Metabolisme

Faktor-Faktor yang Mempengaruhi

Metabolisme:
1.
2.
3.
4.
5.
6.
7.

Faktor Genetik atau Keturunan

Perbedaan Spesies dan Galur
Perbedaan Jenis Kelamin
Perbedaan Umur
Penghambatan Enzim Metabolisme
Induksi Enzim Metabolisme
Faktor Lain-lain

1. Faktor Genetik atau Keturunan

Pebedaan individu pada proses
metabolisme sejumlah obat kadangkadang terjadi dalam sistem
kehidupan. Hal ini menunjukan
bahwa faktor genetik atau keturunan
ikut berperan terhadap adanya
perbedaan kecepatan metabolisme
obat. Contoh metabolisme isoniazid
melalui proses N-asetilasi.

2. Perbedaan Spesies dan Galur

Pengamatan pengaruh perbedaan spesies dan
galur terhadap metabolisme obat yaitu pada tipe
reaksi metabolic atau perbedaan kualitatif dan pada
kecepatan metabolisme atau perbedaan kuantitatif.
Pada metabolisme obat terkadang ada perbedaan
yang cukup besar pada reaksi metabolismenya.
Contoh:
Fenil asetat, pada manusia terkonjugasi dengan
glisin dan glutamin sedang pada kelinci dan tikus
terkonjugasi dengan glisin saja.
Amfetamin, pada manusia, kelinci dan marmut
mengalami deaminasi oksidatif, sedang pada tikus
mengalami hidroksilasi aromatik.dll.

3. Perbedaan Jenis Kelamin

Beberapa spesies binatang
menunjukkan jenis kelamin memiliki
pengaruh terhadap kecepatan
metabilosme obat. Tikus betina
dewasa ternyata memetabolisis
beberapa organ dengan ecepatan
yang lebih rendah daripada tikus
jantan. Contoh N-demetilasi
aminopirin,oksidasi heksobarbital
dan glukuronidasi O-aminofenol.

4. Perbedaan Umur
Bayi dalam kandungan dan bayi
baru lahir jumlah enzim mikrosom
hati yang diperlukan untuk
memetabolisis obat relatif masih
sedikit sehingga sangat peka
terhadap obat. Contoh Tolbutamid,
pada bayi yang baru lahir
mempunyai paruh waktu +/- 40jam
sedang pada orang dewasa +/- 8 jam

5. Penghambatan Enzim Metabolisme

terkadang pemberian obat terlebih
dahulu atau secara bersama-sama suatu
senyawa yang menghambat kerja emzim
metabolisme dapat meningkatkan
intensitas efek obat, memperpanjang
masa kerja obat dan kemungkinan
meningkatkan efek samping dan
toksisitas. Contoh Fenilbutazon, secara
stereoselektif dapat enghabat
metabolisme (S)-warfarin,sehingga
meningkatkan aktifitas antikoagulannya.
Bila luka terjadi perdarahan yang hebat.

6. Induksi Enzim Metabolisme

pengaruh waktu pemberian obat dapat
meningkatkan kecepatan metabolisme obat dan
memperpendek masa kerja obat. Hal ini
disebabkan senyawa tersebut dapat
meningkatkan aktifitas atau jumlah enzim
metabolisme dan bukan karena perubahan
permeabiitas mikrosom atau oleh adanya reaksi
penghambatan. Peningkatan aktifitas enzim
metabolisme obat tertentu atau proses induksi
enzim mempercepat proses metabolisme dan
menurunkan kadar obat bebas dalam plasma
sehingga efek farmakologisnya menurun dan
masa kerja menjadi lebih singkat.

7. Faktor lain-lain
faktor lain-lain yang dapat
mempengaruhi metabolisme obat
adalah diet makanan, keadaan
kekurangan gizi, gangguan
keseimbangan hormon, kehamilan,
pengikatan obat oleh protein plasma,
distribusi obat dalam jaringan dan
keadaan patologis hati.

Tempat Metabolisme Obat

Jalur Umum Metabolisme Obat dan

Senyawa Organik Asing
Reaksi metabolisme obat dan senyawa organik asing ada
dua tahap, yaitu:
1. Reaksi fasa 1 atau reaksi fungsionalisasi.
Yang termasuk reaksi ini adalah reaksi oksidasi, reduksi
dan hidrolisis.
Hal ini dapat di capai dengan:
a) Secara Langsung memasukkan gugus fungsional,contoh
hidroksilasi senyawa aromatik dan alifatik
b) Memodifikasi gugus-gugus fugsional yang ada pada
struktur molekul. Contoh : Reduksi gugus keton atau
aldehid menjadi alkohol, oksidasi alkohol menjadi asam
karboksilat. dll

2.Reaksi fasa 2 atau reaksi konjugasi.

Yang termasuk reaksi ini adalah reaksi
konjugasi, metilasi, dan asetilasi. Tujuan
Reaksi ini adalah mengikat gugus
fungsiaonal hasil metabolit reaksi fasa 1
dengan senyawa endogen yang mudah
terionisasi dan bersifat olar seperti asam
glukuronat, sulfat, glisin, dan glutamin
menghasil konjugat yang mudah larut
dalam air.

Peranan Sitokrom P450 dalam

Metabolisme Obat.
Secara umum diketahui bahwa sebagian
besar reaksi metabolit akan melibatkan
proses oksidasi. Proses ini memerlukan
enzim sebagai kofaktor, yaitu bentuk
tereduksi dari NADPH dan NADH.
Substrat berkombinasi dengan oksigen
membentuk metabolit teroksidasi dan air.
Reaksi oksidasi substrat ini berlangsung
karena bantuan sitokrom P450.

 Enzim sitokrom P450 adalah suatu

hemeprotein. Dinamakn sitokrom
P450 karena bentuk tereduksi enzim,
yaitu Fe++. Substrat dapat
membentuk kompleks dengan
karbon monoksida, yang bila
absorbansinya diamati dengan
spektrofotometer mempunyai
panjang gelombang P450.

Reaksi Metabolisme Fasa 1

1. Reaksi Oksidasi
. Oksidasi senyawa aromatik akan menghasilkan metabolit arenol.
Proses ini melalui pembentukan senyawa antara epoksida yang
segera mengalami penataulangan menjadi arenol.
. Senyawa yang mengandung cincin aromatik seperti fenobarbital,
fenitoin, fenilbutazon, propranolol, amfetamin dan fenformin
mengalami hidroksilasi pada posisi para.
. Reaksi hidroksilasi ini dilanjutkan dengan reaksi konjugasi dengan
asam glukuronat atau sulfat, membentuk konjugat polar dan
mudah larut dalam air, kemudian diekskresikan melalui urine.
. Kadang-kadang hasil metabolit merupatan senyawa yang lebih
aktif dibanding senyawa semula. Contoh fenilbutazon mengalami
hidroksilasi pada posisi para, menghasilkan oksifen butazon yang
aktif sebagai anti radang.

 Adanya gugus lain pada cincin aromatik dapat

berpengaruh terhadap mudah atau tidaknya
proses hidroksilasi. Secara umum, reaksi
hidroksilasi berlangsung lebih cepat pada cincin
aromatik teraktifkan yang kaya elektron. Cincin
aromatik yang tidak teraktifkan, tahan terhadap
proses hidroksilasi atau terhidroksilasi lebih
lambat. Contoh obat yang tahan terhadap reaksi
hidroksilasi antara lain klonidin, obat anti
hipertensi, obat urikosurik dan probenesid.
Bila senyawa dengan dua cincin aromatik, proses
hidroksilasi terjadi pada cincin yang lebih kaya
elektron. Contoh: Diazepam terhidroksilasi
membentuk 4-hidroksidiazepam sedang
klorpromazim terhidroksilasi pada posisi C7.

 2,3,7,8-Tetraklorodibenzo-p-dioksin tahan terhadap oksidasi

aromatik karena pada cincin aromatiknya mengandung atom
Cl yang bersifat elektronegatif. Hal ini menyebabkan seyawa
sukar diekskresikan sehingga akan terkumul pada jaringan dan
menimbulkan toksisitas.
Arena oksida merupakan elektrofil yang sangat reaktif dan
bersifat toksik. Detoksifikasi arena oksida terutama oleh proses
penataulangan spontan menghasilkan arenol, hidrasi enzimatik
membentuk trans-dihidrodiol dan konjugasi dengan glutation.
Bila tidak terjadi detoksifikasi, arena oksida akan membentuk
ikatan kovalen dengan gugus gugus nukleofil yang terdapat
pada struktur protein dan asam nukleat, seperti ADN dan ARN,
sehingga menimbulkan toksisitas sel yang serius.
Detoksifikasi oleh proses penataulangan secara spontan dari
arena oksida terjadi melalui perpindahan hidrida atau
deuterida dalam molekul.
Reaksi penataulangan dan perubahan NIH dari arena oksida
dapat dilihat pada

 Contoh perubahan NIH dari 4-deuterioanisol,

dijelaskan dengan reaksi sebagai berikut :
Adanya gugus metoksi meningkatkan kestabilan
muatan positif pada C3 (karena pengaruh resonansi),
terbentuk ion zwitter, yang kemudian mengalami
perubahan NIH menjadi dienon. Dienon tersebut
melepas H+ membentuk 3-deuterio-4-hidroksianisol.
Hidrasi arena oksida menghasilkan metabolit transdihidrodiol yang tidak aktif dan tidak toksik. Reaksi
ini, dikatalisis oleh enzim epoksida hidrase. Kadang
kadang kerja enzim epoksida hidrase dihambat oleh
senyawa tertentu sehingga toksisitas arena oksida
meningkat. Metabolit hidrodiol terutama terjadi pada
senyawa hidrokarbon polisiklik aromatik, seperti
fenitoin, naftalen, benzo(a)piren, fenobarbital dan
glutetimid.

 Selain reaksi reaksi diatas, reaksi

oksidasi juga terjadi pada ikatan
rangkap alifatik, atom C benzilik,
atom C alilik, atom C karbonil dan
imin, atom C alifatik dan alisiklik,
oksidasi pada sistem C-N, C-O, dan
C-S, oksidasi dari alkohol dan
aldehida serta oksidasi lain lain.

2. Reaksi Reduksi
Proses reduksi mempunyai peran penting
pada metabolisme senyawa yang
mengandung gugus karbonil (aldehida dan
keton), nitro dan azo. Senyawa yang
mengandung gugus karbonil, mengalami
reduksi menjadi turunan alkohol, sedang
gugus nitro dan azo tereduksi menjadi
turunan amin.
Gugus alkohol dan amin hasil reduksi akan
terkonjugasi, menghasilkan senyawa hidrofil
yang mudah diekskresikan sehingga proses
reduksi juga memberikan fasilitas untuk
terjadinya eliminasi obat.

a. Reduksi Gugus Karbonil ( Aldehida dan Keton)

Gugus aldehida dapat tereduksi menjadi alkohol primer. Sedang

gugus keton tereduksi menjadi alkohol sekunder. Metabolit
alkohol sekunder kemungkinan bersifat stereoisomer. Metabolit
alkohol diatas terkonjugasi dengan asam glukuronat. Reaksi
reduksi ini terjadi dengan bantuan enzim oksidoreduktase.
Contoh :
. Kloralhidrat melepas H2O menjadi kloral dan kemudian tereduksi
menjadi trikloretanol, yang aktif sebagai sedatif-hipnotik.
. Fenilaseton, suatu hasil N-deaminasi dari amfetamin, mengalami
reduksi menjadi 1-fenil-2-propanol.
. Propanolol, suatu -bloker mengalami N-dealkilasi dan
deaminasi oksidatif menghasilkan senyawa antara aldehid.
Senyawa antara ini sebagian besar teroksidasi menjadi turunan
asam karboksilat dan sebagian kecil tereduksi menjadi turunan
alkohol.
. Klorfeniramin dan efedrin, mengalami metabolisme dengan
mekanisme yang serupa dengan propanolol.

b. Reduksi Gugus Nitro dan Azo

Senyawa aromatik yang mengandung gugus nitro mula
mula tereduksi menjadi nitrozo dan senyawa antara
hidroksilamin, yang segera tereduksi lebih lanjut menjadi
amin aromatik primer.
Reduksi gugus azo menghasilkan senyawa antara Hidrazo,
yang segera tereduksi lebih lanjut menjadi amin aromatik
primer.
Turunan 7-Nitro-dibenzodiazepin, seperti nitrazepam dan
klonazepam, tereduksi menjadi 7-amino-dibenzodiazepin.
Contoh : Kloramfenikol, pada tikus (in vivo) dieksresikan
melalui empedu ke saluran cerna dan kemudian direduksi
oleh bakteri usus menghasilkan metabolit amin primer.

c. Reaksi Reduksi lain lain

Reduksi senyawa yang mengandung gugus
disulfida, seperti disulfiram akan memecah
ikatan disulfida menghasilkan asam N, Ndietilditiokarbamat.
Reduksi senyawa yang mengandung gugus
sulfoksida, dimetil sulfoksida,
menghasilkan dimetil sulfida.
Sulindak, tereduksi menghasilkan sulindak
sulfida yang aktif sebagai antiradang.

3. Reaksi Hidrolitik
Metabolisme obat yang mengandung gugus ester atau amida dapat
menghasilkan metabolit asam karboksilat, alkohol dan amin yang
bersifat polar dan mudah terkonjugasi. Enzim mikrosom yang dapat
menghidrolisis ester dan amida adalah amidase, esterase dan
deasilase, yang terdapat dalam jaringan-jaringan hati, ginjal, usus
dan plasma. Contoh klasik hidrolisis ester adalah perubahan
metabolik asetosal menjadi asam salisilat dan asam asetat.
Contoh obat yang mengalami hidrolisis ester antara lain adalah :
kokain, metilfenida, klofibrat, kloramfenikol palmitat, klindamisin
palmitat, difenoksilat, indenilkarbenisilin dan prednisolon
hemisuksinat.
Senyawa amida terhidrolisis lebih lambat dibanding senyawa ester.
Contoh : Prokainamid, terhidrolisis lebih lambat dibanding prokain.
Contoh obat yang mengalami hidrolisis amida antara lain : lidokain,
karbamazepin, indometasin, prazosin, heksobarbital, 5fenilhidantoin, dan fensuksimid.

Reaksi Metabolisme Fasa II

1. Reaksi konjugasi
Reaksi konjugasi obat atau senyawa organik acid dengan asam
glukuronat, sulfat, glisin, glutamin an glutation dapan
mengubah senyawa induk atau hasil metabolit fasa 1 menjadi
metabolit yang lebih polar, mudah larut dalam air, bersifat
tidak toksik dan tidak aktif dan kemudian diekskresikan melalui
ginjal atau empedu.
Reaksi konjugasi lain adalah reaksi metilasi dan asetilasi.
Reaksi ini secara umum tidak berfungsi untuk meningkatkan
kelaruna senyawa dalam air tetapi terutama untuk membuat
seyawa menjadi tidak aktif secara farmakologis. Konjugasi
glutation dengan metabolit reaktif dapat mencegah kerusakan
biomakromolekul seperti ADN, ARN dan protein sel. Oleh
karena itu pada metabolisme obat reaksi konjugasi sering
dianggap sebagai proses detoksifikasi.

a. Konjugasi Asam Glukuronat

Merupakan cara konjugasi umum dalam proses
metabolisme. Hampir semua obat mengalami proses ini
karena sejumlah besar gugus fungsional obat dapat
berkombinasi secara enzimatis dengan asam glukuronat
dan tersedianya D-asam glukuronat dalam jumlah yang
cukup dalam tubuh. D-asam glukuronat mengandung
gugus karboksilat dan hidroksil, dapat mengikat substrat,
membentuk -glukuronida dan secara drastis
meningkatkan kelarutan substrat dalam air.
Pembentukan -lukuronida melalui 2 tahap reaksi yaitu:
1. Sintesis asam uridin-5-difosfo--D-glukuronat, suatu
koenzim aktif.
2. Pemindahan gugus glukuronil dari UDPGA ke substrat
dikatalis oleh enzim mikrosom UDP-glukuronil
transferase.

b. Konjugasi Sulfat
Konjugasi dengan sulfat terutama terjadi pada senyawa
yang mengandung gugus fenol dan kadang-kadang juga
terjadi pada senyawa alkohol, amin aromatik dan senyawa
N-hidroksi.
Konjugasi sulfat pada umumnya untuk meningkatkan
kelarutan senyawa dalam air dan membuat senyawa
menjadi tidak toksik. Tidak seperti asam glukuronat,
jumlah sulfat yang tersedia dalam tubuh agak terbatas
dan terutama digunakan untuk konjugasi beberapa
senyawa endogen, seperti steroid, heparin, tiroksin, dan
katekolamin. Proses konjugasi sulfat melaui 2 tahap yaitu:
1. Aktifasi sulfat anorganik menjadi koenzim 3-fosfoadenosin-5-fosfosulfat(PAPS)
2. Pemindahan gugus sulfat dari PAPS ke substrat dikalatalis
oleh enzim sulfotransferase pada hati, ginjal dan usus.

 Senyawa yang mengandung gugus fenol, seperti metildopa, salbutamol, terbutali, dan asetaminofen
dengan mudah terkonjugasi dengan sulfat.
Metabolisme asetaminofen pada orang dewasa
menghasilkan konjugat O-glukuronida(mayor) dan
O-sulfat(minor). Pada anak- anak lebih banyak
menghasilkan konjugat O-sulfat, karena kadar enzim
glukuronil transferase pada anak-anak masih rendah
sehingga kemampuan untuk glukuronidasi juga
rendah.
Senyawa yang mengandung gugus alkohol, seperti
metanol, etanol, dan dietilen glikol serta senyawa
amin aromatik seperti anilin dan 2-naftilamin juga
membentuk konjugat sulfat Contoh Fenasetin
dimetabolisis menjadi N-hidroksifenasetin dan
kemudian terkonjugasi dengan sulfat.

c. Konjugasi dengan Glisin atau Glutamin

Glisin atau glutamin dapat berkonjugasi dengan
substrat yang mengandung gugus asam
karboksilat, terutama asam aromatik dan asam aril
alkil. Jumlah konjugat asa amino tersebut relatif
kecil karena terbatasnya ketersediaan asam amino
tubuh dan adanya kompetisi dengan proses
glukuronidasi. Pada proses konjugasi ini asam
amino tidak diubah menjadi koenzim aktif. Substrat
diaktifkan oleh ATP dan koenzim A membentuk
senyawa antara kompleks asil koenzim A, yang
segera mengasilasi glisin atau glutamin. Reaksi ini
dikatalisis oleh enzim glisin atau glutamin N-asiltransferase. Proses pengaktifan dan asilasi ini
terjadi di mitokondria sel hati dan ginjal.

 Metabolit yang mengandung gugus

karboksilat, yang dihasilkan dari proses
oksidasi atau hidrolisi obat juga mengalami
konjugasi glisin. Contoh: Bromfeniramin,
H1-histamin antagonis teroksidasi
menhasilkan turunan asam propionat yang
kemudian terkonjugasi dengan glisin.
Difenhidramin dimetabolisis menjadi
turunan asam aril asetat yang kemudian
terkonjugasi dengan glutamin.
Konjugasi dengan glutamin terutama terjadi
pada senyawa endogen turunan aril asam
asetat, seperti fenil asetat dan indolilasetat.

d. Konjugasi dengan Glutation atau Asam Merkapturat

Konjugasi glutation memegang peranan penting ada proses
detoksifikasi senyawa elektrofil reaktif. Senyawa ini dapat
menimbulkan toksisitas, seperti kerusakan jaringan, karsinogenik,
mutagenik, dan teratogenik, karena membentuk ikatan kovalen
dengan gugus gugus nukleofil yang terdapat pada protein dan
asam nukleat sel.
Glutation adalah tripeptida yang terdapat pada banyak jaringan
terutama di hati. Glutation mengandung gugus nukleofil sulfhidril,
yang dapat bereaksi dengan senyawa elektrofil reaktif sehingga
dapat melindungi jaringan sel yang penting. Gugus sulfhidril dari
glutation dapat bereaksi dengan senyawa yang kekurangan elektron,
membentuk glutation S-subtitusi, yang dimetabolisis lebih lanjut
menjadi turunan asam merkapturat. Proses ini melibatkan
pemecahan enzimatik 2-asam amino dari glutation S-subtitusi, yaitu
glisin dan asam glutamat, dan dikatalisis oleh enzim glutation Stransferase yang terdapat pada sitoplasma hati dan ginjal.
Turunan sistem S-subtitusi yang dihasilkan kemudian mengalami Nasetilasi menjadi turunan asam merkapturat.
Pembentukan konjugat glutation dari senyawa elektrofil dan
perubahannya menjadi asam merkapturat.

Untuk reaksi dengan glutation, senyawa elektrofil dapat melalui salah satu
dari dua mekanisme umum sebagai berikut :
a. Pemindahan nukleofil pada atom C atau heteroatom lain yang kekurangan
elektron atau
b. Adisi nukleofil pada ikatan rangkap yang kekurangan elektron
Banyak senyawa alifatik, arilalkil halida, sulfat, sulfonat, nitrat dan
organofosfat, mempunyai atom C yang kekurangan elektron sehingga
dapat bereaksi dengan glutation melalui pemindahan nukleofil membentuk
konjugat glutation.
Contoh :
metilparation, suatu insektisida organofosfat mengalami detoksifikasi oleh
glutation melalui 2 jalur, yaitu a) jalur a : melibatkan subtitusi nukleofil
alifatik membentuk S-metilglutation. b) jalur b : melibatkan subtitusi
nukleofil aromatik membentuk S-para-nitrofenilglutation.
Reaksi subtitusi nukleofil aromatik dengan glutation lebih mudah terjadi pada
cincin yang mengandung 1 atau lebih gugus penarik elektron kuat, misal
gugus Cl dan NO2. Contoh :
2,4-diklornitrobenzen dengan mudah bersubtitusi nukleofil dengan glutation
sedang klorobenzen kemampuan reaksinya rendah. Azatioprin, mengalami
reaksi subtitusi nukleofil hetero aromatik dengan glutation, menghasilkan
6-merkaptopurin yang aktif sebagai anti kanker.

 Glutation mempunyai peran penting untuk detoksifikasi

arena oksida dan alifatik oksida reaktif, suatu hasil
oksidasi senyawa aromatik dan olefin oleh sitokrom P450.
Contoh benzo(a)piren-4,5-dioksida, 4-bromobenzen oksida
dan stiren oksida. Adisi nukleofil glutation juga dapat
terjadi pada ikatan rangkap tidak jenuh yang
berkonjugasi dengan gugus karbonil. Reaksi ini disebut
adisi Michael. Contoh : Asam metakrinat(obat diuretik).
Dimetil maleat, akrolein, prednison dan digitoksigenin
akan mengalami adisi michael serupa dengan asam
metakrinat.
Pada beberapa kasus, hasil metabolit reaktif yang
mengandung sistem tidak jenuh dapat bereaksi
dengan glikotionin. Contoh : N-asetilimidokuinon, suatu
hasil metabolik oksidatif reaktif dari asetaminofen,
mengalami konjugasi dengan glikotionin membentuk
turunan asam merkapturat.