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De La Energética A La Neurotransmisión
De La Energética A La Neurotransmisión
De la energtica a la neurotransmisin:
el adenosn trifosfato y sus receptores
F. Galindo, A. Flores
FROM ENERGETICS TO NEUROTRANSMISSION: ADENOSINE TRIPHOSPHATE AND ITS RECEPTORS
Summary. Introduction and aims. Adenosine triphosphate (ATP) is a substance that has stood out for being an energy donor,
but today we know that it also has other functions. By activating a large variety of receptors that are widely distributed
throughout the nervous system, ATP plays a role in neurotransmission, neuromodulation, apoptosis, cell proliferation and
differentiation, pain, and so forth. Aims. The aim of this study is to carry out a review of ATP receptors, their contribution to
the correct functioning of neuronal circuits, and their involvement in the development of certain diseases. Development. The
issue is approached from different perspectives, such as the structure of ATP, its metabolism through ecto-ATPases and their
main metabolite, adenosine, in addition to a detailed description of each of the purinergic receptors whose existence has been
internationally accepted. We also examine how ATP and its receptors are involved in the structures of the nervous system, and
more especially those that correspond to the sensory systems. Conclusions. The fact that purinoceptors are so widely
distributed makes them worthy of a detailed examination. This new family of receptors promises to be a new diagnostic and
therapeutic tool that enables us to approach certain aspects of the neurosciences from a new angle, by taking into account a
new protagonist, ATP, in the generation of events that upset health. [REV NEUROL 2006; 43: 667-77]
Key words. Adenosine. ATP. Ecto-ATPases. Neurodevelopment. Neuromodulation. Pain. Purinergic receptors. Sensory systems.
ESTRUCTURA Y FUNCIN
DEL ADENOSN TRIFOSFATO
Los seres vivos requieren de la continua utilizacin de energa
para tres principales propsitos: la realizacin de trabajo mecnico en la contraccin muscular u otros movimientos celulares,
el transporte activo de iones y molculas, y la sntesis de macromolculas y otras biomolculas a partir de precursores ms simples. El principal donador de energa en la mayora de los procesos que la requieren es el adenosn trifosfato (ATP) [1].
El ATP es un nucletido constituido por una adenina, una
ribosa y una unidad trifosfato (Fig. 1). Constituye una molcula
rica en energa debido a que su unidad trifosfato contiene dos
enlaces fosfoanhdrido. Una gran cantidad de energa se libera
cuando el ATP se hidroliza a adenosn difosfato (ADP) y ortofosfato (Pi) o cuando se hidroliza a adenosn monofosfato
(AMP) y pirofosfato (PPi).
El ATP es el principal donador inmediato de energa en los
sistemas biolgicos. En una clula tpica, la molcula de ATP se
consume dentro del primer minuto que sigue a su formacin,
por lo que el movimiento, el transporte activo, la amplificacin
de seales y los procesos de biosntesis pueden ocurrir slo si el
ATP se regenera continuamente [1].
Junto al papel clsico que el ATP desempea en el metabolismo celular donde acta como un cofactor enzimtico y
como una fuente de energa a travs de su enlace fosfato [1],
tambin funciona como un mensajero extracelular mediante la
activacin de una familia de receptores de superficie celular
conocidos como P2 [2].
Aceptado tras revisin externa: 21.06.06.
Laboratorio de Neurobiologa. Instituto de Fisiologa. Universidad Autnoma de Puebla. Puebla, Mxico.
Correspondencia: Dra. Amira Flores Urbina. Laboratorio de Neurobiologa. Instituto de Fisiologa. Universidad Autnoma de Puebla. Avda. 14 sur,
6301 Col. San Manuel. Apdo. Postal 406. 72001 Puebla, Mxico. Fax:
(52222) 2 29 55 00 (ext. 7323). E-mail: aflores@siu.buap.mx
2006, REVISTA DE NEUROLOGA
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nucletidos tri o difosfatos, y su nula sensibilidad a los inhibidores de ATPasas intracelulares. La ecto-ATPasa, como la que se aprecia
en la figura 3, es una glicoprotena con dos
dominios transmembrana y un gran dominio
extracelular, el cual incluye todos los carbohidratos y el sitio o sitios activos; posee tambin un pequeo dominio intracelular que
corresponde al carboxilo terminal de aproximadamente 10 aminocidos de tamao [9].
Las ectonucleotidasas desempean dos papeles principales en la transmisin sinptica:
Inactivan a los nucletidos liberados y, as,
limitan su actividad de manera temporal y
espacial.
Tienen la capacidad de producir nuclesidos, como es el caso de la adenosina [10].
Adenosina
En condiciones fisiolgicas, la adenosina se
forma intra y extracelularmente de manera
constante. La adenosina generada intracelularmente es transportada al espacio extracelular por difusin facilitada. En algunos tejidos se encuentran protenas transportadoras
que son capaces de mantener altas concentraciones de adenosina en contra de un gradiente de concentracin. Estas protenas de transporte se han clonado y se conocen como ENT1,
ENT2, CNT1 y CNT2 [11].
La desfosforilacin de AMP extracelular
a adenosina, mediada por ecto-5-nucleotidasas (Fig. 2), es el ltimo paso en la cadena
enzimtica que cataliza la rotura de nucletidos como el ATP a adenosina. Estas enzimas
son esenciales para la produccin de adenosina a partir del ATP liberado en condiciones
fisiolgicas [12]. La va cataltica completa
se lleva a cabo en unos cientos de milisegundos y el paso limitador de esta va parece ser
la desfosforilacin de AMP a adenosina por
la ecto-5-nucleotidasa [13]. En los ltimos
aos se ha observado la presencia de una 5nucleotidasa soluble de estructura desconocida que se libera junto con el ATP por la estimulacin de terminales nerviosas simpticas,
y que participa en la hidrlisis extracelular
del ATP a adenosina [8].
Cuando los niveles de adenosina en el
espacio extracelular son altos, es transportada dentro de clulas por medio de transportadores (Fig. 3) y es fosforilada a AMP por
la adenosincinasa o degradada a inosina por la
adenosindesaminasa [14].
ATP
En 1972, Burnstock propuso que el ATP era
una sustancia liberada de nervios no adrenrgicos y no colinrgicos, ya que la respuesta a
la administracin de ATP en el msculo liso
mimetiza la respuesta de la estimulacin ner-
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Adenina
Fosfatos
Ribosa
Figura 1. La molcula de ATP se encuentra conformada por una base prica (adenina), un azcar (ribosa) y tres grupos fosfatos en cuyos enlaces se almacena una gran cantidad de energa,
la cual se libera al romperse los enlaces y es empleada por la clula en diferentes procesos.
Figura 2. Diferentes vas que el ATP extracelular puede seguir y mecanismo enzimtico que
participa en su metabolismo. El ATP activa a los receptores P2X y P2Y localizados en la membrana celular y es hidrolizado a adenosina (Aden) por diferentes ectoenzimas. La adenosina
acta sobre receptores P1 o bien es llevada intracelularmente a travs de un transportador de
nuclesidos (NT); ya en el interior de la clula, la adenosina puede ser fosforilada por una adenosincinasa (AK) y formar ATP, o bien degradada a hipoxantina (HX) a travs de la adenosindesaminasa (ADA).
RECEPTORES DE ATP
cin al proponer que exista una familia de receptores capaz de responder a estos compuestos; en general, un receptor se nombra con base
en su ligando natural, por lo que los receptores
para los nucletidos purnicos y nuclesidos se
conocen como purinoceptores [11]. Sin embargo, debido a que tambin pueden responder a
pirimidas, se considera ms correcto llamarlos
receptores P1 y P2 [21].
Receptores P1
Este receptor tiene la capacidad de responder
principalmente a la adenosina. Los subtipos de
este receptor se designan como A1, A2 y A3, y
stos pueden a su vez se subdividen, como en
el caso del receptor A2 en A2A y A2B. Estos
datos concuerdan con lo recomendado por el
comit para la nomenclatura de receptores y
clasificacin de frmacos de la Unin Internacional de Farmacologa (IUPHAR), pero conforme avancen las investigaciones, nuevos subtipos de receptores podrn agregarse a esta clasificacin.
Figura 3. Modelo de ecto-ATPasa muscular de pollo. El nmero y posicin de los puentes
Todos los receptores a adenosina presentan
disulfuro se desconoce, pero se sabe de su presencia debido a la estabilidad y resistencia de
una estructura general que los podra colocar
este enzima a la protelisis. El sitio activo de la ATPasa se cree que se encuentra en la mitad
que corresponde al N-terminal por su homologa a otros enzimas que hidrolizan ATP.
dentro de la familia de los receptores a la rodopsina, que a su vez pertenece a la superfaTabla I. Diferentes enzimas que participan en el metabolismo del ATP exmilia de los receptores acoplados a protenas G. El receptor A2
tracelular y sustancias a las que dan origen.
se ha definido en funcin de su capacidad de interactuar con la
protena G estimuladora (Gs). El receptor A1 se ha demostrado
Ecto-ATPasa
ATP ADP + Pi
que se acopla con protenas G inhibitorias, como Gi-1, Gi-2, y
Ecto-ADPasa
ADP AMP + Pi
G0 [22].
El receptor A3 tambin se encuentra acoplado a una protena
Ecto-ATPasa-difosfohidrolasa (apirasa)
ATP AMP + 2Pi
Gi [23]. Hasta hace algunos aos se consideraba el efecto antaEctoadenilatocinasa (miocinasa)
ATP + AMP 2ADP
gnico de las metilxantinas sobre estos receptores, pero ahora
este criterio no puede tomarse como una seal universal de que
Ecto-5'-nucleotidasa
AMP Adenosina + Pi
participa el receptor a adenosina. Actualmente, el bloqueo por
Ectoalcalinofosfatasa
ATP ADP AMP
metilxantinas de una respuesta determinada es altamente sugeAdenosina + 3Pi
rente de la participacin de los receptores para adenosina, aunque la falta de inhibicin no puede tomarse como concluyente
de que estos receptores no se encuentren participando [24].
viosa [15]. El primer sitio en donde se localizaron los cuerpos
celulares de las neuronas purinrgicas fue en la pared intestinal, Receptores P2
en particular en el plexo de Auerbach [15]. Se demostr la libe- Las primeras observaciones de los efectos fisiolgicos del ATP
racin conjunta de ATP y de catecolaminas en glndulas supra- y de sus anlogos las proporcionaron Burnstock et al en 1985
rrenales [16] y, aos ms tarde, en nervios simpticos [17].
[25]. Tras analizar varios sistemas, lograron discriminar dos claSilinsky et al concluyeron que el ATP se liberaba junto con la ses principales de receptores P2, los receptores P2X y P2Y.
acetilcolina (ACh) de los nervios frnicos de la rata [18]. En 1974,
Existe evidencia de que los receptores P2X representan una
Dowdall et al comunicaron la presencia de vesculas que coal- familia de canales inicos activados por ligando, con permeabimacenaban ATP y ACh en una terminal de tipo colinrgico [19]. lidad a Na+, K+ y Ca2+ [26]. Los P2Y son receptores acoplados
Existe cierto desconocimiento en cuanto a la cantidad exac- a protenas G, a menudo relacionados con la activacin de fosta de neurotransmisor dentro de una vescula o en un quantum folipasa C y, por ende, a la formacin de inositol 1,4,5-trifosfaliberado; lo que s est claro es que los nucletidos se almace- to (IP3) [27], aunque se han propuesto otros mecanismos adicionales como la generacin de AMP cclico y la movilizacin de
nan en un rango milimolar [20].
cido araquidnico [2].
RECEPTORES PURINRGICOS
La clasificacin de los receptores debe realizarse basndose en
informacin farmacolgica y estructural, pero no siempre se
encuentran disponibles ambas partes y estos receptores no son
la excepcin. En 1978, Burnstock hizo una importante contribu-
Receptores P2X
Los receptores P2X pertenecen a una familia de al menos siete
protenas (P2X1-P2X7), se localizan a lo largo de todo el organismo y se expresan de manera abundante en el sistema nervioso [28-30].
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RECEPTORES DE ATP
Tabla II. Algunas caractersticas de las subunidades que conforman los receptores P2X. Estas siete subunidades son las nicas aceptadas por la
IUPHAR y su homologa oscila entre el 26 y el 47% (tomado y modificado de [28-31,36,37]).
Subunidad
N. de aminocidos
Desensibilizacin
Agonistas
Antagonistas
P2X1
399
Rpida
P2X2
472
Lenta
P2X3
397
Rpida
P2X4
388
Lenta
P2X5
417
Lenta
P2X6
379
Lenta
P2X7
595
Lenta
ATP: adenosn trifosfato; ADP: adenosn difosfato; 2-MeSATP: 2-metiltio-ATP; ,-meATP: ,-metileno-ATP; ATPS: adenosn 5-O-(-3-tiotrifosfato); -meATP:
-metileno-ATP; PPADS: piridoxal-fosfato-6-azofenil 2,4-disulfonato.
Tabla III. Algunas caractersticas de los receptores P2Y actualmente aceptados por la IUPHAR (tomado y modificado de [45-52]).
Receptor
Protena G
acoplada
Segundo
mensajero
Agonistas
Antagonistas
P2Y1
Gq/11
IP3/DAG
P2Y2
Gi/o, Gq/11
IP3/DAG
Suramina
P2Y4
Gq/11
IP3/DAG
PPADS
P2Y6
Gq/11
IP3/DAG
P2Y11
Gq/11, Gs
IP3/DAG, AMPc
P2Y12
Gi
AMPc
MRS2229, AR-C69931MX
P2Y13
Gi
AMPc
ADP = 2-MeSADP
P2Y14
Gi/o
IP3: inositol 1,4,5-trifosfato; DAG: diacilglicerol; AMPc: adenosn monofosfato cclico; UTP: uridn trifosfato; UDP: uridn difosfato; 2MeSADP: 2-metiltio-ADP.
ATP Y SU PARTICIPACIN
EN EL SISTEMA NERVIOSO
Se ha observado una importante expresin y distribucin tanto
de los receptores P2X como de los P2Y en el sistema nervioso
central. Los receptores P2X se han localizado en la corteza
cerebral, el hipocampo, la habnula, la sustancia negra pars
compacta, el ncleo hipotalmico ventromedial y arcuato [53],
los ncleos paraventricular y supraptico [54], el ncleo trigeminal mesenceflico, el complejo vagal dorsal y los ncleos del
tracto solitario [55], siendo el receptor P2X2 el que principalmente se ha localizado en estas regiones.
Empleando hibridacin in situ para ARNm [30,56] se encontr una fuerte expresin del receptor P2X4 en el cerebelo y
en la mdula espinal de la rata. Tambin se present una importante inmunorreactividad en reas como la corteza cerebral, el
hipocampo, el tlamo y el tallo cerebral.
Utilizando microscopa electrnica se ha llegado a la conclusin de que los receptores P2X1-6 se expresan principalmente en las neuronas, mientras que el receptor P2X7 se localiza en las clulas de la gla, linfocitos y macrfagos, lo que
apoya el posible papel de este receptor en actividades de repa-
racin tras la lesin del sistema nervioso por inflamacin o infarto [57,58].
Los receptores P2Y tambin se encuentran en el sistema
nervioso, en particular, los receptores P2Y1 y P2Y11, los cuales
se hallaron en grandes cantidades [59]. El ARNm del receptor
P2Y1 fue altamente expresado en los ganglios basales, el hipocampo, el cerebelo y varias regiones de la corteza cerebral.
Empleando tcnicas de inmunohistoqumica se detect la
participacin del receptor P2X12 en clulas gliales [60], mientras que el ARNm del receptor P2X13 se detect en diferentes
regiones cerebrales, como el tlamo, el ncleo caudado, la sustancia negra, el hipocampo y el cerebelo [51].
Nocicepcin
Los efectos del ATP se han relacionado con la nocicepcin, en
particular, su accin sobre la activacin de receptores P2X. Es
importante recordar que grandes cantidades de ATP pueden
liberarse desde el espacio intracelular como resultado de lesin
tisular, tumores, inflamacin, migraa o distensin visceral, por
lo que la activacin de estos receptores seguramente contribuye
a la sensacin de dolor que ocurre en esas circunstancias.
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RECEPTORES DE ATP
La administracin de UTP en la retina de embriones de pollo in vitro en etapas tempranas del desarrollo acelera la mitosis
en la zona ventricular y lo contrario sucede cuando se aplica
suramina, lo que indica la participacin de los receptores P2Y
en esta respuesta, siendo la concentracin intracelular de Ca2+
([Ca2+]i) un factor determinante en la regulacin de la mitosis
en las clulas de esta regin [85].
Estudios recientes indican que la distribucin, la funcin y
las caractersticas generales de los receptores P2 pueden cambiar durante las enfermedades oftlmicas, como sucede en la
vitreorretinopata proliferativa en donde existe una sobreexpresin de los receptores P2X7 en las clulas de Mller [86] o
en la enfermedad provocada por el virus Borna donde se han
observado alteraciones electrofisiolgicas de los receptores purinrgicos [87].
Olfato
Hasta hace algunos aos, la participacin del ATP y otros nucletidos en la fisiologa del olfato consista principalmente en
ser precursores de segundos mensajeros. De esta manera, el
esquema inicial de eventos presentes en la olfacin slo inclua
el GTP y el ATP como elementos clave en la activacin de protenas G y de la adenilatociclasa, ya que an no se tena idea de
que los receptores para nucletidos podan estar presentes a este
nivel [88]. Aos ms tarde, usando RT-PCR (transcriptasa inversa-reaccin en cadena de la polimerasa) y mtodos inmunohistoqumicos, Hegg et al localizaron en el epitelio y en el bulbo olfatorio la expresin de los receptores P2X2 y P2Y2 [89]. Estos
autores demostraron que la activacin de los receptores purinrgicos suprima la sensibilidad del olfato, lo que sugera que el
incremento en el [Ca2+]i se encontraba mediando esta disminucin; sin embargo, el mecanismo preciso de este efecto an se
desconoce. En un estudio realizado en rata se demostr que el
ATP intracelular disminua de manera significativa cuando el
epitelio olfatorio era daado por fumar, probablemente debido a
la liberacin de ATP por las clulas lesionadas; ello provocara
un incremento en los niveles extracelulares de ATP, el cual, al
disminuir la sensibilidad de las clulas olfatorias, podra funcionar como un nuevo mecanismo de neuroproteccin [90].
Gla
Todas las clulas de la gla tienen la capacidad de activarse cuando existe alguna lesin en el sistema nervioso central. La estimulacin de los receptores P2 localizados en la gla puede provocar su activacin, lo que tambin depender del nivel y la
duracin de la exposicin al ATP. La manera en cmo esto sucede se puede dividir en tres etapas:
En condiciones fisiolgicas, existe un rpido, pequeo y
transitorio incremento en los niveles de ATP que principalmente activa a los receptores P2Y y rpidamente desensibiliza a los P2X. La activacin de los receptores P2Y1 localizados en los astrocitos ocasiona la propagacin de las ondas
de Ca2+, que funcionan como una va de procesamiento paralelo que acopla las funciones de las neuronas y la gla.
En esta etapa, las clulas gliales sufren una segunda activacin ocasionada por una mayor y ms prolongada exposicin al ATP extracelular, lo cual a su vez provoca un mayor
incremento en el [Ca2+]i de la gla. Ello es suficiente para
provocar que los astrocitos liberen ATP y cido araquidnico, ocasionando que la seal se difunda y se magnifique en
el resto de las clulas gliales.
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BIBLIOGRAFA
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3. Burnstock G, Williams M. P2 purinergic receptors: modulation of cell
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RECEPTORES DE ATP
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RECEPTORES DE ATP
DE LA ENERGTICA A LA NEUROTRANSMISIN:
EL ADENOSN TRIFOSFATO Y SUS RECEPTORES
Resumen. Introduccin y objetivo. El adenosn trifosfato (ATP) es
una sustancia que se ha distinguido por ser un donador de energa,
pero hoy en da se tiene conocimiento de que sus funciones van ms
all. A travs de la activacin de una gran variedad de receptores
ampliamente distribuidos en el sistema nervioso, el ATP participa en
la neurotransmisin, la neuromodulacin, la apoptosis, la proliferacin y diferenciacin celulares, el dolor... Objetivo. Realizar una
revisin de los receptores para ATP, de su contribucin al correcto
funcionamiento de los circuitos neuronales, y de la participacin en
el desarrollo de algunas enfermedades. Desarrollo. Se aborda el
tema desde diferentes perspectivas, como la estructura del ATP, su
metabolismo a travs de ecto-ATPasas y su principal metabolito, la
adenosina, as como una descripcin detallada de cada uno de los
receptores purinrgicos existentes y que se han aceptado internacionalmente; se revisa cmo el ATP y sus receptores participan en
estructuras del sistema nervioso, principalmente las correspondientes a los sistemas sensoriales. Conclusiones. La amplia distribucin
de los purinoceptores invita a explorarlos de manera detallada. Esta
nueva familia de receptores promete constituir una nueva herramienta diagnstica y teraputica que permita abordar aspectos de
las neurociencias con un nuevo enfoque, considerando la participacin de un nuevo protagonista, el ATP, en la generacin de sucesos
que alteran la salud. [REV NEUROL 2006; 43: 667-77]
Palabras clave. Adenosina. ATP. Dolor. Ecto-ATPasas. Neurodesarrollo. Neuromodulacin. Receptores purinrgicos. Sistemas sensoriales.
DA BIOENERGTICA NEUROTRANSMISSO:
A ADENOSINA TRIFOSFATO E OS SEUS RECEPTORES
Resumo. Introduo e objectivo. A adenosina trifosfato (ATP)
uma molcula que se distinguiu pelo seu potencial energtico. No
entanto, actualmente sabemos que as suas funes so bem mais
vastas. Atravs da activao de uma grande variedade de receptores amplamente distribudos no sistema nervoso, a ATP participa na
neurotransmisso, na neuromodulao, na apoptose, na proliferao e diferenciao celular, nas vias da dor... Objectivo. Efectuar
uma reviso sobre os receptores da ATP, do seu contributo para o
correcto funcionamento dos circuitos neuronais, e da sua participao no desenvolvimento de algumas doenas. Desenvolvimento.
Fez-se a abordagem do tema sob diferentes perspectivas: a estrutura molecular da ATP, o seu metabolismo via ecto-ATPases e o seu
principal metabolito, a adenosina; assim como uma descrio pormenorizada de cada um dos receptores purinrgicos existentes
internacionalmente aceites. Fez-se a reviso de como a ATP e os
seus receptores participam nas estruturas do sistema nervoso, principalmente nas vias sensoriais. Concluses. A ampla distribuio
dos receptores purinrgicos convida sua explorao detalhada.
Esta nova famlia de receptores promete constituir uma nova ferramenta de diagnstico e teraputica permitindo abordar aspectos
das neurocincias sob uma nova perspectiva, considerando a interveno de um novo protagonista, a ATP, na origem de acontecimentos que alteram a sade. [REV NEUROL 2006; 43: 667-77]
Palavras chave. Adenosina. ATP. Dor. Ecto-ATPases. Neurodesenvolvimento. Neuromodulao. Receptores purinrgicos. Sistemas sensoriais.
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