| Pediatria Segunda ediciéx. M, Hernandez Rodriguez© Manuel Herindes Rodrfguer Resetvados todos los derechos. «No esté permitida la reproduccién total o parcial de este libro, ni su tratamiento informitice, nila transmisién de ninguna forma o por cualquier medio, ya sea clestxénico, meinico, por fotocopia, por registro otros métodos, sin el permiso previo y por escrito de los talares del Copyright.» Ediciones Diaz de Santos, S.A. Juan Bravo, 3A. 28006 Madrid Espaia ISBN : 84-7978. 184- Depésito legal: M.32-248-1995 Fotocomposicién: MonoComp, S.A. Impresion: Edigratos, Encuademacisn: FelipeContenido INTRODUCCION 1. Desarrollo, aspoctas actualos y futuro do Ia Pediatria, M. Herndndez Rodriguez 3 CRECIMIENTO Y DESARROLLO 2._ Fisiologia v valoracién del crecimiento. M. Herndndez Rodriguez... a 3._ Patologia del crecimiento. M. Hemdndez fodriguez....... ~ a4 4, Desarrollo psicomotor. M. Herndndez Rodriguoz . .- coe 30 5.__Diferenciacidin sexual. M. Hemdndex Rodriguez _ ‘ 48 6. Pubertad. M. Herndndes Rodriquez «oss ees s+ pebeereeeean ee 58 7._Adolesconcia. M. Herndndoz Rodriguoz _— 72 PATOLOGIA PRENATAL 8._Btiologin y clasificacién de las enfermedades prenatales. M. Herndndez Rodriguez a 5,_Conceptos basicos en genélica molecular, Metadologia de estudio molecular. L.A. Pérez Jurado 96 10. Mutacién. Patrones de herencia. Enformedades monogénicas. L. A. Pérez Jurado 108 11._Cromosomopatias. M. Herndndez Rodriguez... 122 12, Enfermedades prenatales producidas por agentes exégenos, M. Flerndndez Rodriguez... 133 13._Provencién y tratamiento de las onformedados prenatales. Mf. Herndndoz Rodrigues... 142 NEONATOLOGIA 14._Caractoriatiens fisiolégicas del recién nacido. J. Quero Jiménez - 155 15. _Evaluacién y cuidados del recién nacido. J. Quero Jiménez - 164 16. ‘Traumatismos obstéiricos. J. Quero Jiménez - 178 17._Asfixia perinatal y reanimacton del tecién nacido, J. Quero Ti - 1M 18,_Problemas rospiratorios dol rocién nacido, |. Pérez Rodrigue. vvevvrsvesssveses 216 ig, Hiperbilirrubinomia neonatal. . Quero fiménez . i = 236 20, Problemas hematoligicos del _recién nacido. f. Quero Tt seeeeeeeeees 260 21, _Infecciones dol recién nacido. J. Quero Jiménez. = 286 22, Alteraciones del crecimiento fetal. j. Quero Jeminen.. seve seeeeeeeaes 318 23. Recién nacido prematuro. |. Quero Jiménez . = 338xu CONTENIDO NUTRICION Y METABOLISMO 24, Principios basicos en nutricidn infantil. M_ Herndndex Rodriguez 389 35._Alimontacion en Ta primera infancia. Mf, Herndndez Rodriguez. = a0d 26, —Alimentacion_del preescolar, escolar v adolescent, M. Herndndea Rodriguez ~ 421 27, Productos diotaticos y toc alimentacién, M. Herndndea Rodriguez .... 430 28. Malnutricion. M. Hernéndex Rodriguez 439 | Obesidad. M. Hernandez Rodrigue ‘30. Patologia del agua y de Tos electrolitos én el nix F. Alvarado Ortega y 5 vse ve oeeeeeeeeweeee “4 a i a3 32, “Trastornos de! metabolismo de los hidratos de carbono: Hipoglucemia, M. Léper-Linares 487 33. Diabetes mellitus insulin-dopendiemte. J. Agente Oliver 498 34,—Trastomos_del_molabolismo do Tos Tipidos: Tipidosis_v otras onformedados Tisosomalus. Enfermedades peroxisomales. L. Gonadlez Gutiérraz-Solana, L Madero Lopez... ++ +1++ 507 HTiperlipeproteinemias. MT. Musioz Calvo. : 517 Hipacalcemia ¢ hipercaloemia. M. Ldpez-Linares +. voeeeee 828 57._Raquitismo. M._Lépez-Linares woeeseeneeenee 836 38_Deficiencias_vitaminicas, | M.Tabuenca Oliver... 545 PARATO niGkeTIVD 3._Malformaciones congénitas gast . . 559 30. Dolor abdominal agudo en el nino. JA. Tovar Lacrucea .. - 569 42. _Vomitos, estenosis hipertrdfica del pilora, rofluja gastroesofigico. j. A. Tovar Larrucea 43. Diarreas agudlas. Gastroenteritis. C. Vazquez Gonzilez 34 Dianeas oninicas C Polanco Ale aa 45,_Fibrosis quistica. 1 Polaneo Allud y S. Corrasco Gandia. 603 a7. nfo, Megacefon aganglionieo [enfermedad de i 623 38__Hopatitis viralos. M. Ruiz Moreno... woes 630 49,_ Sindromo colestalico. Cirrosis hepitica. P_Jara Vaga cone a5 50. Trasplante hepatico on Ta infancia. P. fara Vega - - - 659 51._Malformaciones broncopulmonares. J. L. tubio de Villanueva... eeseseesss 673 52, Patologia de las vias adreas superiores en la infancia, A. Sdnchez Palacin.. 1... 677 54. Bronquitis. Bronquiolitis v aspiracién de Cuerpo extrafio. J. £. Rubio do Villanueva 688 54, Asma bronquial. f. Glemente Pollan... ..0..ssecsessenessseereesuseeeee 693 55—Nuunanias A Sanchex Palacie id 56, Patologia dela pleura, A, Sequeiros Gonzdlez.. Lee 719 APARATO CIRCULATORIO 57. _Ftiologia y clasificacién de las cardiopatfas congénitas. A. Baito odrigo y R. van Praagh. 735 58._Cardiopatias congénitas aciansticas eon coftocircuito arteriovenoso. A, Baro Rodrigo. 743 59._Cardiopatias congenitas obstructivas. A. Bano Rodrigo. pees 754 60. Cardiopatfas congénitas cianégenas con plétora pulmonar. A. ‘Baio Rodrigo... 762 61, _Cardiopatias congenitas ciandgenas con isquemia pulmonar, A. Ballo flodrigo......... 770 62, Cardiopatias adquiridas. A. Baito Rodrigo... cesses 778 &3._Tratamiento quinirgico do Ins cardiopatias congénitas. P. A. Sdnchez Ferndndez v i. Gomez 64._Insuficiencia_cardiaca. A. Bato Rodrigo... : Bi2 65. _Arritmias. A. Bano Rodrigo y A. Tamariz-Martel veeeees 825CONTENID xv APARATO URINARIO G6._Malformaciones congéinitas del rifiém y do las vias urinarias. Litiasis. J. Rodriguez Soriano 839 67. Nofropatfas glomerulares. J. Rodriguez Soriano . 651 68. Sindrome nefritico. J. Rodriguez Soriano . = 863 69._Nefropatfas tubulares. J. Rodrigues Soriano............ sss. ss ses B73 70._Infoceién_urinaria. J. Rodriguez Soriano ...............2-s2ssesseese ce 71. Insuficiencia renal. J, Rodriguez Soriano . : B04 HEMATOLOGIA Y ONCOLOGIA 72. _Hematopovosis on el nifio. Anemias carenciales. A. Mufioz Vil 907 73. Aplasia medular. Anemias hipoplisicas v diseritropoy and 74,Anomias hemoliticas. E. Madero Lopez... = aZ0 75. Patologia de Ja hemostasia primaria, L, Madero Li; wee 930 76. “Trastornas de Tos factores plasmiticos de la coagulas mn. L. Madero Laiped 939 77. Patologia oncoldgica en Ta infancia: canceptos basioos. A. Muitoz Villa... 44 7a—Toncasis_A_Muniox VIIa a1 79, Linfomas. L. Madero Lépez steteosees sa suesssees 961 80—Tumores do To cresta neural. Tumores renales malignos. A. Muioz Villa. ‘968 1, _Sarcomas de partes blandas. Tumores Gscos malignos en Ja infancia. A. Mafoz Villa. 74 82._Otras neoplasias infantilos. A. Muitoz Villa y L. Madero Lépez.....--+-.-+0--++ wa3 ENDOCRINOLOGEA 8a._Palologi hipotdlame-hipofisarin, M_ Hemndex Rodrigue... ese eevnnessnse 909 84, Patologia dol troides. J. Angonte Oliver a cee 00S B5.—Patologte de las alandulas suprarrenslos: [~aligonte Oliver 1017 SISTEMA NERVIOSO Anomalias del_ desarrollo del _Encefaliti wo 89._Moningitis agudas. f. Gasado Flares... ees eeeeeeeseeessnsaes 90.__Hipertensién intractaneal. Tumoros cercbrales. J. M. Aparicio Moix . 31._Convulsiones en Ia infancia. Epilepsias. J. M. Aparicio Meix 93,_Enfermedades neuromusculares, J. M, Aparicio Meix y M. Hernandez Rodriguez. INMUNOLOGIA 93, _Genoralidades del sistema inmunitario. A. Blanco Quinds . 1113 $4. Inmunodeficiencias. A. Blanco Quit a8 95,_Sindromo do inmunodeficioncia adquirida en el nino. A. Blanco Quiros... coe 1127 96. Enformedades inflamatorias del tojido conective. A. Hlanco Quirds «20 e.eesessesee 1133 ENFERMEDADES INFECCIOSAS 97, Profilaxis de las enfermedades infecciosas. Vacunaciones. A. Blanco Quinés . 47 98. Infoccianes estroptocdcicas agudas. Escarlatina. A. Blanco Quirds ceseeeeseeees TIS? 99, Fiebre reumdtica, A. Blanco Quitds sss sceecssseeressseseueussessreesees 1139 100. Difteria y tos ferina. A. Blanco Quiros... i weteeeeeeeee ees 1166 101. Salmonolosis y bmucelosis. A. Blanco Quits.» seteseetserseneesess TEvit CONTENIDO| ENFERMEDADES INFECCIOSAS (continuaci 102. Tuberculosis. A. Sdnchez Palacin..... 1181 103. Aspectos generales de las infecciones por wirus. Infecciones por enl ECHO y Coxsackie. A. Blanco Quirés . . 1193 108. . Rubéola, Eritema infaccioso, Diagnéstica diferencial de las exantomas. A. Blanco - 1200 105. Infecciones por virus herpes. Varicela. Mononucleosis infoeciosa, Exantema suibito, A. Blanco Quirds 0... vee . 1209 Infecciones. por mixovirus y adenovirus. Parotiditis opidémica. A. Blanco Quirés . 1218 Enfermedades parasitarias intestinales y sistémicas. A. Blanco Quirds .... ++ + 1223 APARATO LOCOMOTOR 108. Problemas ortopédicos, A. Diaz Martinez... 1235 DERMATOLOGEA 109. Afecciones dormatoldgicas frecuentes en pediatria. A. Zambrano Zambrano... +46... 1247 PSICOPEDIATRIA 110. Calendario psicopatolégico. G. Gobo Medina a os see 1267 111. Las anorexias. €. Cobo Medina . : : 1202 112. Trastornos del control esfinteriano. Enuresis y encopresis. C. Cobo Medina .- 1296 PATOLOGIA CRITICA 113. Insuficiencia respiratoria aguda. F, Alvarado Ortega, F. Ruza Tarrio y S. Garcia Garcia. 1305 114. Pa rdiorrespiratoria, Reanimacién. J. Casado Flores . 1312 115. Shock. S. Gareia Gareja, F. Ruza Tarrio y F. Alvarado Ortega . 1319 116, El nitio on coma. J. Casado Flores 1326 117. Muerto stbita del lactante y episodios amenazadores para la vida del pacionte, j. Casado Flores 1333 PEDIATREA SOCIAL 118. Accidentes @ intoxicacionos. J. Casado Flores........... cece 1339 119. El nifie maltratada. J. Gasado Flores... 6... + 1450 MISCELANEA 120. El dolor: analgesia y sodacién, A, Valdivielso Serna y J. Gasado Flares. . 1359) 121, Técnicas y procedimientos en Pediatria, M. A. Garcia Teresa y J. Casado Flores . S372 APENDICES Curvas y tablas de crocimie! : sesees 1391 Curvas de presién arterial : : 1420 Nomograma de superfici : : : 1421 Tablas de datos : 1422 ENDIGE DE MATERIAS «2.0... ..20005 1435INTRODUCCION1 CAP{TULO Desarrollo, aspectos actuales La Pediatrfa es la medicina del periodo de desa- rrollo, que se extionde desde el comienzo de la vida intrauterina hasta el final de la adolescencia, momento en el cual el proceso de crecimiento y maduraci6n ha terminad y el individuo ha adqui- ido los rasgos somidticos y'psicolégicas dol adulto. Su objetivo fundamental es el estudio de la fisio- Jogia y patologta del nifio, y la aplicacidn de estos conocimientos a la promocién de la salud y a la provenci6n y tratamiento de sus enfermedades, on- tendidas ésias con un concepto amplio, bioantro- polégico, y el nifto coma un ser social dentro de una determinada comunidad, DESARROLLO DE LA PEDIATRIA. La Podiatria como rama o especialidad indopen- diente dentro de la medicina surgi a comienzos dol siglo pasado por una doble motivacién; por un lado, por la necesidad de dividir el trabajo para lograr una mayor eficacia (igual que sucedié con otras especialidades médicas) y. por otra parte, por la influencia de factores culturales y sociales, prin- do algunos pensadores y po- to puoricentrista, que pro- clamaron y defendieron el derecho del nifto a ser ratado como tal y no como un adulto, De aqui partia la croacién do instituctones dedicadas a la infancia y, entre ellas, los primeros hospitales infantiles, que fueron la base del desarrollo de la Pediatria. Igual que otras ciencias aplicadas, la Pediatria, ha estado influenciada on su evolucién por las ideas filosGficas, el progreso técnico y las necesi- dades ¢ intereses de la sociedad, ‘A Io larga dol siglo XIX yon las primeras décadas del siglo actual, las principales causas de mortali- dad y morbilidad en la infancia eran las infecciones y los trastornos de la nutricién, Los pediatras dedi- caron su esfuerzo a provonir y curar la diarroa, la malnutricién y participaron’activamente en las y futuro de la Pediatria M. HerwAnpez, Ronrict campaiias de inmunizaci6n. Incluso se crearon cen- tros de puoricultura y pediatria preventiva para lograr una mayor eficacia de estas acciones pra- ventivas; en ellos se levaba a cabo una labor de ceducacién sanitaria de la poblaeién y se controlaba periddicamente al nifo sano, especialmente al lac- tante Estas medidas, junto a la aparicién de los quis mioterdpicos y loom las cambios en el nivel de vida y la mejora de los servicios sanitarios (dis- irfbucién do egua. poisblo, oquipumlonio. de les viviendas, tratamiento de los residuos urbanos, vetc.), Iograron un descensa drastico de las cifras de mortalidad infantil en los paises desarrollados. PANORAMA DE LA PEDIATRIA ACTUAL. Los tres factores que han influido més directa- mente on la evolucién de la Pediatria y han confi- jurado su situacién en el momento actual han sido las avances técnices, las transformaciones econd- les. y los cambios de los habitos de En Ios parses en vias de desarrollo, con un por- ccontaje elevado de la poblacién por debajo del nivel si pe aleve tne cena un escaso desarrollo de los servicios higiénic ‘anltarioa, al progreso ha sido escaso. La rhortalidad infantil es elevada, y la patologia prevalente sigue siendo Ia infecciosa y parasitaria y los trastornos nutritivos. En los paises desarrollados |a Pediatria ha alean- zado un alto grado de tecnificacion, y se han pro- ducido cambios importantes en la mortalidad y morbilidad infantil, hasta el punto de quo el espoc- ‘tro de las enfermedades es completamente distinto al de hace algunos aitos. El avance de los conacimientos y de los recursos diagnésticos y terapéuticos ha hecho necesaria la especializacién y 1a incorporacién de expertos no aDESARROLLO, ASPECTOS ACTUALES Y FUTURO DE LA PEDIATRIA 5 Pediatria prenatal Ha recibido un impulso recientemente con los avances en los procedimientos de fertilizacién in vitro e implantacién de embriones. Ademds se ha progresado on ol diagnéstico de las anfermedados genéticas y, aunque con carécter casi exclusivamen- te experimental, se ha inietado el trat trauterino de algunos pracesos patol lamonte a la oxpansién do las modidas anticoncep- tivas, se asiste a un incremento de la investigacién sobre infertilidad, y cada vez son mas las parejas que recurren a métodos no convencionalos para lograr tener un hijo. La prevencidn de las enfermedades congénitas y el tratamiento del recién nacido do alto riesgo sordin capitulas que centrarén In atencidn de epidemidto- 0s, especialistas en ciencias basicas, ginecélogos, andrélogos y pediatras. Mas atin que en otros can pos, se hard sentir aqui et impacto de ta biologia molecular y do la ingonieria genética, tanto on el diagnésticd como en la teraps Crecimiento y desarrollo Soguiré siendo ol nGicleo central de investigacién pedidtrica, Gabe esperar progresos en relacién con el conocimiento del mecanismo de multiplicacién celular, los efectos de los distintos factores de cro» cimiento y el uso correcto de éstos y de la hormon de crecimiento, para lo cual se intensificaran los esfuerzos para seleccionar los pacientes que puedan benoficiarse de esta terapéutica. Ademés del crecimiente somdtico, el desarrolle psicosocial y ta influencia de Tos factares psicolé- ‘gicos en a patalogia, seré objeto de atencidn, Cua ‘dros mal conocidos avin, como la inadaptacién es- colar, el consumo de drogas y las alteraciones de la conducta, ocupan ya un lugar destacado en Ia Po- sdiatria actual y lo Seguirén Ocupando en el futuro. Adolescencia La adoloscencia ha sido una tierra de nad. todavia so discute a quién pertenece, si al interni ‘ta, al pediatra, al psiquiatra infantil, al ginecélogo ‘0a profesionales no médicos, como los psiedlogos -y socidlogos. Sin duda es el pediatra el profesional ‘que tiene una formacién basica mas adecuada para ‘enfrentarse a los problemas médicos de los adole: ‘eentes, que son en su mayor parte problemas rela- fonados con ol crocimionto y la maduracién. La creacién de unidades especializades para la satencidn a estos jGvenes, iniciada ya hace tiempo ‘en algunos patses, prograsard en los préximos afios para satisfacer Ia gran demanda social, El pediatra se encuentra on unas condiciones éptimas para -especializarse en esta patologta, y deberé ocupar un papel central en los equipos multidiseiplinarios dedicados a la atencién de los adolescentes. Enfermedades crénicas Constituyen un porcentaje crecienta do la pato- logia pedidtrica, y esta tendencia se va a mantener ¢ incluso se va a acentuar en el futuro. En enferme- dads como la fibrosis qufsticay fos tumores, hasta hace unes afios la suporvivencia era muy escasa. Lo mismo sucedia con un gran niimero de malfor- maciones que se consideraban incompatibles con la vida y quo hoy se corrigen total o parcialmonte, quedando a veces como secuclas minusvalias orgé- nicas o psfquicas de distinte grado que necesitan asistencia prolongada y especializada. Junto a és- tas hay otras enformedades que son. crénicas por su propia naturaleza, como la parélisis cerebral, la epilopsia, la diabetes, los procosos alérgicos, algunas afecciones del aparato locomotor, déficit sensoriales, otc. Esta patologia va a exigir un per- feccionamiento y esp idn de los yu les, no sélo para lograr un aumento do la supervivencis, sino también una mejoria de las condiciones de vida, y es un campo abierto a la Pediatria del futuro. Las unidades de cuidados paliativas, que timi- damente han iniciado su actividad en algunas hos- pitalos y servictos pedidtricos, contradas tundamen- talmonio on el tratamiento dol dolor, tendrin quo ampliar su émbito de actuacién y confluir con las secciones de Pediatrfa Social para ocuparse no so- lamente del tratamiento del dolor, sino también do! tratamionto integral del nifie terminal o con graves incapacidades, Problemas éticos Hay unos problemas clésicos: atencién al recién nacido en el limite de Ia viabilidad o an una situa- cién do extrema gravedad, encarnizamiento tera- péutico versus medidas terapéuticas no extraord narias en la atencién del nino terminal o con una grave o irreversible afectacién del sistema nerviaso, 6 Ia actitud frente a doterminados procesos que rebasan las posibilidades terapéuticas actuales y quo, diagnosticados on Jas primeras semanas de vida intrauterina, plantean la posibilidad de inte- rmupcién del embarazo como tinica opcién terapéu- ica ‘A estos problemas s¢ han afiadide recientomento los derivados del estudio del gonoma humano y la utilizacién de las técnicas de ingenierfa genética para modificar la dotacién genética en el embridn. A través de esta manipulacién gondtica, denomi- nada terapéutica génica germinal, se pueden mo~ dificar las caracteristicas morfolégicas y funcionales do la descondeneia y, al menos to speci Asf. Ia terapia génica, que es una esperanza par prevenir y tratar eficazmente y de una manera bio- logica y élicamente satisfactotia el gran niimero de enfermedades prenatales qua hoy no tienen trata-6 INTRODUCCION miento oficaz, plantea nuevos dilemas éticos. De hecho, la modalidad de terapia génica somdtica ya se ha comenzado a utilizar on.ia actualidad, poro el uso abusivo para modificar‘el fenotipo sin una causa justificada es uno de los riesgos éticos que tendrd que afrontar la medicina de las préximas décadas, v la Podiatria ocupard on este frente un lugar destacado.CRECIMIENTO Y DESARROLLO2 CAP{TULO Fisiologia y valoracién del crecimiento CRECIMIENTO, DESARROLLO Y MADURACION crecimiento es un fendmeno biolégico que consiste en el aumento de la masa corporal debido al aumento de] ntimero de células, del tamano co- lular y a la ineorporacién de nuevas moléculas al espacio oxtracelular. Desarrollo es el progreso del grado de organiza- cién y complejidad de las estructuras organicas, que condiciona una crecionta maduracién funcio- nal. El nivel de desarrollo alcanzado en un momento dado se denomina habitualmente maduracién. De acuerdo con estos concoptos. al hablar de crecimiento se hace referencia a un fenémeno cuan- titativo que puede expresarse mateméticamente por una relacién simple de incremento de la masa en funcién del tiempo, mientras que el desarrollo es un fenémeno cualitativo, que acompafia, pero no marcha al mismo ritmo que el proceso de ereci miento, con el que incluso en acasiones muestra un cierto antagonismo. Segiin el nivel en el que se examine, la expresién del crecimiento serd distinta. A nivel macroscépico, considerando el organis- mo en su conjunto, se manifiesta por un aumento de tamaio y un cambio de forma. Annivel histolégico, su expresign es un aumento dol ntimoro y tamazio de las células y dol volumen de las sustancias extracelulares. Bioquimicamente, el crecimiento consiste en la sintesis de compuestos complejos: proteinas, hi- dratos de carbone, Iipidos, écidos nucleicos. o més simples: moléculas de bajo peso molecular y s+ tructuras cristalinas. Finalmente, desde el punto de vista fisico, y mas concretamente bioenergético, ol crecimiento pre- supone un aporte continuo de Ia energia necesaria para los procesos endargénicos de sintesis y deps- sito de macromoléculas a partir de moléculas més sencillas. M, HernAxoez Ropricuez El crecimiento os, pues, on wltima instancia un fendmeno fisicoquimico; lo que le define y separa claramente de cualquier otro aumento de masa es que so realiza de una manera arm6nica, de acuerdo con un plan proestablocide que pormite a la eélula nicial o zigoto transformarse progresivamente en una blistula, un embrién, un foto, un nitio y, final- mente, en un adulto. Para que elo sea posiblo, el simple aumento de volumen so acompaiia de otros dos procesos del maximo interés: diferenciacién y morfogénesis, Diferenciacién y morfogénesis La diferenciacién es un problema crucial de la biologfa del desarrollo, y consiste en la generacién, a partir de una célula pluripotente e indiferenciada, do grupos de células especializadas que se agrupan posteriormente para constituir tejidos y Grganos y formar en su conjunte un organismo. Puesto que en la mitosis cada célula hija recibe do su progenitora los mismos genes, transmitidos a través de una de las dos cadenas del ADN nuclear, la diferonciacién, que conduciré a que del p 6vulo fecundado so originan células tan istintas estructural y funcionalmente como una nourona y una célula epitelial. no puede explicarse por una diferencia en el cantenido genético, sino que tiene que tadicar on alguna forma do activacién diferon- Cial de dichos genes. Entre las hipstesis propuestas para explicar esta especializacion bioquimica, responsable de las di- forencias estructurales, una de las que cuonta con mayor apayo experimental es la que postula que existe una activacién selectiva de zonas del ADN cromas6mico, bien a nivel do los genes reguladores © estructurales. Seguin los trabajos iniciales de Huang y Bonner, confirmadas posteriormente por otros autores, el mecanismo de activacién-inacti- vacién del ADN sa realizaria mediante la combina- cién con histonas y otras macromoléculas que lo0 CRECIMIENTO V DESARROLLO enmascararian, dé forma que solamente los genes codificados en segmentos de ADN libre» podrian exprosarse y ser transcritos. La activacién de locus especfficos tendrfa lugar mediante la liberacion del ADN de su combinactén con las moléculas que lo enmascaran, quedando on forma «activa». capaz de servir de malde para la sintesis del acido riko- nucleico mensajero (ARNm). Las sustanetas con capacidad para Hevar a cabo esta activacién po- drian ser productos intracelulares o sustancias ori- ginadlas fuera de la célula y transportadas a través del aparato circulato » rogulando la acoesibilidad de los cenominados factores de trans cripcin a regionos especificas del ADN,y la unicn de estos factores do transcripci6n al promotor de un delerminado gen haria posible su expresion, es decir, la transcripeién de la informacién al ARNm y su UadueciGn posteriar, de forma que en cada lejido cada célula sintetizarfa el producto apropia- doen cada momento del desarrollo ontogénica. ‘Adomds de esta posibilidad de accién directa sobre ol gen estructural o los genes reguladores, ol control de la sintesis de proteinas enzimaticas, que 6 ol primer paso do Ia diferenciacién biaquimica celular, puede modularse en otras etapas cel pro- ceso biosintético por influencias sobre el ARNm, sobre las ribosomas o incluso sobre ta molécula proteica final y lo mas probable es que soa regulado a través de varios mecanismos que actiian sitmulta- nea o sucesivamente, igual que sucede en la oélala ya diferenciada para tegular la velocidad de sintos de protoinas, Si se acepta que In activacién diferoncial de los genes es el mecanismo responsable de la diferen- ciacién, ésta oxplicarfa a su vez, las adaptaciones estructurales © morfoldgicas posteriores. La difo- rente datacién enzimética de los grupos de células permitiré a éstas dirigir su propio metabolisino, sintotizar en cada momento las moléculas quo no- cositan y adaptar progresivamente su estructura @ Ia funcién que han de realizar: mitocondrias mi mumerosas en las eélulas con gran actividad oxida- tiva, amplio desarrollo de Tos ribosomas en las que asumen funciones de sintesis proteica, desarrollo dol reticulo endoplismico on las eélulas secrotoras, etcétera, jica que siguo a Ja diforenciacién o ospo- joquimica; a'través de él se forman las 5. $@ diferencian los Grganos y se configura la forma del organismo en su conjunto. La morfogénesis normal culmina con la forma- cidn de un embrién dotado de los atributos morfo- logicos y funcionales propios de la especie, mien- tras que la alteracién —de otigon genético, ambiental o mixto— de las procesos morfogenéticos elementales es Ia base do las malformaciones con- génitas, que en definitiva no son mas que la expre- sidn de un desarrolio erréneo, Como proceso modelador dle los distintos drga- nos, la morfogénesis sigue inicialmente las mismas leyes que la diferencincién de las células que las ite, a medida que progresa el crecimiento, la interaccién con las células veci- nas, directamente y a través de mensajeros espe- ciales denominados cadherinas, la influencia de sustancias con accién paracrina y endocrina y la competencia por nutricntes van adaptando los ér- ganos a la funeiéa que han de realizar en las dis- tintas etapas de la ontogénesis. FACTORES QUE CONDICIONAN Y REGULAN EL CRECIMIENTO Ele nto estd determinado genéticamente, y los factores extragonéticos no tienen mas quo una accién permisiva w obstacularizadora de este plan © patron gen ‘Teniondo en cuenta la funcién que cumplen on Ja dindenica del crecimiento y desarrollo, todos los factores intrinsecas y extrinsecos que intervienen en 61 pueden incluirse en uno de los cuatro grupos siguientes: factores determinantes, permi guladores y realizadores (Figura 2.1). Factores determinantes Como so ha sefalado anteriormente, san gensti- cos y su importancia es decisiva, ya que condicio- nan'no sélo la talla y morfologfa finales del indivi« duo, sino el ritmo o velocidad de crecimiento on las distintas edados. Constituyen la base o sustrato fundamental sobre el que va a actuar a amplia gama de factores permisivos y reguladores. El control genético del crecimiento se hace a través do un mecanismo poligénico, y dentro do 6! los distintos genes muestran su méxima actividad en distintos perfodos de la vida prenatal y postna- tal. Son responsables de la somejanza del patron de crecimiento de los gemelos monocigéticos, de las diferencias raciales, dol dimorfisma sexual y de las graves alteraciones del crecimiento quo se observan en algunas genopatias y en las alteraciones cromo- sémicas Un fendmeno estrechamente ligaclo a la determi nacién genética es ol denominado por Waddyngton canalizaci6n, que consiste en la capacidad del or- ganismo en crecimiento para encontrar su propia senda © canal de dosarrolle cuando una aceién oextema desfavorable —desnutricién o onferme- dad— Ie aparta transitoriamente de olla, Para ex- plicar este fendmeno se supone que cada nifio tiene su propia trayoctoria, que cumplia si se le propor- ciona la energia necesaria y las condiciones am- bientales adecuadas para Hevarla a cabo. Después de sufrir una desviacién, si cesan las circunstancias que Ja originaron, se inicia un proceso denominado por Prader, Tanner y von Hamack recupera (catch up}, durante él cual la velocidad de cree miento as tres a cuatro veces superior a la modia correspondiente para esa edad. Cuando se logra al-2 CRECIMIENTO Y DESARROLLO Figura 2.2. Fendmeno de canalizacié euperacién. La aecién de un agente patdgeno des fenfermo de su trayectoria normal (4); al cesar la accién desfavorable (B) se inerementa la velocidad de creci- miento hasta alcanzar de nuevo la senda normal ( ‘momento en el que el ritmo de crecimiento se enlentece para adaptarse a la trayectoria anterior, como estimular la sintesis y secrecién de determi- nadas moléculas a la matriz extracolular. E1 meca- nismo de accién es la induccién o represién de la sintesis de enzimas, hormonas o protefnas estruc- turales. Sus caracteristicas y la forma on quo actian y so intorrelacionan varia a lo largo del desarrollo ‘ontogénico. Ya en las etapas iniciales de la diferenciacién, las histonas, que forman parte del componente pro- teico de las nucleoproteinas, reprimen la expresién genética, mientras que otra serie de sustancias, denominadas genéricamente corganizadores», fa- cilitan su puesta en marcha a través do su. interac: én con los factores de transcripcién. A medida que progresa el desarrollo del embrién, junto a este mecanismo regulador de la expresién gOnica aparece ya un sistema muy elemental de rogulacién humoral basado en el oquilibrio on ol medio extracelular entre un conjunto de factores que acttian localmente. estimulando la prolifera- cién y crecimiento celular, denominados genérica- mente auxinas o mitégenos, y otros con accién inhibidora, Mas adelante, en periodos més tardios de la vida fetal, ciertos tejidos se diferencian como glindulas ondocrinas y secretan hormonas con actividades metabélicas éspectficas, que van a ser los principales reguladores del crecimiento post- natal. Algunas inician su funcién ya durante In vida intrauterina, miontras que otras no tienen pricticamente actividad hasta después del naci miento. Regulacién autocrina y paracrina Los factares locales de crecimiento pueden ejer- cor sus efectos sobre la misma célula que los ha sintotizada (mecanismo de accién autocrino) 0 sobre las eélulas préximas (mecanismo paracrino). En ambos casos el mecanismo 0 via de accién comin es la interaccién con receptores de la mem- brana celular: la unién mitégeno-receptor provoca ‘modificaciones fisicas en la propia membrana, con- cretamente cambios en la velocidad de transporte de doterminados iones (K") y precursores meta- bélicos (glucosa, aminoticidos, nucledtidos), a los que siguen cambios bioquimicas on el interior de la célula que afectan a la sintesis de adenilciclasa, a la relacién GMPc/AMPe, y a la concentracién del calcio iénico 0 del fosfatidilinositol. Las mo- dificaciones en la concentracién intracelular de estas sustancias, que se Comportan como segundos mensajeros, activan protefncinasas citosdlicas y estimulan la sintesis de algunas enzimas, como Ja ornitin-decarboxilasa, responsables, a su vez, de la sintesis de poliaminas (putroscina, esper- mina y espermidina) que es una de las manifes- taciones bioquimicas iniciales del crecimiento celular. Sogiin el momento del cielo colular en. ol actiian, se han clasificado estos factores en grupos: factores de competencia 0 iniciadores y factores de progresién. Los primeros lo que hacen es inducir a la eélula a pasar de la situacién de reposo (Go) a la situacién G1, haciéndola compe- tente para responder al segundo tipo de factores (factores de progresién) que la hacen avanzar hacia la fase de sintesis de ADN (fase 8) y completar el ciclo (Figura 2.8). Al primer grupo pertenecen el factor de crecimiento de las plaquetas (PDGF), el factor de crecimiento de los ibroblastos (FGF) y ol factor de crocimiento de los macréfagos (MDGF), Entre los segundos se encuentra el factor do crecimiento epidéemico (EGF), que actia pre- cozmente en la fase G1, y las somatomedinas (IGF-1 y IGF-I), que actian on una etapa més tardia intervienen en la sintesis de la enzima timidina Ta replicacién del ADN. SSIDAD |“ greuLacios Br ckeitienro » y Figura 2.3, Act cimiento en las distintas fases del ciclo celular, PGF: factor de crecimiento serivado de las plaquetas: FDF: factor de crecimiento de los fibroblastos: MDGE: factor dde crecimiento de los macréfagos, EGF: factor de ereci- factoresFISIOLOGIA V VALORACION DEL CRECIMIENTO ” El sistema inhibidor es peor conocido: se sabe que intervienen fenémenos fisicos de densidad ce- lular, posicién y contacto entre las células y fijacién © anclaje a deierminados sustratos. Ademés, hay datos que sugieren la existencia de un mecanismo de feedback do naturaleza bioquimica, que consiste en la produccin y liberacién al medio extracelular de sustancias capaces de inhibir el crecimiento: las denominadas por Bullough calonas o chalonas. A pesar do que éstas atin no estén tan bien caracte- rizadas como los factores estimulantes del creci- miento, en Tos wltimos aftos se han descrito algunas moléculas con ofectos inhibidores de la prolifera- ién celular, entre ellas uno de los factores que intervienen en Ia transformacién celular (TGF-f). el factor de necrosis tumoral (TNF), la inhibina y algunos tipos de intorfordn. Todas ellas desempe- flan un papel decisivo en la morfogénesis y en el mantenimiento del tamaho de algunos érganas, como el higado o el rifién, en ol curso de los Brocotos de regeneraciGn o hipertrofia compensa- ora, Regulacién endocrina A diferencia de los anteriores, hay otras factores de crocimionto quo acttian en zonas alojadas del lugar de origen a través de un mecanismo de accién endocrino. Pertenecen a este grupo de factores regu- Jadores las hormonas y algunos neurotransmisores. Las hormonas mas direclamonto implicadas on Ja regulacién del crecimiento son: la hormona de crecimiento hipofisaria (GH), las hormonas tiroi- Precondrocto Placa Diferenciacion de crecimiento az epiisars ‘Condresite Condracitos maduros Oeoeeo «. de-crecimiento hipofisaria (GH) y del deas, el cortisol, los andrégenos suprarrenales, la testosterana, los estrégenos, los metabolites activas de la vitamina D y Ia insulina. La hormena de crecimiento hipofisarie es el prin- cipal factor regulador del crecimienta durante la vida oxtrauterina. Forma, junto con las somatomo- dinas o factores de crecimiento similares a la insu- lina (GF Le IGF 1) y sus proteinas transportadoras, un sistema complejo capaz de adaptar en cada mo- mento la velocidad do crecimionto a la situacién metabdlica y a las condiciones ambientales, Ademés de efectos importantes sobre el metabo- lismo intermodiario, su accién sobre el crecimiento la realiza a través del cartflaga de crecimiento sobre el cual actia dizeclamente, induciendo la madura- cién de los condrocitos més indiferenciados, e indi- roctamento, facilitande la expresién del gen do IGF-I, que a su vez estimula la maduracién y multiplicae clén de los condrocitos mas diferenciados y la sin- por éstos do la matriz extracelular (Figura 2.4). Las hormonas tiroideas, sobre todo la T3, que es la metabdlicamente activa, desempefian un papel fundamental en la maduracién del sistema nervioso central y sobro la sintesis y liberacién de GH. Sobre el carttiago de crecimiento estimulan la sintesis de enzimas relacionadas con la mineralizacién, pero, a diferencia do la GH, no tienen ningiin ofecto sobro la proliferacién celular. Los andrégenos, tanto los suprarrenales como los gonadales, ejercen una accién muy importante en ol procoso do diferenciacién y maduracién se- xual. En el crecimiento en longitud intervienen a través de un mecanismo indirecto incrementando Zona proximal Hormona de erecimiento SS Receptor Condosto ‘on maduracién Zona distal 4 24, Accién de Ia hormona factor de crecimiento similar a la in- sulina (IGF-I) sabre el cartflago de cervcimiento.1“ CRECIMIENTO Y DESARROLLO la secrecién de hormona de crecimiento hipofisaria en la pubertad y directamente estimulando la pro- liferacién celular y la sintesis de la matriz. extraco- lular en el cartflago. Los estrégenos tienen también un mecanismo de accién doble; a nivel hipotélamo-hipofisario au- mentan la secrecién de GH y en el cartilage osti- mulan Ia sintesis de la matriz. extracelular y su mineralizacién, Por eso, a pequetias dasis estimulan el crecimiento, mientras que a dosis altas lo limitan, por su capacidad para acelerar la caleificacién del cartilago de crecimiento y el cierro epifisario. La insulina tiene una acci6n directa sobre el motabolismo colular facilitando la transferencia de nutriontes al interior de la eélula, comportindase sobre el crecimiento mas bien como un factor per- misivo que como un factor regulador. Por 30, su accién es mas destacada durante la etapa prenatal en la cual el crecimiento depende casi excl mente del aporte de oxigeno, energia y nutrientes esonciales, y de su transforencia a través de la placenta. Los glucocorticoides, a dasis fisialégicas, | una accién permisiva y sinérgiea con otras hormo- nas y factores do crecimiento; coneretamente faci litan la secrecién de GH. A dosis elevadas y man- tenidas, como sucede en los tratamientos crénicos, actian desfavorablemente por inhibir la secrecién de hormona de crecimiento en la hip6fisis, y a nivel, periférico la stntesis de coldgeno y otras macromo- léculas de la matriz extracelular. La parathormona y los metabalitos actives de la vitamina D regulan Ia actividad de las osteablastos y la mineralizacién, y a través de estos procesos el ‘crecimiento y maduracién 6seos. Factores realizadores So donominan habitualmente érganos afectores, ya quo on realidad son los érganos diana do los dlemés factores de crecimiento. Entre los mismos > uuras oncargadas de ovar a cabo el crecimiento, pero el representante mis importante es el esquelota, principal ejecutor del crecimiento en longitud. El esqueleto realiza funciones muy variadas @ importantes, dobide a quo es una agrupacién de ‘varios tejidos: éseo, cartilaginoso, conjuntivo, es- tructuras vasculares ¥ nerviosas. sistema hemato- poyético y elemento’ reticulo histiocitarios, cada uno de las cuales participa on actividades muy diversas, Una variedad de estos tejidos, el cartilago de ‘erocimiento o cartilago fisario, es ol encargado de Hevar a cabo el crecimiento longitudinal a través del proceso de osificacién encondral, que comporta a su vez la progresién arménica de tres procesos complomentarios y ostrechamente relacionados — Proliferacién celular. — Diferenciacién de las células y sfntesi matriz extracel ular, de la — Degeneracién y isis celular, mineralizacién ¢ invasi6n vascitlar. El cartflago de crecimiento esti especialmente dotado para cumplir esta funcién por Ia capacidad del candrocito para dividirso, aun estando someti- do a fuertes presiones, y para responder a la accién de diversas hormonas, no s6lo con cambios meta- bdlicas sino sintetizando factores de crecimiento (IGFs), que a través de un mecanismo autocrino- paracrino regulan su propia diferenciacién y mul- fiplicacién (Figura 2.4), EL PATRON DE CRECIMIENTO HUMANO: Como resultado de Ja interaccién permanente entre su propia dotacién genética y los distintos factores de crecimiento, cada individuo realiza de una manera caracterfstica el incremento progresivo do masa que le conduce desde la situacidn unice- lular a la de adulto. La forma como tiene lugar define el patrén de crecimiento, que ha ido su- friendo cambios adaptativos a lo largo de la evolu- cién filogenética, Morfologfa de la curva de crecimiento La curva quo representa ol crecimiento en Ia especie humana tiene una morfologia sigmoidea en la que se aprecian dos periodos de crecimiento rapido, con sus fases de aceleracién y desacelera- ciGn, separados por un periodo de crecimiento es- table. El primero de estos ciclos de crocimiento acelerado corresponde al periodo fetal y los prime- ros meses de vida extrauterina, y el segundo al estirén do la pubertad (Figura 2.5). Entre ambos, a la edad de 7 afios, se observa un incremento ligero de Ia velocidad, que afecta preferentemente a los miembros y coincide con el aumento de la secrecién do andrégonos por las suprarrenales (adrenarquia). m4 scunva i 17] |, deals : eP] | vem i 21% Curva BG = de velocidad 2 100 £ 50. 2 46 8 101216161820 Edad (anos) Figura 2.5. Superposicidn do la curva de crecimiento longitudinal y de la curva de velacidad de un nifio nor- mal. Son bien ostonsibles oa ambas los dos periados do acoleracién det crecimiento,