INTERAKCIJE I

NEELJENE
REAKCIJE NA LEKOVE

Hospitalizovan pacijent u proseku prima 6-8 lekova

Uestalost potencijalnih lek-lek interakcija:

bolniki uslovi 2% - 30%

vanbolniki uslovi 9% - 70%.

Mnogi neeljeni efekti su posledica interakcija lekova.

Posledice interakcija se mogu umanjiti, eliminisati.

When using medicine,

sometimes
TWO RIGHTS make
a WRONG!

POLIFARMACIJA (POLIPRAGMAZIJA)
Razlozi:
- HRONINI BOLESNICI (stalno uzimanje leka/ova)
- POTREBA ZA KOMBINOVANOM TERAPIJOM
(EFIKASNIJE LEENJE)

Hipertenzija

Srana insuficijencija uobiajena kombinacija diuretika/
ACE inhibitora/vazodilatatora

Kancer

Infektivne bolesti

Rezistentne bolesti: depresija, epilepsija
+ OTC, hrana, pie, sredstva za uivanje...

LEK - LEK INTERAKCIJA

DEFINICIJA: PROMENA (KVANTITATIVNA ILI
KVALITATIVNA) DELOVANJA JEDNOG LEKA
PRETHODNOM ILI ISTOVREMENOM PRIMENOM
DRUGOG LEKA.

NAJEE (I NAJTEE) INTERAKCIJE

MALI TERAPIJSKI INDEKS (TI ) LEKA

STRMA KRIVA ODNOSA DOZA-EFEKT

Kliniki znaajne interakcije

Kliniki znaajne interakcije lekova


a) poveanje terapijskog efekta i neeljenih reakcija na lek
b) smanjenje njihove efikasnosti.


promene u reimu doziranja
a) kada se lek koji izaziva interakciju dodaje u terapiju
b) kada se povlai iz terapije.

3 OSNOVNA TIPA INTERAKCIJA

LEKOVA

HEMIJSKE I FARMACEUTSKE (INKOMPATIBILIJE)

- IN VITRO

FARMAKOKINETIKE (ADME)

I FARMAKODINAMIKE
- IN VIVO

INTERAKCIJE LEKOVA SA BIOHEMIJSKIM

PARAMETRIMA

- IN VIVO i IN VITRO -

Farmakokinetike interakcije

Resorpcija

Nastanak helata
pr. sukralfat, proizvodi mleka, antacidi, oralni
preparati gvoa

onemoguena resorpcija hinolona, tetraciklina, azitromicina

Promenjen motilitet GIT obino niska klinika znaajnost

(antiholinergici, opijati i triciklini antidepresivi ;
metoklopramid, cisaprid);

Promenjen pH (pr. Ketokonazol slaba baza . Antagonist
H2 receptora (ranitidin, cimetidin) smanjujui kiselost
eluca , smanjuje resorpciju ketokonazola

Indukcija i inhibicija P-gp (pr. ketokonazol inhibitor;
rifampicin induktor CYP 3A i P-gp)

Uticaj gela Al(OH)3 i mleka na resorpciju

demetilhlortetraciklina posle pojedinane per
os doze od 300 mg
C

1 na prazan eludac
2 sa 20 mL gela Al (OH)3
3 sa oko 250 mL mleka

2
3
t

Hinoloni

Nix DE, Wilton JH, Ronald B, Distlerath L, Williams VC, Norman A. Inhibition of norfloxacin absorption by
antacids. Antimicrob Agents Chemother 1990; 34: 432-5.

Lek hrana interakcija

Pr. uticaj razliite hrane na resorpciju
grizeofulvina (1g leka per os)
C
1
2
3
4

1 veoma masna hrana

2 60 g margarina
3 30 g margarina
4 visoko proteinska hrana,
bez masti
5 gladovanje

5
t

RASPODELA
Istiskivanje L iz L-P veze;

 kliniki prenaglaen znaaj

znaaj: samo za visoki % vezivanja i slab afinitet
primer: varfarin - dejstvo sa NSAIL
(fenilbutazon);

ranije - interakcija na L-P nivou.

primarni mehanizam inhibicija metabolizma
S-varfarina fenilbutazonom

Metabolizam

To k si~n a

Te r a p ijsk a

+ In d u ktor

+ I n h ib ito r To k si~n a
C u p la zm i

C u p la zm i

+ I n h ib ito r

Te r a p ijsk a

+ I n d u k t o r N e e fik a sn a

N e e fik a sn a
t
A

t
B

Uticaj induktora ili inhibitora metabolizma leka na njegove

koncentracije u plazmi kada je lek velikog TI (A) i kada ima mali
TI (B), i klinike posledice

Inhibitori Citohroma P450

1A2

2C9/19

2D6

Fluvoksamin
Amjodaron Fluoksetin
Cimetidin
Flukonazol Paroksetin
Ciprofloksacin Fluvastatin Kinidin
Fluoksetin Ritonavir
Izoniazid
Bupropion
Sertralin
Cimetidin
Omeprazol
Cimetidin

3A4
Erithromicin
Antimikotici (azoli)
Nefazodon
Klaritromicin
Ritonavir
Cimetidin

www.drug-interactions.com

Induktori Citohroma P450

1A2

2C9/19

2D6

Puenje
Omeprazol
Fenitoin

Rifampin
Deksametazon
Fenobarbital Rifampin
Fenitoin

3A4
Karbamazepin
Fenitoin
Fenobarbital
Rifampicin
Kantarion

www.drug-interactions.com

Razlike u inhibitornom potencijalu

pr. hinoloni inhibitori CYP1A2

Summary of studies assessing effect of quinolones on theophylline clearance. Data from: Edwards DJ, Bowles
SK, Svensson CK, Rybak MJ. Clin Pharmacokinet 15:194, 1988.

Kliniki znaajne
lek lek interakcije sa varfarinom
Lek
Aspirin
Barbiturati
Cimetidin
Dipiridamol
Fibrati
Fluvoksamin
Makrolidi
Fenitoin
Kinoloni
Rifampin
Sulfinpirazon
Tiroidni hormoni
Tiklopidin

Mehanizam
FD
FK
FK
FD
FD
FK
FK
FK
FK
FK
FK/FD
FD
FD

Antikoagulantni efekat

N Engl J Med. 2003; 14;349:675-83; JAPHA 2004;44:142-51.

IZLUIVANJE
razlozi za interakcije - promene:

u brzini glomerularne filtracije-GFR (Clkr)

u brzini tubularne sekrecije

protoka ili pH vrednosti urina (tubularne reapsorpcije)
promene u eliminaciji ( ili ) leka

primeri:

hinidin, amjodaron, diltiazem, verapamil - C digoksina

inhibicijom Clr i Clnr ovog leka.

tijazidni diuretici, ACE inhibitori i NSAIL - reapsorpciju
iz tubula i C Li u plazmi toksinost.

teofilin - C Li u plazmi

10

Lekovi koji se izluuju u renalnim

tubulima
Alkalni
Amjodaron
Cimetidin
Digoksin
Prokainamid
Kinidin
Ranitidin
Trimetoprim
Verapamil

Kiseli
Cefalosporini
Indometacin
Metotreksat
Penicilini
Probenecid
Salicilati
Tijazidi

Promene pH urina

Kiseli pH urina poveava reapsorpciju (smanjuje
ekskreciju) slabih kiselina i smanjuje reapsorpciju
(poveava ekskreciju) slabih alkalija.

Alkalni pH urina poveava reapsorpciju (smanjuje

ekskreciju) slabih alkalija i smanjuje reapsorpciju
(poveava ekskreciju) slabih kiselina (fenobarbiton,
aspirin)

11

Promene u tubularnoj sekreciji

Kompeticija za aktivnu tubularnu sekreciju

(Probenecid/Penicilini)

Interakcije: kinidin, verapamil, amjodaron

inhibiraju izluivanje digoksin

Kliniki znaajne interakcije

lek preparat kantariona
Lek

Rezultat

Antidepresivi
Ciklosporin
Digoksin
Estrogen
Indinavir
Takrolimus
Teofilin
Varfarin

serotoninski sindrom
C (odbacivanje organa)
C digoksina
brakethrough krvarenje
C indinavira
C
C teofilina
INR
CPT 2004;75:1-12

12

Uticaj preparata kantariona na FK indinavira

After St. Johns Wort

Uticaj soka od grejpfruta na FK felodipina

Hours after Dose

Hours after Dose

Dresser GK et al Clin Pharmacol Ther 2000;68(1):2834

13

ISTRAIVANJE INTERAKCIJA
1. SLUAJNA PREPOZNAVANJA OD STRANE LEKARA
PRAKTIARA
2. PROSPEKTIVNE ILI RETROSPEKTIVNE EPIDEMIOLOKE
STUDIJE U IROKIM POPULACIJAMA BOLESNIKA
3. KONTROLISANA FARMAKOKINETIKA ISPITIVANJA U
MANJIM GRUPAMA BOLESNIKA ILI DOBROVOLJACA
 PREDVIANJE INTERAKCIJA NA OSNOVU POZNAVANJA
POJEDINANE KINETIKE LEKOVA
 IN VITRO ILI EKSPERIMENTALNA ISPITIVANJA

KLINIKI ZNAAJ INTERAKCIJA

ODREIVANJE KLINIKOG ZNAAJA INTERAKCIJA
ZASNIVA SE NA:
1. MOGUOJ TETNOJ POSLEDICI ZA BOLESNIKA,
2. UESTALOSTI I PREDVIDIVOSTI POJAVE,
3. STEPENU I KVALITETU DOKUMENTOVANOSTI.

VEOMA ZNAAJNE INTERAKCIJE (STEPEN 1)

UMERENO ZNAAJNE (STEPEN 2)
 JEDVA ZNAAJNE (STEPEN 3)
 KLINIKI BEZNAAJNE (STEPEN 4)

14

Kliniki znaaj ?
pr. 1
rifampicin i gliklazid
+ RIFAMPICIN

Effect of rifampin on the pharmacokinetics and pharmacodynamics of gliclazide. Clin Pharmacol Ther 2003; 74:334-40.

Kliniki znaaj ?
pr. 2
flukonazol i glimepirid
fluvoksamin i glimepirid

Effects of fluconazole and fluvoxamine on the pharmacokinetics and pharmacodynamics of glimepiride. Clin Pharmacol
Ther 2001;69:194-200.

15

Uloga farmaceuta

Poznavanje

faktora pacijenta i leka koji

doprinose pojavi kliniki znaajnih interakcija

Faktori pacijenta:
Pridruene bolesti / ko-terapija procena
interakcija
Starost pacijenta / funkcija bubrega i jetre

Faktori leka
mala terapijska irina, nelinarna FK

Procena odnosa korist/rizik kod kombinovane

terapije

LEK SA KOJIM
STUPAJU U
INTERAKCIJU
Antacidi,
Blokatori H2
receptora
Inhibitori
protonske pumpe

POSLEDICA I PREPORUKA PRI KOMBINOVANOJ TERAPIJI

Ketokonazol/Itrakonazol
BR ketokonazola i itrakonazola.

Flukonazol
Interakcije praktino bez
klinikog znaaja
alternativan lek.

Inhibitori
HMG-CoA
reduktaze

rizik od miopatije, akutne

rabdomijalize i hepatotoksinosti
(simvastatin, atorvastatin, lovastatin),
fluvastatin i pravastatin alternativni
lekovi ali uz oprez.

Manji potencijal za stupanje u

kliniki znaajne interakcije.
TDM pacijenta pri dozama
flukonazola.

Benzodiazepini
(BDZ)

i produena sedacija, psihomotorna

aktivnost (uz alprazolam, triazolam,
midazolam).
Razmotriti upotrebu terbinafina ili
BDZ koji nisu supstrati 3A4
(lorazepam, oksazepam, temazepam).

Slabija inhibicija CYP 3A4,

savetuje se oprez i TDM uz
mogunost zamene sa
terbinafinom ili BDZ koji nisu
supstrati 3A4 (lorazepam,
oksazepam, temazepam).

Amjodaron

conc. amjodarona uz produenje QT

intervala i rizik od ventrikularne
tahikardije i torsades de pointes.

TDM i povean oprez pri 200

mg/dan i viim dozama.

16

Neeljeni efekti lekova

Terminologija

Neeljeni

efekat/reakcija NRL je svaka tetna i nenamerno

izazvana reakcija koja se moe pojaviti pri terapijskoj dozi
leka;
Neoekivana reakcija na le (unexpected ADR) : NRL ona
reakcija leka ija priroda, teina ili ishod nisu poznati,
odnosno, nisu opisani u saetku karakteristika leka (Summary
of Product Characteristics SPC) i u uputstvu za lek.
Ozbiljan NRL (serious ADR) : NRL tetna i nenamerno izazvana




reakcija na lek koja ima za posledicu smrt, neposrednu

ivotnu ugroenost, invalidnost, bolniko leenje, produetak
bolnikog leenja ili kongenitalne anomalije.
Neeljeni dogaaj (adverse event) : neeljeno iskustvo koje

se dogodilo kod primene leka i za koje nije dokazano da ima

uzronu vezu sa primenom leka.
Signal (signal) : objavljena informacija o moguoj uzronoj
povezanosti neeljenog dogaaja i leka (odnos do tada
nepoznat ili nepotpuno dokumentovan).

Racionalna farmakoterapija
(efikasna, bezbedna, ekonomski
opravdana)
 Bezbednost lekova

Dobar kvalitet preparata (...farmaceut,...)

 Odgovarajua politika
propisivanje(...farmaceut,...)

 Struno izdavanje lekova (farmaceut)

 Dobar compliance (...farmaceut,...)

17


Farmakovigilanca
otkrivanje
 razumevanje
 procena
 prevencija
WHO, 2002.

 Humanitarni aspekt Primum non nocere

 Ekonomski aspekt troak/korist

Karakteristike bezbednog profila

novog leka pre registracije
Most drugs approved by FDA with average of 1500
patient exposures

 Some drugs have rare toxicity profiles (bromfenac

hepatotoxicity 1 in 20,000 patients)

 For drugs with rare toxicity, more than 100,000 patients

must be exposed to generate a signal i.e. after drug is
marketed
Friedman MA et al. JAMA 1999; 281(18):17281734

Klinika ispitivanja (I-III faza) ograniena bezbednost

 Ogranien broj ispitanika ; uske indikacije;kratkotrajna
primena (trajanje ispitivanja)

18

 Znaaj praenja na nacionalnom

nivou
Meunarodne razlike (kvalitativne i kvantitativne)

 Prevalenca bolesti
 Genetske
 Socijalne, kulturne
 Razliita praksa propisivanja lekova
 Sistem Zdravstvene Zatite
 Farmaceutske formulacije (razliiti proizvodni
postupci)

 Praksa monitoringa lekova

KLASIFIKOVANJE NEELJENIH
REAKCIJA NA LEKOVE


SAVREMENI MEDICINSKI PRISTUP

POLAZI OD ORGANA NAJVIE IZLOENIH TOKSINIM
DEJSTVIMA LEKOVA: SPROVODNI SISTEM SRCA, JETRA,

KRV, KOA, PLUA i BUBREZI.

NAJJEDNOSTAVNIJA PODELA TIP A , B i danas i TIP C.

19

NEELJENE REAKCIJE NA LEK

REAKCIJE TIPA A

REAKCIJE TIPA B

(EFEKTI LEKA)

poveani odgovori na lekove
(poznati efekti leka)

kvantitativna razlika u efektu

predvidive (oekivane)

zavise od doze

relativno este

reverzibilne

nizak morbiditet

(REAKCIJE BOLESNIKA)

rezultat preosetljivosti ili
idiosinkrazije (nepoznati efekti)

kvalitativno nova reakcija na lek

nepredvidive (neoekivane)

ne zavise od doze

relativno retke

reverzibilne

visoka smrtnost

REAKCIJE TIPA C
(STATISTIKI EFEKTI)

NEELJENE REAKCIJE NA LEK A, B i C

NRL TIPA A
- Tokom svih FK procesa

NRL TIPA B
- Abnormalnosti u FK procesima

NRL TIPA C
- Jatrogene bolesti

20

 Uestalost NRL
 CIOMS (Council of International Organizations
of Medical Sciences)

veoma esti (very common) : 1/10

esti (common) :
1/100 < 1/10

povremeni (uncommon)
1/1000 < 1/100

retki (rare):
1/10 000 < 1/1000

veoma retki (very rare) : < 1/10000

Zato su NRL znaajne?

Preko 2 MILIONA ozbiljnih NRL godinje

Smrtni ishod kao posledica NRL 100,000 godinje

NRL 4. uzrok smrtnosti

Ambulatorni pacijenti - stopa NRL nepoznata

Institute of Medicine, National Academy Press, 2000

Lazarou J et al. JAMA 1998;279(15):12001205
Gurwitz JH et al. Am J Med 2000;109(2):8794

21

 Direktni trokovi usled NRL

 13 studija, 1980-1995.god.
Duina boravka u bolnici 8.7 dana
Prosean troak po pacijentu u Nemakoj
260 $
Ukupni trokovi usled tretiranja NRL u
Nemakoj 588 mil.$ /god.
30.7% prijema u bolnicu usled NRL se
moglo prevenirati
Pharmacoepidemiology & Drug Safety 6, Suppl 3, S79-S90, 1997

NRL kao uzrok hospitalizaciji

18,820 pacijenata
Hospitalizacija zbog NRL - 1225 (6.5 %)
od ovog broja - NSAIL 363 (29.6%)
70% se moglo izbei
4% bolnikih leajeva
Prosean boravak 8 dana
466 miliona godinje
Pirmohamed M at el. BMJ 2004; 329: 1519.

22

W H O D a ta B a se on C ounterfeit Ph arm aceutica ls (K . K im ura , G eneva , 1 9 9 8 )

75 1 Ca ses of counte rfe iting (1 98 2- 19 97)
- 2 5% de veloped countries
- 6 5% de veloping countrie s
M a jority discove re d b y visua l detection
A ll cla sses of drugs - p re dom ina tion of
a ntib iotics

W H O Guidelines for the developm ent of

m ea sures to com ba t counterfeit drugs

Vano !!!
Bezbednost lekova nije konstantna
karakteristika

 NRL je mogue

izbei, umanjiti

Neodgovarajua primena leka

Interakcije (lek-lek,lek-hrana)

Farmaceutska greka (lek-falsifikat, generiki neispitan
preparat)

Greke (duina trajanja terapije, indikacija,nain
primene..)

Nepotovanje uputstva lekara

Kontraindikacija

Nedostatak informacija , savetovanja, praenja

23

Koji je cilj spontanog prijavljivanja NRL ?

Otkrivanje nepoznatih NRL

Otkrivanje faktora predispozicije

Poreenje lekova iste terapijske grupe

Kontinuirano praenje bezbednosti lekova

Elementi formulara za prijavu

Pacijent

NRL

Suspektni lek

24

Koji su pacijenti sa poveanim rizikom?

Deca, stariji, enski pol, trudnice

Kombinovana terapija

Udrueni zdravstveni
problemi/poremeaji

Prethodna neeljena reakcija
nalekove (alergija,
hiperosetljivost,...)

25

Koje injenice doprinose sumnji na NRL?

Pojava neposredno posle poetka primene leka

Pojava posle poveanja doze

Povlaenje po prestanku primene

Ponovna pojava pri ponovnom davanju leka

Kako prepoznati NRL ?

Sluajte pacijenta

Proverite da li je pacijent zaista koristio propisani

lek u propisanoj dozi?

Proverite da li je pojava na koju sumnjate usledila
posle poetka primene leka.

Paljivo zabeleite zapaanja pacijenta o NRL

Odredite vremenski period izmeu poetka
terapije i poetka mogue pojave.

Procenite druge mogue uzroke (osim leka) koji su
mogli da uzrokuju reakciju

Proverite da li je pacijent uzimao neke druge
lekove, OTC, (mogunost interakcije)

Proverite da li pacijent ima pridruenu bolest.

26


Bezbednost

lekova nije konstantna karakteristika

Utiite na bezbednost

Svakodnevni kontakt sa pacijentima i njihovom

terapijom

Uestvovanje u prijavljivanju NRL moralna i

profesionalna obaveza

 International Conference on Harmonisation (ICH)

http://www.ich.org/

 World Health Organization (WHO)

http://www.who.int/en/

 U.S Food and Drug Administration (FDA)

http://www.fda.gov/

 The Europeon Agency for the Evaluation of

Medicial Productos (EMEA)
http://www.emea.eu.int/

27