GOTOVI LIJEKOVI U TENOJ FORM

GOTOVI LIJEKOVI U TENOJ FORMI

Gotovi farmaceutski preparati u tenoj formi predstavljaju
FAS koja je disperzna faza u tenoj disperznoj sredini. U
zavisnosti od stepena usitnjenosti disperzne faze i naina
povezivanja disperznim sredstvom, oni mogu biti:
1. pravi rastvori koji se dijele na molekulske disperzione
sisteme (srednji prenik estica <1 m) i jonske disperzione
sisteme (srednji prenik estica <0,01 m)
2. rastvori visokomolekularnih jedinjenja koja sadre
makromolekularnu difilnu grupu kao disperznu fazu,
predstavljaju homogene sisteme koji ne dijalizuju i imaju
tendenciju ka stvaranju molekulskih kompleksa

3. koloidni rastvori (srednji prenik estica 1 - 100

nm), su heterogeni sistemi, slabo difunduju i ne
dijalizuju (samo najsitnije estice), taloe se i estice
su vidljive pod ultramikroskopom i elektronskim
mikroskopom, pokazuju Brown-ovo kretanje i prolaze
kroz najfinije filtre, odn. ultrafiltre
4. emulzije (srednji prenik estica 0,1 - 50 m) se
sastoje iz dvije tene faze koje se ne mijeaju
5. suspenzije (srednji prenik estica 0,1 - 10 m) se
sastoje iz usitnjene vrste faze u tenosti i
predstavljaju heterogene sisteme, mutne su a estice
sendimentiraju, mogu se vidjeti pod mikroskopom, ne
dijalizuju i ne difunduju

U farmaceutskoj tehnologiji navedene grupe pripadaju

rastvorima, a izdvajaju se suspenzije (Mixturae) koje prije
upotrebe treba promukati.
Preparati, kao to su biljni ekstrakti, sadre farmakoloki
aktivne komponente koje su potpuno rastvorne u vodi,
kao i vrste estice, koloidne estice i makromolekule u
jednom sistemu, pa predstavljaju preparate koji sadre
vie disperznih sistema.

Medicinski rastvori (Solutiones medicinales) su

teni, bistri preparati koji sadre jednu ili vie
supstanci u jednom rastvarau (vodi, alkoholu,
glicerolu, mineralnim ili biljnim uljima). Koriste se za
spoljanju i unutranju upotrebu i za proizvodnju
drugih farmaceutskih preparata.

Dobre osobine rastvora: (6)

brzo se resorbuju
ne iritiraju sluzokou
jednostavno se uzimaju i daju
tehnoloki postupak izrade je jednostavan
pogodni su za higroskopne supstance
lako se nanose kada se koriste za spoljanju
upotrebu

Loe osobine rastvora: (5)

nepogodni su za transport
zauzimaju mnogo prostora
pogodni su za razvoj mikroorganizama
teko im se prekriva neprijatan miris i ukus
ne karakterie ih stabilnost

Rastvori se prema primijenjenom rastvarau

dijele na:
vodene (Solutio aquosa)
alkoholne (Solutio aethanolica)
glicerolne (Solutio glycerolata)
uljane rastvore (Solutio oleosa)

Prema nainu aplikacije se dijele na:

rastvore za oi (Solutio ophtalica)
injekcione rastvore (Solutio pro
injectiones)
rastvore za inhalaciju (Solutio pro
inhalationes)
infuzione rastvore (Infundabilia)

Proizvode se u obliku kapi, sirupa, injekcionih i

infuzionih rastvora. Voda koja je i najee
primjenjivani rastvara u farmaceutskoj
industriji, mora ispunjavati odreene zahtjeve
kvaliteta, pa se u tom smislu vri njeno
omekavanje, demineralizacija i destilacija.

PRIPREMA VODE U FARMACEUTSKOJ

INDUSTRIJI
Jonski izmenjivai su prostorno umreeni
makromolekuli koji ine osnovni skelet za koji su
vezani odreeni joni (anjoni ili katjoni) koji lako
disociraju i koji se mogu u pogodnim uslovima
zamijeniti za neki drugi jon, koji ima vei afinitet
vezivanja. Koriste se u obliku zrnaca koja su
nerastvorna u vodi i u njoj bubre

Afinitet jonoizmenjivake mase prema pojedinim

jonima nije isti i zavisi od njihove valentnosti,
naelektrisanja, stepena hidratacije, efektivnog
prenika jona, koncentracije pojedinih jona i
osobina jonoizmenjivake mase. U principu se
lake vri izmjena vievalentnih jona nego
jednovalentnih jona.

Katjonski jonoizmenjiva moe imati:

1. neutralni oblik kod kojeg je pokretni jon Na+, a
njegova regeneracija se vri rastvorom NaCl u
viku
2. kiseli oblik gdje je pokretni jon H+, a
regeneracija se vri primjenom HCl.
Upotreba H2SO4 za regeneraciju bi dovela do
stvaranja CaSO4 (gipsa) koji bi zapuio
jonoizmenjivaku kolonu.
Kiseli oblik katjonskog jonoizmenjivaa moe biti:

a)

jako kiseli - kada je funkcionalna grupa

sulfonska -SO3H, koja zbog svoje jake
disociranosti mijenja vodonik za sve katjone
prisutne u vodi
b) slabo kiseli - kada je funkcionalna grupa
karboksilna -COOH ili hidroksilna -OH, koje
mijenjaju H+ za katjone koji su u ravnotei sa
bikarbonatnim jonima, odnosno sa karbonatnom
tvrdoom. Imaju slab afinitet prema Na+ i slabo
ga vezuju u ravnotei sa bikarbonatnim jonima,
tako da ubrzo nakon regeneracije moe doi do
proboja Na-bikarbonata

Anjonski jonoizmenjivai se primenjuju u

hidroksilnom obliku.
Kroz sloj anjonskog izmenjivaa se provodi voda
koja je ve proputena kroz katjonski
jonoizmenjiva (voda u kojoj su metalni joni
zamenjeni jonom H+). Za regeneraciju anjonskih
jonoizmenjivaa se koristi NaOH u viku ili Na 2CO3

Anjonski jonoizmenjivai mogu biti:

1. slabo bazni - sa funkcionalnim grupama
-NH2 ili NH. Njihovom primjenom se mijenjaju
samo anjoni jakih mineralnih kiselina
2. jako bazni - kod kojih je funkcionalna grupa
kvaternerni amonijumov jon -NR3 gde je R neka
organska grupa (npr. -CH3). Mijenjaju anjone
kako jakih, tako i slabih kiselina.

Omekavanje vode se vri u cilju uklanjanja

jona Ca2+ i Mg2+ umesto kojih se javljaju joni
Na+. Za omekavanje vode se koristi katjonska
smola, odn. katjonski jonoizmenjiva u
neutralnom obliku (Na+), kao to je
predstavljeno.

Nakon prolaska kroz jonoizmenjivaku smolu

ukupna koliina soli je ista kao u sirovoj ulaznoj
vodi, ali su Ca-soli i Mg-soli prevedene u Na soli:
2 RSO3- Na+ + Ca(HCO3)2 2 NaHCO3 +
(RSO3-)2 Ca2+
2 RSO3- Na+ + MgCl2 2 NaCl + (RSO3-)2
Mg2+

Regeneracija jonoimenjivake smole se moe

prikazati kao:
(RSO3-)2Ca2+ + 2NaCl 2RSO3- Na+ + CaCl2

Kapacitet jonoizmenjivaa predstavlja koliinu

jona (mol ili g) koju on moe primiti, odnosno
otpustiti pod tano definisanim uslovima (npr. po
zapremini jonoizmenjivake mase - dm3).
Radni, korisni ili probojni kapacitet je ona koliina
jona koju jonoizmenjivaka masa moe da primi
iz rastvora u datim uslovima eksploatacije,
odnosno koliina jona koja se vee u
jonoizmenjivakoj koloni dok se na izlasku iz
kolone ne pojave joni koji se ovim postupkom
uklanjaju iz vode.

Uslovi koji su vani pri ovom procesu su

visina stuba punjenja jonoizmenjivake
kolone i brzina protoka vode kroz kolonu,
koja bi trebalo da bude 10 - 15 m/h. Ukoliko je
brzina vea, moe doi do probijanja sadraja
kolone. Kapacitet jonoizmenjivaa se moe
predstaviti i zapreminom vode koja se moe
propustiti do momenta zasienja, odnosno
take (zone) proboja jonoizmenjivake kolone.

Demineralizacijom se uklanjaju sve soli iz vode,

zamjenom svih katjona jonom vodonika, odnosno
anjona hidroksilnim jonom, pri emu nastaje
molekul vode:
RSO3- H+ + M+X- RSO3- M+ + H+XRNH3+OH- + H+X- RNH3+X- + H2O

Regeneracija jonoizmenjivaa se vri na sljedei

nain:
RSO3- M+ + HCl RSO3- H+ + M+Cl(pri emu se koristi 4-5% HCl)
RNH3+X- + NaOH RNH3OH- + Na+X(pri emu se koristi 3-4% NaOH)

Nakon prolaska kroz jako kiseli katjonski

jonoizmenjiva i odvajanja ugljine kiseline
(otparavanje CO2), voda se proputa kroz jako
bazni anjonski jonoizmenjiva i dobija se voda bez
jonski rastvorenih supstanci, osim H+ i OH- jona
koje dozvoljava jonski proizvod vode. Na slici je
prikazana ema postrojenja za demineralizaciju
vode, gde je D degazator, R - rezervoar.

Nastali CO2 moe da stvori tzv. suha gnijezda,

podigne sadraj kolone i time ometa rad i
kontrolu rada kolone. Zato ga je neophodno
ukloniti. Dno jonoizmenjivakih kolona je
perforirano i ima kalotu koja proputa vodu, ali
ne dozvoljava prolaz kuglicama jonoizmenjivaa.
Kada se vri demineralizacija vode, na dno
kolone se prvo postavlja krupniji, a zatim sitniji
kvarcni pesak.

Postoje vode koje su kontaminirane organskim

supstancama, pa se zato demineralizacija poinje
proputanjem kroz kolonu sa sulfatovanim
ugljem. Kada se voda propusti kroz katjonski
jonoizmenjiva, ona je obino malo kisela, a
nakon anjonskog je malo bazna. Zato se na kraju
postavlja mali mijeani jonoizmenjiva, nakon
koga se dobija neutralna voda, kao to je
prikazano na narednoj slici. Organske primjese iz
vode se mogu ukloniti i dodavanjem KMnO4 (10
mg/dm3 vode).

Nakon proputanja vode kroz kolonu sa

katjonskim, a zatim kroz kolonu sa anjonskim
jonoizmenjivaem, mogu ostati tragovi soli koji
mogu smetati ukoliko se dobijena voda koristi za
napajanje kotlova koji rade pod velikim pritiskom
ili za dijalizu primenom vjetakog bubrega.
Tragovi soli koja je zaostala mogu se uspeno
ukloniti primjenom mijeanih jonoizmenjivaa

Mijeani jonoizmenjivai predstavljaju dobro

pomijeane jako kisele katjonske (u vodoninom
obliku) i jako bazne anjonske (u hidroksilnom
obliku) jonoizmenjivae. Njihovo djelovanje se
zasniva na unutranjoj neutralizaciji i moe se
smatrati kao proces pri kojem je bezbroj puta
ponovljeno provoenje vode broz bateriju serijski
vezanih jonoizmenjivaa:

Katjonski jonoizmenjiva

Anjonski jonoizmenjiva

Me-H+NaCl MeNa+HCl
Me-OH+NaCl MeCl + NaOH
Me-H+ NaOH Me-Na+H2O Me-OH+ HCl MeCl+H2O

Katjonska i anjonska smola se prije regeneracije

moraju razdvojiti, obino primjenom rastvora
NaCl (moe i vodom), koji se proputa odozdo
tako da anjonska smola pliva po povrini, a
katjonska padne na dno. Ove smole se razlikuju
po boji, dimenzijama kuglica i masi.

Regeneracije se vri tako da se rastvor NaOH

proputa odozgo, a voda odozdo tako da
spreava da NaOH doe u donji sloj. Ispiranje
kiselinom se vri odozdo, a voda se uvodi
odozgo u cilju sprjeavanja dolaska kiseline u
gornji bazni sloj pri emu ga moe zasititi.

Sva sredstva za regeneraciju se odvode

kolektorima. Nakon regeneracije, u kolonu se
odozdo uvodi vazduh koji vri mijeanje smola.
Mijeani jonoizmenjivai se koriste samo za zavrnu
obradu vode koja sadri male koliine soli, odnosno
vode koja je ve obraena na neki drugi nain.

Demineralizovana voda se moe dobiti i primjenom

postupka reversne osmoze, koja se vri na visokom
pritisku uz koritenje membrane koja ne proputa
estice prenika 0,1 - 1,0 nm.
ista voda (Aqua puruficata), odnosno
demineralizovana voda (demi voda) se koristi u
farmaceutskoj industriji za sve svrhe, osim za
izradu injekcionih i infuzionih rastvora i rastvora za
oi.

Voda za injekcije (Aqua pro injectiones) se dobija

destilacijom prethodno demineralizovane vode.
Za destilaciju se primjenjuju destilator tipa
peurke, trostepeni pogonski destilator ili
termokompresioni ureaj za dobijanje
redestilovane vode.

U jednoj vertikali se nalaze ispariva,

kondenzator i rezervoar destilovane vode.
Destilator tipa peurke zauzima malo mjesta.
Svi dijelovi koji dolaze u kontakt sa vodom su
izraeni od nehrajueg elika.

Voda koja ulazi u kondenzator hladi pare iz isparivaa,

zagrijava se i dolazi u odvaja (odvodi viak tople
vode i vazduha) preko koga ide u ispariva. U
isparivau se dogrijeva parnim grijaem, isparava,
kondenzuje se i prihvata u rezervoar, odakle se
odvodi za dalju upotrebu. Primjenom ovoga
destilatora dobija se oko 450 dm3/h destilovane vode.

Kolona je podijeljena na tri dijela u kojima se

nalaze isparivai. Najnii ispariva se grije
tehnolokom parom, dok se srednji grije
drugostepenom parom, a gornji treestepenom
parom. Na ovaj nain je maksimalno iskoritenje
latentne toplote vode. Na svim nivoima se nalaze
manometri, kojima se kontrolie eljeni radni
pritisak.

Primjenom trostepenog kolonskog destilatora dobija se oko 1000

dm3/h destilovane vode. Radni pritisak je 3 bar, a temperatura 137
oC. Osim relativno velikog kapaciteta, ureaj se odlikuje velikom
utedom u energiji.

Termokompresioni destilacioni ureaj se koristi za dobijanje destilovane i

redestilovane vode. Iskoriten je termokompresioni fenomen. Para
temperature 1050C se preko odmagljivaa usisava u kompresor koji je
komprimuje, tako da je njena temperatura 1200C. Zatim ulazi u sistem
cijevi, gde se hladi vodom i kondenzuje. Kondenzat prolazi kroz
izmjenjiva toplote (ili hladnjak), pri emu razmjenjuje toplotu sa vodom
koja napaja hladnjak, odnosno vri njeno predgrevanje.

Poveanjem pritiska predgrijana svjea voda se

zagrijava na 105C, to ima za posljedicu njen
prelazak u parno stanje, odnosno dobijaju se pare
temperature 105C. Ovaj ureaj je mali po
zapremini, racionalno troi energiju, a izlazna voda
je za 10 15C toplija od ulazne svjee vode, daje
vodu visokog kvaliteta. Primjenom
termokompresionog destilacionog ureaja se
dobija od 500 do 1000 dm3/h destilovane vode.

Primjenom konduktometra se mjeri otpornost vode

koja mora biti nia od 1.000.000 i ona odgovara
sadraju suhog ostatka u vodi 1 mg%, koji propisuje
farmakopeja kao maksimalni za kvalitet Aqua pro
injectiones. Ova voda ne smije da sadri pirogene
materije i mora biti sterilna. Voda moe biti sterilna, a
ipak pirogena. Ukoliko se takva voda doda kao
rastvara za apirogeni penicilin, nakon davanja
injekcije, zbog pirogenosti samog rastvora povisie se
tjelesna temperatura.

Aqua pro injectiones se uva u sterilnim uslovima, u

rezervoaru sa duplikatorom na temperaturi od 80
C. U rezervoar se uvodi vodena para u cilju
odravanja sterilnosti i apirogenosti. Najee se
svjea redestilovana voda odmah koristi u
farmaceutskoj industriji za izradu infuzionih i
injekcionih rastvora.

OSTALI RASTVARAI KOJI SE PRIMENJUJU U

FARMACEUTSKOJ INDUSTRIJI

Etil-alkohol (etanol) se mijea sa vodom u svim

odnosima. Koristi se za rastvaranje eterskih ulja,
lipida i drugih materija koje su nerastvorne u vodi.
Vodeno-alkoholni rastvori FAS su manje podloni
hidrolizi u odnosu na vodene rastvore. Prisustvo
etanola u dovoljnim koncentracijama obezbjeuje
istou rastvora, odnosno sprjeava mikrobioloku
kontaminaciju. Treba voditi rauna o kontrakciji
zapremine prilikom mijeanja vode i alkohola (npr.
ako se pomijea po 50 dm3 alkohola i vode dobija se
96 dm3 smjese).

Izopropil-alkohol gradi azeotropnu smjesu sa

vodom (12,3% vode) a ima sline osobine kao
etanol. Kao finalni proizvod sadri maksimalno
1% vode. Mijea se sa velikim brojem rastvaraa.
Koristi se i u kozmetkoj industriji.

Etilen-glikol (etan-diol) se koristi za

rastvaranje velikog broja etarskih ulja, a ne
rastvara masna ulja. 1 dio etilen-glikola
rastvara 6 dijelova etil-etra. Vodeni rastvor
2% etilen-glikola je izotonian sa serumom.
Najmanje je toksian od svih glikola.
Primjenjuje se za izradu rastvora barbiturata,
alkaloida, steroida. Pogodan je za injekcione
rastvore koji se daju intramuskularno ili
subkutano.

Polietilen-glikoli (propilen-glikoli ili makrogoli)

predstavljaju smjesu kondenzovanih etilen-oksida
i vode. Nazivaju se CARBOWAX ili skraeno PEG.
Razlikuju se po molekulskim masama, pa prema
tome imaju i oznake kao PEG-200, PEG-400, itd.
do PEG-20.000. Sa porastom molekulskih masa
hidrofilnost opada, odnosno raste hidrofobnost, pa
su PEG od 200 do 600 guste viskozne tenosti,
PEG-700 je poluvrst, a sa veim molekulskim
masama su u vrstom stanju. Mijeanjem
odabranih polietilen-glikola se dobijaju razliite
konzistencije.

Glicerin (glicerol) se mijea u svim odnosima sa

vodom i etanolom. Baktericidan je, higroskopan i
zadrava vodu (humektant). Koristi se za izradu
rastvora za parenteralnu upotrebu (ampule).
Masna ulja, kao to su suncokretovo,
bademovo i parafinsko, se koriste za rastvaranje
nepolarnih FAS i za izradu suspenzija i emulzija.