Professional Documents
Culture Documents
MONOGENICE
1
sau
legat
de
penetrana incomplet,
expresivitatea variabil,
pleiotropia,
eterogenitatea genetic
specificitatea de organ,
consanguinitatea.
BOLILE MOLECULARE
Studiul bolilor moleculare a relevat
existena mai multor tipuri de efecte ale
mutaiilor genice asupra fenotipului:
BOLILE MOLECULARE
Pentru unele maladii monogenice se
cunoate ntregul mecanism patogenic:
Gena mutant
Mutaia care determin afeciunea
Modificrile proteice
Modificrile celulare
Modificrile la nivelul unor organe sau a
ntregului organism.
BOLILE MOLECULARE
n raport, cu tipul de deficit funcional, bolile
moleculare pot fi mprite n:
defecte enzimatice,
defecte de transport i de stocaj, defecte ale proteinelor
structurale,
defecte ale proteinelor implicate n homeostazia
organismului;
defecte ale proteinelor implicate n expresia genic,
defecte ale proteinelor implicate n dezvoltare,
defecte ale proteinelor implicate n metabolismul i
comunicarea intercelular
9
DEFICITE ENZIMATICE
Erori nnscute de metabolism
Intereseaz toate metabolismele.
350 de deficite enzimatice (posibil > 3000).
De obicei transmitere recesiv (autosomal sau
legat de cromosomul X).
majoritatea enzimelor normale au activitate catalitic >
necesitile fiziologice ale organismului.
la heterozigoi (Na sau XNXa) activitate enzimatic 50%
proces metabolic normal.
la homozigoi (aa) + heterozigoii compui (a1a2) +
hemizigoi (XaY) activitatea insuficient bloc
metabolic.
10
DEFICITE ENZIMATICE
DEFICITE ENZIMATICE
Acumularea substratului
absena enzimei blocarea metabolizrii
produsului primar al reaciei acumulare;
cnd substratul este o molecul mic (difuzibil)
snge efecte negative n majoritatea esuturilor
de exemplu, acumularea de galactoz n deficitul de galactozo1-fosfat uridil transferaz);
GALACTOZEMIA
cea mai frecvent enzimopatie ce afecteaz
metabolismul zaharidelor.
1/55.000 de nou-nscui
transmitere de tip recesiv autosomal.
forma clasic de boal mutaie n gena
galactozo-1-fosfat uridil transferazei (GALT):
> 150 de mutaii,
trei frecvente:
Gln188Arg,
Lys258Asn
Ser135Leu
13
GALACTOZEMIA
Diagnostic.
Manifestrile clinice sugar alimentaia lactat.
simptome iniiale: vrsturi i dificulti de hrnire.
Ulterior:
deficit de cretere,
deficit de dezvoltare neuro-psihic,
retard mental,
cataract
semnele de ciroz hepatic (hepatomegalie, icter prelungit).
galactozurie
galactozemiei
activitate GALT.
14
GALACTOZEMIA
Tratament.
ndeprtarea galactozei i lactozei din alimentaie
folosirea de formule speciale de lapte praf,
evitarea produselor lactate.
Profilaxie.
screening-ul neonatal al galactozemiei determinarea
activitii GALT ntr-o pictur uscat de snge, recoltat
prin puncie capilar.
Prognosticul.
La pacienii netratai insuficien hepatic, retard
mental i cataract.
Aplicarea precoce a tratamentului via cvasinormal,
15
DEFICITE ENZIMATICE
DEFICITE ENZIMATICE
metabolizarea secundar a produsului primar
al reaciei
n absena enzimei activare ci secundare de
metabolism formare de produi metabolici
toxici;
de exemplu, n absena fenilalanil-hidroxilazei
activare cale secundar metabolic acid
fenilpiruvic + acid fenillactic efecte toxice
nervoase;
17
FENILCETONURIA
boal recesiv autosomal mutaii ale genei care
codific fenilalanin hidroxilaza,
enzima catalizeaz transformarea fenilalaninei n
tirozin.
1/10.000 de nou-nscuti n populaia caucazian.
Gena PAH:
localizat 12q24.1.
eterogenitate alelic > 400 de mutaii.
6 mutaii frecvente 23 din cazurile de fenilcetonurie.
majoritatea bolnavilor heterozigoi compui variabilitate
a nivelurilor reziduale ale activitii enzimatice.
18
FENILCETONURIA
Mecanism patogenic.
blocarea transformrii fenilalaninei (un
aminoacid esenial) n tirozin
acumulare de substrat hiperfenilalaninemie
activare cale secundar de metabolizare acid
fenilpiruvic (fenillactic) + acid fenilacetic
efecte toxice SNC.
efecte secundare:
melaninei hipopigmentaia
producerii de dopamin convulsii.
19
FENILCETONURIA
manifestri clinice dup primul trimestru de via
aportul de fenilalanin din laptele matern.
indicii posibile la nou-nscut: hipopigmentaie
cutanat, pr blond i culoarea albastr a ochilor.
forme netratate
FENILCETONURIA
Diagnosticul
paraclinic:
de
certitudine
FENILCETONURIA
fenilcetonuria matern:
forme grave de fenilcetonurie (manifeste
din momentul naterii) la copiii femeilor cu
fenilcetonurie
n
absena
restriciei
severe
de
fenilalanin n timpul gestaiei.
Simptome asociate:
microcefalie
anomalii congenitale cardiace.
22
FENILCETONURIA
Tratament.
dieta restricionat pentru fenialalnin
nivel seric de fenilalanin < 6 mg/dl.
tratament din prima lun de via i meninut
pentru toat viaa.
dup adolescen relaxarea restriciei
fenilalaninemie < 10-12 mg/dl.
restricie
sever
preconcepional
i
gestaional
la
paciente
gravide
FENILCETONURIA
Profilaxie screening-ul neonatal al
afeciunii:
Screening generalizat depistare > 99% din
cazuri
Aplicare zilele 3-7 dup natere.
Dou metode de screening:
metoda Gthrie - inhibiia creterii coloniilor de
bacil subtilis de ctre fenilalanina din snge
numeroase rezultate fals pozitive sau fals negative.
teste fluorimetrice - mai exacte
stabilirea
diagnosticului n 99,9% din cazuri.
24
DEFICITE ENZIMATICE
activarea unui mecanism de feed-back negativ
absena produsului funcional activarea unui
mecanism de feed-back negativ accentuarea
efectelor negative ale blocului metabolic;
de exemplu n deficitul de 21-hidroxilaz absena
formrii de cortizol , stimularea secreiei de ACTH-RH
(n hipotalamus) stimularea secreiei de ACTH (n
hipofiz) activare n exces a corticosuprarenalei
hipertrofie glandular + transformarea colesterolului n
hormoni androgeni
25
SINDROMUL ADRENO-GENITAL
transmitere recesiv autosomal
incidena bolii este 1/8.000 1/20.000 de
nou-nscui.
mutaii ale genei CYP21A2, care codific
21-hidroxilaza:
mutaii punctiforme la nivelul exonilor sau
intronilor,
deleii complete sau pariale,
nlocuirea genei cu pseudogena CYP21A1P.
26
SINDROMUL ADRENO-GENITAL
Absena enzimei perturb metabolismul
colesterolului n corticosuprarenal
hiperplazie
suprarenalian.
27
SINDROMUL ADRENO-GENITAL
Diagnostic.
Manifestrile clinice:
vrsturi,
oc
virilizare i organe genitale externe ambigue (stare intersexual) la
fetie
pubertate precoce i hipostatur la bieii afectai
deces n formele complete, cu pierdere de sare i hipocorticism;
Diagnosticul paraclinic:
SINDROMUL ADRENO-GENITAL
Tratament.
hidrocortizon i fludrocortizon n doze adaptate
vrstei, per kilogram corp,
dependent de
condiiile vieii
Corecia chirurgical a strii intersexuale
Prognosticul.
Speran de via i fertilitate normal n
tratament corect i aplicat imediat dup natere.
29
Fibroza chistic
Mucoviscidoza/
fibroza
chistic
=
transmitere recesiv autosomal
mutaia genei CFTR (cystic fibrosis
transmembrane conductance regulator)
canal transmembranar pentru clor.
1/2000-2500 de nou-nscui bolnavi n
populaia caucazian,
heterozigoi Na - 1/25.
34
Fibroza chistic
Gena CFTR (7q31) = 27 de exoni.
Gena protein cu funcie de canal transmembranar de
clor.
Proteina = 5 domenii:
36
Paraclinic:
testul sudorii - Na + Cl n secreii sudorale (peste 60mEq/L)
analiza molecular care atest prezena mutaiei.
37
Prognosticul.
ameliorat n ultimele decenii sperana de via 25-50 ani, dependent de
ar.
Profilaxie.
Screeningul neonatal
- testare molecular a nou-nscuilor pentru 10-30 dintre mutaiile cele mai
frecvente.
rezultate fals negative - eterogenitatea alelic este important ~ 5% din bolnavi
heterozigoi compui, avnd o alel mutant rar.
38
OSTEOGENESIS IMPERFECTA
GENERALITI
Boala oaselor de sticl
Un grup larg de afeciuni ce se manifest
prin fragilitate i plasticitate anormale ale
osului, cu fracturi recurente prin
traumatisme banale
Inciden global - 1/10.000 indivizi
Generat de modificri ale colagenului de
tip I
mprit n 4 grupe clinice
40
OSTEOGENESIS IMPERFECTA
GENERALITI
transmitere ereditar de tip dominant autosomal
majoritatea pacienilor sunt heterozigoi An
majoritatea cazurilor sunt spontane (fr istoric
familial pozitiv) mutaii germinale de novo
persoanele afectate au un risc de 50% - la fiecare
sarcin - de a avea copii afectai
au fost identificate peste 200 de mutaii diferite la
nivelul genelor COL1A1 i COL1A2
41
43
OSTEOGENESIS IMPERFECTA
Tratament.
imobilizare gipsat
dispozitive protetice.
biofosfonai resorbia osoas fixarea osoas a calciului densitii
minerale osoase.
Prognosticul.
n tipul I de osteogenesis imperfecta, pacienii au speran de via normal, dar
prezint risc crescut de fracturi oricnd pe parcursul vieii.
Forma II de boal este letal n perioada neonatal.
Formele III i IV de osteogenesis imperfecta se asociaz cu deficite de cretere,
fracturi frecvente i deformaii osoase multiple, de multe ori fiind necesar
imobilizarea la pat sau n scaun mobil.
Profilaxie.
Pt. cupluri care au avut un copil afectat de osteogenesis imperfecta, mai ales cu
tipul II de boal. n aceste condiii, se impune efectuarea diagnosticului prenatal
prin examinarea radiologic a ftului n trimestrul II de sarcin sau analiza
molecular a amniocitelor cnd se cunoate mutaia.
46
49
ACONDROPLAZIA
Cea mai frecvent form de nanism la om:
inciden 1/15.000-1/40.000 de indivizi
boal dominant autosomal cu penetran complet - risc de recuren 50%
90% din cazuri sunt sporadice
mutaii de novo n cursul spermatogenezei:
asociere cu vrsta patern crescut n momentul concepiei
persoanele afectate - An - sunt fertile i transmit mutaia la 50% din
descendeni
formele homozigote - AA - letale n perioada neonatal 25% din sarcinile
unui cuplu de acondroplazici
99,9% cazuri - mutaie n codonul 380: GGG AGG (CGG) GlyArg
50
ACONDROPLAZIA
semne clinice:
nanism cu scurtarea rizomelic a membrelor
macrocefalie
rdcin nazal turtit
bose frontale
mn n trident
oase tubulare scurte
lordoz accentuat i cifoz toracolombar
51
HIPOCONDROPLAZIA
Manifestri clinice i radiologice similare celor observate n
acondroplazie, dar mai puin severe
Manifestri clinice:
nanism
micromelie
lordoz lombar
Transmitere autosomal dominant
Numeroase mutaii n gena FGFR3 - eterogenitate alelic
52
DISPLAZIA TANATOFORIC
Cea mai frecvent displazie scheletic sporadic letal
1/60.000 nateri
Dou forme clincie DT I i DT II
Aspecte clinice comune:
scurtare micromelic a membrelor;
macrocefalie
platispondilie
cavitate toracic redus
DT I - femur ncurbat
DT II - femur drept i deformai cranian n trifoi
53
LDL
-1: 500 nn
- hipercolesterolemie
- ateroscleroz coronarian
54
NEUROFIBROMATOZAA
NEUROFIBROMATOZA 1 (AD):
- Gena NF1 neurofibrina
(protein supresoare a
creterii tumorale)
-1:3.000 NN
- afectarea celulelor derivate
din creasta neural:
- melanocite pete cafe au
lait; pistrui axilari
- schwann neurofibroame
- noduli irieni (Lish)
55