:169-179.
29

15. Smith M.: First- versus second-generation antipsychotics and risk for diabetes in
schizophrenia : systematic review and meta-analysis, BR J Psychiatry 2008;
192:406-411.
16. De Hert M., Dobbelaere M., Sheridan EM., Cohen D., Correll CU.: Metabolic and
endocrine adverse effects of second-generation antipsychotics in children and
adolescents: A systematic review of randomized, placebo controlled trials and
guidelines for clinical practice, European Psychiatry 2011; 26: 144-158.
17. Jin H., Meyer JM., Mudaliar S., Jeste DV.: Impact of atypical antipsychotic therapy
on leptin, ghrelin and adiponectin, Schizophr Res 2008; 100(1-3):70-85.
18. Baptista T., Elfakih Y, Uzcategui E, Sandia L, Talamo E, Araujo DE, Baptista E.:
Pharmacological management of atypical antipsychotic-induced weight gain, CNS
Drugs 2008; 22:477-495.
19. Bogdan Maria, Popescu Florica, Bogdan Fl.: Contributions to the study of
morphofunctional interrelations in the liver of the rats treated with certain
antipsychotic drugs, Rom J Morphol Embriol 2011; 52 (suppl 1), 465-469.
20. Gray

H.,

Standring

Susan,

Harold

Ellis,

Berkovitz

B.K.B,

Wigley

Caroline: Grays Anatomy: the anatomical basis of clinical practice, Elsevier

Churchill Livingstone, 2005.
21. Hartwig W.: Fundamental Anatomy, Lippincott Williams & Wilkins, 2007;
304:131-133.
22. Thibodeanu GA., Patton K.T.: Anatomy and Physiology. 6th edition, Mosby, 2006;
1272: 705-707.
23. Lommel A.T.L.: From cells to organs: a histology textbook and atlas,
Springer, 2002; 322: 298:302.
24. Pollard T.D., Earnshaw W.C.: Biologie cellulaire, Elsevier Masson, Paris, 2004;
644: 340-342.
25. Maillet M.: Biologie cellulaire, Masson, Paris, 2002; 70: 50-52.
26. Stevans A., Lowe J.S.: Human Histology, 3rd edition, 2004; 464: 45-48.
27. Dudek R.W., Fix J.D.: Embryology. 3rd edition, Lippincott Williams &
Wilkins, 2005; 336:27.
28. Moreira RK: Hepatic stelate cells and liver fibrosis, Arch Pathol Lab Med, 2007;
131(11):1728-1734.

30