Variables Implicadas

dosis
tiempo
efecto

Tipos de relacin D-R

individuo (dosis
variables)
poblacin (dosis
diferentes)

FORMA U

En el caso de las sustancias fundamentales para las funciones fisiolgicas

(vitaminas, nutrientes esenciales, etc.) la curva dosis-respuesta tiene forma
de U. Esto indica que a muy bajas concentraciones aparecen efectos
adversos (incluso la muerte), que disminuyen al aumentar las
concentraciones; esta regin de la curva correspondera a una situacin de
deficiencia. Al aumentar la dosis se llega a una zona donde no existen
efectos adversos, que corresponde a una situacin de homeostasis. Sin
embargo un aumento excesivo en la dosis nos sita de nuevo en la zona
donde aparecen efectos txicos. No obstante, los efectos adversos
observados en una situacin de sobredosis suelen ser cualitativamente
diferentes de los que aparecen en la situacin de deficiencia. S, por

ejemplo, altas dosis de vitamina A producen toxicidad heptica y

alteraciones en el recin nacido, altas dosis de selenio pueden afectar al
cerebro y altas dosis de estrgenos pueden aumentar el riesgo de cncer de
mama. Sin embargo, estas sustancias son esenciales para la vida, aunque
en dosis bajas.

FORMA HIPERBLICA

La representacin grfica de la relacin dosis-respuesta generalmente es

una nube de puntos, pero idealmente se aproxima a una hiprbola que
muestra cmo al aumentar la dosis se incrementa el efecto hasta llegar a
una dosis (Dm) en que se alcanza un efecto mximo, y la curva se hace
asinttica. Pero en ocasiones, la correlacin flucta y grficamente se
obtiene una curva sigmoidea, que es lo que ocurre con mayor frecuencia
cuando se representan los datos correspondientes a muchos individuos y
varias dosis.

CURVA SIGMOIDEA

Si se utiliza un gran nmero de dosis con un gran nmero de animales para

cada dosis, se obtiene una curva dosis-respuesta sigmoidea, como se ve en

la figura. Esta curva sigmoidea se aproxima a una respuesta del 0% a

medida que disminuye la dosis y al 100% cuando aumenta, aunque
tericamente nunca pasa por los puntos 0 y 100%. Sin embargo, la dosis
mnima efectiva que produce una respuesta del tipo todo o nada se llama
dosis umbral, aunque no puede determinarse experimentalmente. La curva
sigmoidea tiene una porcin lineal entre 16 y 84%. Estos valores
representan los lmites de una desviacin estndar (S.D.) de la media en
una poblacin que presenta una distribucin normal o gaussiana.

FORMA GAUSSIANA

La relacin cuantal (todo o nada) de la dosis-respuesta, como es el caso de

la mortalidad, muestra una distribucin normal en el histograma de
frecuencias (curva gaussiana). Los datos son los mismos que en la figura
anterior, pero ahora cada barra representa el porcentaje de animales que
mueren a cada dosis menos el porcentaje de los que mueren a la dosis
inmediatamente inferiores. Por el contrario, en la grfica sigmoidea se
representan las frecuencias acumuladas.
Se observa con claridad que slo unos pocos animales responden a las dosis
ms bajas as como a las ms altas. La mayora de los animales responden a
dosis intermedias entre ambos extremos, y la mxima frecuencia
corresponde a la porcin media del rango de dosis utilizadas. La razn de
esta distribucin normal (gaussiana, simtrica o no) est en la diferente
sensibilidad de los animales frente al txico, lo que se conoce como
variabilidad biolgica. Aquellos animales que responden a las dosis ms
bajas son los llamados hipersensibles y los que responde a las ms altas
dosis seran los resistentes. La mayora de los animales responden a dosis
intermedias entre ambos extremos y la mxima frecuencia corresponde a la
zona media del rango de dosis utilizadas.

DOSIS RESPUESTA LINEARIZADA

Como se ha mencionado anteriormente, para poder obtener informacin

relevante es necesario linearizar las curvas sigmoideas, lo cual se consigue
expresando la dosis en el eje de abscisas de forma logartmica. A partir de
esta curva dosis-respuesta lineal se puede calcular la DL50 y la pendiente
de la recta, que son los dos parmetros que podemos utilizar para comparar
la toxicidad de dos sustancias diferentes.
a) La determinacin de la DL50 suele ser el primer experimento realizado
con un producto qumico nuevo. La DL50 se obtiene trazando una lnea
horizontal desde el 50% de mortalidad (en el eje de ordenadas) hasta la
lnea dosis-efecto. En el punto de interseccin se traza una lnea vertical que
corta al eje de abscisas en un punto que corresponde a la DL50. De forma
similar se podran calcular las dosis letales para el 90% y 10% de la
poblacin (DL90 y DL10), pero en estos extremos de la curva el rango de
valores determinados por los lmites de confianza es mayor, aumentando la
incertidumbre (inexactitud) del valor.
b) A partir de esta representacin grfica, puede obtenerse tambin la
pendiente de la recta, que sirve para comparar la toxicidad de dos o ms
compuestos entre s: a mayor pendiente mayor toxicidad. Pero la DL50 no
es una constante biolgica y de hecho son muchos los factores que pueden
influir en su valor: raza, edad, peso, alimentacin, mtodo de
administracin, volumen y tipo de suspensin, duracin de la observacin,
etc. Debido a la variabilidad inherente a la DL50 se admite en la actualidad
que en general es suficiente con dar el valor con un rango de magnitud
como por ej. de 5 a 50 mg/Kg, 50 a 500 mg/Kg, etc.

CURVAS D-R PENDIENTE Y DL50)

En la figura se muestran las curvas dosis-respuesta para la mortalidad

producida por varios compuestos. El compuesto C muestra una curva ms
aplanada, de donde se deduce que se requiere un gran cambio en la dosis
para obtener un cambio significativo en la respuesta. Por su parte, el
compuesto B muestra una curva muy pronunciada, de manera que cambios
relativamente pequeos en la dosis originan cambios importantes en la
respuesta. Es evidente que la DL50 de los dos compuestos es la misma,
aunque las pendientes de sus curvas dosis-respuesta son bastante distintas.
Las mismas deducciones pueden hacerse a partir de las representaciones
sigmoideas: a mayor pendiente mayor toxicidad.

Potencia vs eficacia

Para comparar los efectos txicos de dos sustancias deben determinarse sus
respectivas curvas dosis-respuesta. Un ejemplo se muestra en la figura que
aparece tras pinchar "potencia vs. eficacia": el compuesto A es ms potente
que el B por su posicin relativa a lo largo del eje de abscisas, donde se
representa la dosis. La potencia se refiere, pues, al rango de dosis en el cual
un txico produce respuestas mayores. Por la misma razn C es ms
potente que D. La mxima eficacia refleja el lmite de la curva dosisrespuesta en el eje de ordenadas. A y B tendran la misma eficacia, mientras

que la mxima eficacia de C es menor que la del compuesto D. (Como

puede verse la respuesta de C pierde linealidad al aumentar la dosis).

ndice teraputico DL50/DE50

En sentido amplio se define como la razn entre la dosis requerida para

producir un efecto txico y la dosis necesaria para producir el efecto
teraputico deseado. Este ndice constituye una medida aproximada de la
seguridad relativa de un frmaco expresada como:
TI = DL50 / DE50
Cuanto mayor sea dicha relacin, mayor es la seguridad relativa del
frmaco. Si, por ejemplo, la DE50 es aproximadamente 20 y la DL50
alrededor de 200, el TI = 10, nmero indicativo de un frmaco
relativamente seguro. Una desventaja de usar las dosis medias efectiva y
letal es que estos parmetros no indican nada sobre las pendientes de las
curvas dosis-respuesta.

Margen de seguridad DL1/DE99

Para obviar dicha desventaja se puede usar la DE99 para el efecto deseado
y la DL1, para el efecto indeseable. As obtenemos el llamado "margen de
seguridad".
Margen de seguridad = DL1 / DE99
Este parmetro tiene poco inters cuando el producto en cuestin carece de
efectos beneficiosos y la exposicin ocurre de forma continuada.

Edad. El nio pequeo presenta importantes diferencias

toxicocinticas con respecto al adulto. Estas diferencias afectan a:

Absorcin. El vaciamiento gstrico de los nios es ms lento; la absorcin

intestinal es mayor por ser ms permeable la mucosa; el estrato crneo
(protector) es ms fino, y la relacin superficie corporal/peso es 3 veces
mayor que en adultos.
Distribucin. El nio posee mayor proporcin de agua y una deficiente
compartimentacin vascular (mayor permeabilidad). Tambin suelen tener
menos albmina (dficit de protenas transportadoras), complicado por la
presencia competitiva de bilirrubina. El encfalo de los nios es
proporcionalmente mayor, y su barrera hematoenceflica es ms permeable
que en el adulto, por lo que el acceso de los txicos al SNC es mayor.
Asimismo, la funcin renal es insuficiente por estar disminuidas la filtracin
y la secrecin.
Metabolismo. Los procesos metablicos no estn desarrollados en los nios
hasta que transcurren las primeras 8 semanas de vida, y an entonces no
son lo suficientemente funcionales, de manera que la toxicidad suele ser
mayor. El desarrollo de la capacidad metabolizadora con la edad es
complejo y vara para cada frmaco/txico dentro de cada especie y sexo.

Por su parte, los ancianos tambin presentan diferente toxicidad por causas
farmacocinticas y farmacodinmicas. Entre las primeras, la absorcin no
parece afectarse a pesar de tener un jugo gstrico ms cido, una menor
motilidad intestinal y cierta atrofia de la mucosa. Sin embargo, la
distribucin s se afecta, ya que en el anciano desciende el volumen minuto
en un 30-40%, presentan tambin hipoalbuminemia lo que hace que la
proporcin de txico libre sea un 15-30% mayor. Por otra parte, con la edad
suele aumentar el tejido adiposo, mientras disminuyen la masa muscular y
el agua total. En consecuencia, los volmenes de distribucin se modifican:
aumentan para los compuestos liposolubles y disminuyen para los
hidrosolubles, por lo que la concentracin en plasma de estos compuestos
ser menor y mayor, respectivamente, con relacin al sujeto joven. En
cuanto a la eliminacin, hay que tener en cuenta que con la edad disminuye
el flujo renal y la filtracin glomerular. Esto se agrava si coinciden
determinados trastornos (insuficiencia cardaca, hipotensin y patologas
renales), en cuyo caso se prolonga la vida media de los frmacos y txicos
en los ancianos. Con respecto al metabolismo, la disminucin del flujo
sanguneo heptico as como la masa heptica en teora podran afectar la
capacidad metabolizadora del anciano sano. Se ha comprobado que el
anciano tiene disminuidos los procesos de glucuronoconjugacin. Por otro
lado, las ratas viejas presentan un deterioro de la actividad enzimtica (por
disminucin del citocromo P-450).