(Caderno de Farmacia, v.15. n.2. p.65-79. 1999. 65 FISICA DA COMPRESSAO ‘SOARES, L.ALL.'; PETROVICK, P.R. Laborato de Desenvohimento Galénico, Programa de Pée-GroduaeSo em Cidncias Farmacéuticas, Faculdade de Farmscia da LUFRGS. Porto Aegrems (" Aluno de Dovtorado) RESUMO: A avaliag3o do comportamento de complexos farmacéuticas quando submetidos a compressio tem sido como objetivo de diversos estudos teenolégicos. As principas téenicas para avaliar © perfil de compressio de complexos farmacéuticos so apresentadas, neste artigo. Além dos dispestives de medigio © de tGenieas de imterpretagi0 tas como a equagio de Heckel. energiade compactagio, curvas forga-deslocamento e forgatempo. €. ‘medidas de dureza e tenacidade, so apresentadas as principas classes de adjuvantes de compressio. UNITERMOS: compress fisica: equagSo de Heckel: diagrams de forga, adjuvantes ABSTRACT: Pinsics oF TABLETING. The evaluation of pharmaceuticals materials behavior under compression, hhave been used as target of technological studies, The most used techniques to evaluate this behavior are presented in this article. Beyond the measurement tools and the techniques used to assess the compactional behavior such as Heckel equation: energy of compaction: force-displacement and force-time profiles: and. tensile strength and hhardiess measurements, are showed the principals classes of compression excipients KEYWORDS: tableting: compression; physics: Heckel plot: force profile, excipients Preparagées farmacéuticas sélidas em forma de comprimidos sto conhecidas desde a antigiidade (CELIK, 1996). Denominavam-se como tais todas preparagies sélidas destinadas a via oral. Os detalhes do processo de compressao ‘como é conhecido hoje em dia foi publicado pela primeira vez por William Brockedon em 1843. Com © objetivo inicial de comprimir p6 de gralite, apidamente descobriuse a viabilidade de ‘empregar 05 mesmos principios para obtencdo de ‘medicamentos em doses individualizadas (VOIGT, 1993; GELIK, 1996; MOSER, 1997) ‘A~ obtencao ‘de comprimidos pode ser realizada por compressao direta de férmacos pulverizados, ou de sua mistura com adjuvantes, bem como por compressdo de materi Previamente granulado. ‘© emprego do processo de granulagao tem a finalidade de modifcar as_caracteristicas do ‘complexo farmacéutico, transformando particulas de_pés cristalinos ou amorfos em agregados sélidos mais ou menos resistentes € porosos, ‘denominados granulados. Em relacdo as simples misturas de pés, os ‘ranulados ‘apresentam algumas _vantagens: melhor manutengao da homogeneidade; maior ‘densidade; maior tluidez: maior compressibilidade: maior porosidade, faciltando a dissolucao, entre ‘outras. Estas propriedades podem ser controladas através da escolha de adjuvantes e do método de ‘ranulagao. ‘ ‘Os métodos empregados na obiengo de granulados com maior treqiiéncia sao a ‘granulagao por via dmida e a granulagdo por via seca. Na técnica de granulagao por via imida, um iquido é adicionado ao pé ou a mistura puivérea em misturadores ou malaxadores: Entre- os solventes mais utiizados estéo a agua e 0 alcoo} © liquido empregado deve promover apenas a dissolugao parcial do po. O excesso de solvente faré com que, apés passar pelo granulador, os granulos se aglomerem formando. uma massa compacta. Da mesma forma, a deficiéncia de sovente faré com que ndo exista coeséo suficiente, revertendo ao estado pulvéreo apés a secagem. Neste procedimento também sdo utiizados adjuvantes em solucéo ou pseudo- solugdes, denominados aglutinantes, com 0 objetivo de promover a adesao interparticular apés a evaporacao. Na operacao de granulago por desagregacao todos 05 _ingredientes so misturados para formar uma massa imida que é dividida em granuladores. No proceso conhecido Por agregacdo, os grénulos s&o_ formados diretamente do rolamento de partculas ou pelo ‘chogue entre elas. ‘A granulago por via seca ¢ empregada ‘quando 0 férmaco apresenta instabiidade frente a midade ou ao calor da operagao de secagem, ou ‘quando & excessivamente solivel nos liquidos umectantes utiizados. Com 0 objetivo de assegurar a coesdo adequada entre as particulas, geralmente sa0 adicionados aglutinantes 20 pd ‘ue se vai granular. Os aglutinantes empregados ‘nesta operacao sao incorporados em estado seco. ‘Em seguida a mistura & submelida & compressao ‘ou compactagao (através de maquina excéntrica ‘ou de cilindros). O material compactado obtido é submetido a trturagao e 0 granulado 6 selecionado por tamisagao. Como pode-se observar, a granuiagdo é sempre uma operagao complexa e implica em ximeros passos, alguns deles muito delicados.66. Desta forma, a tendéncia atual tom sido recorrer compressao direta de misturas de pés. Entretanto, alguns problemas potenciais estéo relacionados com a sua aplicagdo: baixa propriedade de fluxo do p6, aderéncia do pé aos punges @ a matriz, dureza elevada de comprimides e longo tempo de desintegracéo. Para contomar os problemas que se opdem @ compressao direta, tom se recortido a otimizacso de diversos pardmetros tais como faa granulométrica apropriada (tamanho e forma das particulas), emprego de adjuvantes (aglutinantes, Feguladores de fluxo, desintegrantes) e/ou uitlizagao de disposives mecdnicos (intensidade e ‘tempo de aplicagdo da forga de compressao). Na pratica, 0 desenvolvimento de novos adjuvants, novos provessos de obtencao e olimizagéo de misturas de diferentes adjuvantes tem representado uma importante altemativa para a solugdo dos problemas relacionados com a compressao direta (PROFITLICH, 1990; VOIGT, 1993; SCHMIDT e RUBENSDORFER, 1994ab; LE HIR, 1985; MOSER, 1997). (© procedimento de compresséo em uma maquina de comprimir excéntrica se resume a seis fases principais: (I) - alimentacdo (a matriz é preenchida mediante simples fluxo pelo complexo farmacéutico a ser comprimido); (I) - compactagdo (0 pungao superior inicia 0 movimento de decida compactando 0 complexe); (lll) - compressao propriamente dita (0 puncdo inferior permanece imével enquanto 0 pungdo superior desce e Comprime @ material com lorca); (IV) - eje¢ao (0 puncdo superior retorna a sua posicao inicial, 0 ppungao inferior ascende conduzindo 0 comprimigo 20 nivel superior da matriz); (V) - expuisdo (i completamente fora da. matriz, 0 comprimido é expulso com 0 retomo do alimentador a posicao inci); (Vi) - pré-alimentagao (retomo do pungao inferior e inicio da alimentagao com 0 retoro parcial do aimentador) (figura 1). ‘A aplicaco de uma forca externa sobre as paniculas eum. pS ou de outro sistema particulado sélido resulta na transteréncia de forca . através dos pontos de contato interpartculares, promovendo uma deformagao no material. Esta detormacdo pode apresentar comportamento do tipo eldstico, plastico ou destutivo, e esté relacionado com a intensidade da forca aplicada e a duracéo da acéo da mesma, assim como as propriedades tisicas do material (ligura 2), Gademo de Farmacia. v. 18.0.2, p.65-79, 1999, Do an » Je aw Figura 1. E1apas do processo de compressdo em ‘maquina excéntrica: (1) alimentagao: (I) compactagio, AID) compressio: (IV) ejegie: (V) expulsio: (VI) pre alimentagio (PETROVICK. 1998). Figura 2. Representagio dis deformagies do tipo clistica e plistica. Onde h = altura do compritmido (© comportamento eléstico ocorre quando 0 material recupera o volume inicial apos 0 término da aplicagao de forca. Enquanto que deformacses plisticas ‘se caraclerizam pela manutengao da massa compactada nao ocorrendo recuperarao do volume inicial quando encerrada a aplicagao de fora. Em deformagges destrutivas resultam fupturas. Nesle caso a intensidade da forca ‘excede a capacidade de deformacao plastica ov eléstica do material, obtendo-se a ruptura ‘estrutural como resposta (WRAY, 1992: VAN DER. VOORT MAARSGHALK e BOLHUIS, 1999) ‘A tendéncia 20 comportamento de doformagao de uma material depende das suas, Propriedades fisicas. Materials cristalinos. apresentam, em geral, tendéncia a deformagao do tipo eléstica, enquanto que os materiais amortos, tendem a deformacao plastica (HIESTAND ef al, 1977; WRAY, 1992; LERK, 1993). ‘A intensidade das deformagdes pldsticas o elisticas de materiais tem sido amplamente estudada (ARMSTRONG e HAINES NUTT. 1972; SHOTTON e@ OBIORAH, 1975; DAVID AUGSBURGER, 1977; HIESTAND, 197; CELIK, 1992; VOGEL 'e SCHMIDT, 1993; YLIRUUSI, 1997). Na pratica, a deteccdo da recuperagéo elastica de compactades tem grande importanciaCademo de Farmacia, v.18, n. 2. . 65:79, 1998. para a definicao do comportamento de deformagao. Problemas tais como escabegamento, laminagao e variagao no peso dos comprimidos S40 consequéncias da recuperacao elastica (VOGEL e SCHMIDT, 1993). ‘A avaliacao de tendéncias de deformagao, bem como a determinagao de sua intensidade, podem servir, de instrumentos ‘para elaboracao de formulagdes com proporcées_ eficientes de adjuvantes (YLISUURI ef al, 1997). ‘Airavés da instrumentagao de maquinas do ccomprimir 6 possivel realizar uma medda exata das forgas que intervém no proceso de compressao. Tal doterminagao pormite avaliar tanto 0. pardmetro de. plastoelasticidade, bem como as\caracteristieas do. comprimido ‘obldo (Gureza, desinlegragao, etc). Na comptessao destacam-se as forgas axial superior (Fx), axial inferior (Fa). raial (Fa) e de frogao ou alto (F,) (igura 8) (WRAY, 1992). suPenion | Fas| + Fal meenon Figura 3. Representio da distibuigSo de forgas durante © processo de compressio: (Fs) Forga aval Superior: (Fy) Forga axial inferin/Forga residual (Fx) Forga radia: (F) Foga de fricgao (WRAY, 1992), © estudo do processo de compressao teve inicio com a utlizagdo de maquinas trumentadas por Higuchi em 1959, utiizando diferentes métodes elétricos. Através da utlizacdo do maquinas instrumentadas 6 possivel controlar 0 proceso de compressao durante a producao @ ‘avaliar 0 perfil compressional dos produtos. Podem ser obtidas diferentes medidas de forca tais como forga de compressdo, ejecdo, residual, na parede da matriz e de aderéncia. E possivel também registrar 0 deslocamento dos pungies. As fitas de alongamento $30 os ispositivos mais empregados para medicéo de forga. Enquanto que determinagdes mais exatas de forcas so obtidas utiizando os cristais piezoelétricos (figura 4). | 67 Figura 4. Representacio esquemética de maquina de ‘comprimis alternativa Korsch EK Il instrumentalizada fas respectivas unidades de medigio de forga (PETROVICK, 1999) ‘As medidas do destocamento dos pungdes & realizado através dos transdutores indutivos de deslocamento (SCHMIDT, 1989). Os sinais, analégicos emitidos pelos transdutores, sejam eles fitas de alongamento, cristais piezoelétricos ou indutivos de deslocamento, s80 convertidos em sinais digitais @ tralados por programas ‘computacionais. Os perfis de compressio, registrados graficamente (figura 5), podem ser utlizados como, impressdes digitais de formulagdes © ajudar a detectar problemas que possam ocorrer durante a produgao. Vérias caracteristicas podem ser Sugeridas para compor este perfil, Estas, caracteristicas podem. ser descritas como observaveis (forca de compressao, deslocamento de puncao), e pardmetros derivados, os quais podem ser calculados diretamente das medidas da ‘curva forca-tempo, incluindo area sob a curva, relagao drealaltura, incinagao maxima @ minima, @ largura a meia altura (HOLBLITZELL e RHODES, 1990; YLIRUUS! @ ANTIKAINEN, 1997).‘ ! | et epee Figura 5. Representasio grifica da fora ¢ deslocamento da punglo superior durante © processo, de compressdo em uma miquina d= comprimir cexcentrica (VILA JATO, 1997) Também € possivel a obtengao de curvas, fora de_ejecdo-tempo (VOGEL e SCHMIDT, 1993; ANTIKAINEN e YLIRUUSI, 1997; YLIRUUSI fe ANTIKAINEN, 1997). DELACOURTE Colaboradores (1993 e 1986), utilzando curvas de ejecd0, propuseram uma metodologia e avaliaram a eliciéncia de diferentes lubrificantes utiizados fem tecnologia de compressao. A curva forca tempo {oi dividda em trés partes. Na primeira parte ndo ha movimentagao do pungao inferior & Ccorresponde a forca residual (T1). Em seguida tom-se inicio a movimentagao do pungao inferior para expulsao do comprimido. Neste momento ha tum ineremento instantaneo da forga com 0 aparecimento de um pico de forca caracterstico para as. curvas de ejeedo. Apds 0 pico, a forga ode permanecer constante ou cair bruscamente, apresentando diferentes perfis. Esta segunda fase pode ainda ser subdividida em duas subpartes de acordo com a posicao do comprimido: na primeira (72a) 0 comprimido ainda se encontra totalmente entro da matriz e na segunda (T2b) 0 comprimido omega a emergit da mati. (igura 6) MOREHEAD © RIPPIE (1990) através da avaliagéo da curva forea-tempopuderam demonstrar que 0 pico de forca precede o pico de deslocamento maximo do pungao superior. Tal comportamento, atrbuido aos materiais viscoeldsticos, 8 decorrente do relaxamento do ccompacio ainda sob forca maxima. A partir do grélico forcatempo € possivel festabelocer 0 comportamenio plastoeléstico de ompostos, quaitaiva e quanitaivamente. © Comportamento eléstico é caracterizado por uma curva forca-tempo simétrica (igura 7 curva 1), fenguanto que 0 comportamento listo se caracteriza por uma curva assimétrica (figura 7 ‘curva 2) Cacerno de Farmécia, v.15..2,p. 85-79, 1999. 3 Figura 6. Representagdo grifica de uma das eurvas forga de cjegio-tempo com respective movimento da ppunglo inferior, constufdas por DELACOURTE Colaboradores (1995), para avaliar a eficéncls de lubricates. Figura 7. Curva forgatempo para _materiais clisticos (curval) ¢ plisticos (curva 2) (EMSCHERMANN ¢ MULLER, 1981). (© indice de plastoclastcidade pode sor determinado pela razdo das secées sob a curva (A @ B). Quando a razao entre as areas B/A tender 20 valor 1, caracteriza um comportamento elastico, ‘enquanto que o comportamento plastico apresenta valores piéximo a 0 (EMSCHERMANN © MOLLER, 1981). Segundo STAMM e MATHIS (1976) a plasticidade de compostos pode ser determinada através de uma curva forca-deslocamento (figura 8 A). A. determinagdo da area total (ABC) ‘corresponde a energia gasta no trabalho de ‘compresso do po, @ pode ser dividida em trés ‘lasses (figura 8 B): E1: energia necesséria para promaver o empacotamento das pariculas apenas por rearranjo; 2: energia necessiria para formagao do comprimido; E3; energia decorrente a recuperagao eldstica do compacto.Cademo de Farmacia, v.15,n.2, p. 65:79, 1999. Al Forga _ Deslocamento Figura 8. Representacio 1999) AA plasticidade para 0 complexo farmacéutico composto ¢ caleulado pela férmula: 100.62 E2+ES ‘A medida de forga_e deslocamento dos pungées tem demonstrado ser uma ferramenta valiosa para a andlise dos perlis de reducdo do volume de pos e a forca aplicada. Um grande niimero de equagées matematicas tem sido desenvolvidas com 0 objetivo de avaliar os mecanismos de densificagao © consolidacéo ‘envolvides durante a compressao de materiais, sdlidos. MACLEOD (1983) avaliou e comparou ‘muitas destas equagdes (tabela 1) Quatro equacées, entre todas relatadas na Weratura farmacéutica, recebem especial destaque: equacio de WALKER; equagao de KAWAKITA: equacdo de HECKEL ¢ a equacdo de COOPER e EATON (GELIK, 1992). ‘As primeiras avaiagdes sobre 0 grau de consolidagao de pés foram realizadas no campo da metalurgia. Utlizando materiais tais como o chumbo (para _munigéo}, WALKER (1923) observou uma relagao logaritmica entre a pressao aplicada (Pa) e 0 volume relativo (Vs) do ‘compacto, segundo a formula: Ve=G;~K;.log.Pa ‘onde C;.e K; séo constantes. Os valores ‘encontrados para K, foram elevades para materiais com deformacao plastica quando ‘comparados aos materiais que se deformavam por tragmentaco. Walker relatou a razao Cy/K; para 0 perfil de compactagao de pés e descreveu ainda valores relativamente altos, quando os materials, roduziam comprimidos frageis. ‘A equago. desenvolvida por KAWAKITA (1986) também tem especial importancia no campo de compactacao de ps. Forga 69 Deslocamento squematica da cuva forg-deslocamento do pungio superior (VACHON ¢ CHULIA, ] Vi onde C 6 0 grau de redugao do volume, Vi é 0 volume aparente inicial, Vp 6 0 volume ocupado pelo po sob a pressdo aplicada Pa, e “a” e “b” sfio ‘constantes que podem ser calculadas do grafico da presséo aplicada (Pa) dividida pelo grau de Fedugdo de volume () em funcdo de Pa A consiante “¢ néo tem relacdo com as caracteristicas do material a ser compactado enquanto a constante “b’, definida como coeficiente de compressao, esid relacionada com a plasticidade do material. Entretanto, alguns autores demonstraram que ‘a equagao de Kawakita s6 ¢ aplicavel a materiais sob a forma de pé (VAN DER ZWEN e SISKEN, apud GELIK, 1992). Certamente a equagdo de HECKEL (1961) ‘coresponde & equagdo mais empregada nos estudos de compactacao farmacéutica, a qual ‘considera que a reducao dos espagos vazios (Porosidade) obedece uma cinética de primeira ‘ordem com a aplicacao de press. A equacdo de Heckel 6 expressa da seguinte forma: 1 logts*5]= K.Pa+A ‘onde D corresponde a densidade relativa do compacto, K e A sao constantes que podem ser detorminadas graficamente, respectivamente, da inclinagéo e interceptacao da extrapolagao linear a partir da curva de Heckel (figura 9)Tabela 1. Resumo das equagdes para compactaco de pés, fundamentadas na relagdo entre a pressio aplicada € 0 volume do compacto (MACLEOD, 1983) No. juagoes. ‘Autores t ‘ATHY; SHAPIRO; HECKEL; KONOPICKY; SEELING 2 BALHAUSEN 3 SPENCER 4 NISHIHARA, NUTTING 3 MURRAY 6 CoopE-¢ EATON 7 UMEYA 8 JaKY 9 JENIKE 10 SMITH a SHALER 12 KAWAKITA 13 AKETA 4 WALKER; BAL’SHIN; WILLIAMS; HIGUCHI; TERZAGHE 15° pi=K+alnP, GURNHAM 16 JONES K-alnP, 17 I Mogami —=K-aln(P,-b) Pe 18 } TANIMOTO KP, p, +a| — 1 Py +b, 19 In(KP, +6) i 2. = densidade aparente; 9, = densidade bruta doCerne Fame 15.9 2p. 65-78 1098, 7 Punto coneecatts Figura 9. Represeatio gifica ds curva “de ECKEL (a = demsdae eine. Dy = Sensidade ‘ina goa P= 0) CELIK. 1992) Posterornente Heckel props a relacio entre a conslante Kea resistencia Yoo materi 2 kak Kooy HERSEY © RES (1970) relacionaram a constanie Keom a presse aplicada: RD Rast i A parti do ontdo, K & inversamenie ‘eladonada com a capacdade do material de Gefomar plastcamerte sob uma’ deteminada ‘A constante A 6 funcio do volume incl do compacto © pode sor relaconada & densificagso ‘arte 0 enchimento da maize com 9 Yearranio particular arteror a fommacio de ligarSes ‘nterpartculaes (CELIK, 1992; NYSTROM ef al, 1999). bcd) Pret oe corpacanio Figura 10, Represents grifica do cic de compressio utllzanio 3 funglo de HECKEL, Sparada em ts aves pra ser wlzads na avai ‘Sompactsa de os (NYSTROM et a 195). | periodo (NYSTROM etal, 1990). ‘COOPER © EATON (1962) elaboraram, uma ‘equagdo rolacionada a concoldacto por fragmentagi0, éefinida como a diminacao Gos ‘espacos vans om rolacdo aos esparos ergiais, aravés de pressdo para compactario de \eterminados pes ww onde C3. Kye Keio constartes: Viéo volume inicial; Vp ‘0 volume real por sproximacso, VE ‘AUGBURGUER, 1977; JONES, 1977; VOGEL ¢ SCHMIDT. 1969: YLIRUUSI 'e ANTIKAINEN, 1997). A vesisiéncia mecineca de comprimidos. ‘aumenta com © aumento do tempo de contato da72. orga. Tal fendmeno esta intimamente relacionado a diminuicdo da porosidade dos comprimidos a0 asso que o tempo de contato 6 prolongado. (© método mais comum para avaliar a dureza de comprimidos é através da mensuracdo da forca necessaria para quebrar 0 comprimido em um teste de pressao radial. A dureza radial (Tensile ‘Strength - TS) dos comprimides pode ser calculado peta formula (FELL @ NEWTON, 1970; GELIK ¢ DRISCOLL, 1993; OKOR ef al, 1998): [ar DH Onde: F 6 a forga apicada; D = ciémetro do Comprimido o H = altura do comprimid. HIESTAND e colaboradores_(1977) propuseram 0 indice de ruptura (Britle Fracture Index - BF!) para comprimidos. Este indice 6 capaz de mensurar a tendéncia de laminac3o ou escabegamento dos _comprimidos. durante a ejecdo das cAmaras de compressio, ¢ 6 calculado pola seguinte expressao: a BF I= 05.15. ‘Onde: T, € T sao a dureza do comprimido obtida ‘com e’sem um orticio central ‘O- otlicio central € um modelo experimental. com o qual pode-se simular espagos vvazios nos. compactos verdadeiros. Comprimidos que apresentam BFl > 05 apresentam alta tendéncia a laminagao e descabe¢amento (OKOR et al, 1998), | ROBERTS © ROWE (1985) avaliaram a sensiblidade de sistemas partculados a variacdes da volocidade de delormacao (Strain Rate Sensitivity - SRS) a partir dos valores da pressao produzida a baixa velocidade (Py!) e a velocidade elevada (Py2) de compressao Py2— PY oy Py Por sofrerem menor influéncia do tempo de ccontato da forca, substancias que se deformam or fragmentagao apresentam valores de SRS Proximos a zero, enquanto que substéncias que ossuem deformacao plastica apresentam valores ‘elevados para SAS (DOELKER, 1993). SRS Cademo de Farmacia, v.15, 0. 2, p.65-79, 1999, ‘Alem’ da importincia do mecanismo de redugao de volume (deformagdes elésticas e/ou plésticas e fragmentacdo), dois fatores podem ser considerados como primarios__—— para compactablidade de pds (KAREHILL e NYSTROM, apud NYSTROM ef al. 1993): 0 principal mecanismo de ligagdo interparticular e a ‘area onde estas ligagdes so ativas. O termo area de superticie de igagdo ¢ freqientemente definido ‘como a area de superticie que eletivamente toma parte na alragao inlesparicular. Desta forma, a ‘rea de supericie de ligacao ¢ fungao de varios * fatores. secundarios. Por sua complexidade de determinagao, 0s fatores secundarios (tabela 2) tém sido" relacionados as caracteristicas do comprimido, a0 invés da rea de superficie de ligagao. ‘Os mecanismes gerais de ligagao entre particulas foi classificada por RUMPF (1958 apud NYSTROM et al 1993) em cinco tipos (figura 11): pontes sélidas (fusao parcial (1), cristalizago (2) © aglutinantes (3)), capilaridade ¢ tensao supericial (A), atracdo entre particulas sélidas (moleculares & forgas eletrostaticas) (5). (2) [ 6) ae 4) Figura 11. Representacio grifica dos principais ‘mccanismos de interagdo particular (NYSTROM et al 1993),Caderno de Farmacia, v.18, . 2, p.65-79, 1999. Tabela 2. Fatores que influenciam a drea de superficie das paniculas no comprimido e a srea de superficie de ligaco (N¥STROM et al. 1993) ‘Area de superticie da particula compamida “Area de superficie de igacao ‘Antes da compactagao Depois da Durante compactagao ‘ApS ____compactacao compactago “Tamanho de parlicula Tamanho de particula Tamanho de particula Tamanho de particula Formadaparticula Fomadaparticula Formadaparticula ‘Forma da particula Fragmentagao Fragmentagao Fragmentaco Deformagao Plastica _Deformacao Piéstica Deformagao Elastica _Delormacao Elastica Recuper. Elastica | Propriedade de Atrto, Forea de ligagao } Durante |a compactacto de_pés, alguns fatores tém importante influéncia, seja durante as etapas envolvidas nas fases de fabricacéo de comprimidos, seja sobre 0 produto final, especialmente no que trata da resisténcia mecanica dos comprimidas e em menor escala, da sua velocidade de dissolucao. Tais fatores podem ser agrupados om trés categorias: 4 Falores relacionados aos materiais (pés): ppolimortismo; tamanho e forma de particuias: 2 - Fatores relacionados as condigies de. fabricagdo: dimensao e forma dos comprimidos: velocidade de compressao: 3. Fatores relacionados a presenca de adjuvantes: _diiuentes;—_desagregantes; aglutinantes; lubrificantes, Por polimorfismo se compreende a existéncia 1ndo somente de varies estados cristalinos de um mesmo composio —_quimico (poli mortismo verdadeiro), mais também de seus solvatos (pseudopolimorismo) © seu estado amorto. AS diterentes variedades de polimorfismo podem ser decorrentes de variagées nos parametros de compactacao, fazendo com que 0s comprimides apresentem resisténcia mecdnica e velocidade de dissolugdo que podem variar consideravelmente. De forma geral, materiais que apresentam estado amorfo ou cristalin instavel _apresentam deformacdo pldstica produzindo comprimides mais resistentes @ que se dissolvem com maior velocidade (TULADHAR, ef al, 1983; DOELKER, 1997). i Particulas que _apresentam _tamanhos. reduzides proporcionam —comprimides com resisténcia superior. Tal comportamento se deve a grande superficie. de contato das _mesmas. Entretanto, 0 efeito 6 mais pronunciado em materiais frégeis, onde a fragmentacao reduz a influéneia inicial do tamanho de particula (figura 12) a a) TTamanto médio de partial (um) Figura 12. Resisténcia mecinica-tamanho médio de prticula para diferemtes fragies de fosfato de calcio Alibésico (Bekapress® D2) (SCHMIDT. 1998), Porém, abaixo de um determinado tamanho © material nao pode mais se fragmenta, contudo ha Comportamento de doformacao plastica. Particulas muito finas s40 mais suscetiveis a adsorsdo e/ou 20 aprisionamento de ar. podendo favorecer 0 fenémeno de civagem e descabecamento do comprimido. Problemas de xo também esto relacionados com as partculas que apresentam tamanhos muito reduzidos. A pressdo necessaria aplicada 6 menor com pariculas mais tinas (OOELKER, 1997; SCHMIDT, 1998). ‘A. obtengdo de comprimidos, com os equipamentos atuaimente disponivets, requer que © material a comprimir possua caractersticas lisicas @ mecénicas especiicas: capacidade de fwuir livremente, coesividade © lubriteagao. A maioria das substancias nao possuem todas estas propriedades, sendo necessaria a adicao de uma série de adjuvantes, que podem ser ciassticados de acordo com a fungdo que exercem no comprimide. esta forma, um primeiro grupo consttuido por materiais que tem 0 objetivo de Proporcionar a formulago _caracteristicas adequadas para _manipulagdo_e compressao satistatérias, tais como 0 fluxo @ a coesividade. Neste grupo se enquadram os. diventes, aglutinantes, desizantes ¢ lubificantes. Num segundo grupo de substancias, que tem como fim conterir caracteristicas fisicas e biofarmacéuticas74, Y desejéveis a0 comprimido, encontramse os desagregantes, umectantes @ estabilzantes (VOIGT, 1993; LE HIR, 1995; VILA JATO, 1997). ilventes: | Denire os dluentes mais _empregados destaca-so a lactose. Facilmento solivel em agua, sabor agradavel, baixa capacidade de absorver agua e boas caracterisicas de compresséo, a lactose apresenia come dasvantagam sou prego @ sua baixa propriedade de thixo. Quimicamente a lactose ¢ consituida de uma unidade de galactose e uma unidade de glcose, e existe em duas formas isoméricas: a- © frlactose. A diferenca fenie as duas formas 6 decorrente da temperatura de crisiaizacao. A frlactose sélida sé 6 ‘encontrada na forma anidra e nao higroscépica. A evlactose ¢ obtida na forma monoidratada mas pode, através de. des: ou desidratacto térmica, s@ converter em crstais de lactose amoria. Porém a absorco de umidade almostérica properciona a transtormagao da lactose amorfa em lactose cristalina. E possivel ainda, com tatamento térmico empregando temperaturas entre 100 °C e 130 °C, a obtencdo ddo.um produto muito higroscopico denominado de celactese anidta instével. Uiiizando temperaturas acima de 130 °C 6 obtido um produto no higroscépico denominado e-lactose anidra estével. ‘A. exlactose monohidratada 6 usualmente empregada como diuente na preparacéo de comprimides que envowe 0 processo de granulagao Gmida. Algumas fragdes. contendo Particulas finas de cristais de lactose monohidratada so mais utlizadas para compressdo direta. AS fracdes que, contém Particulas de «lactose monohidratada de maior diametro possuem boas propriedades de Mluxo, orém pobre capacidade aglutinante. A a-lactose andra Obtida pela desidratacdo térmica da fracdo cristalna de elactose monohidratada, apresenta lum aumento signficante em sua capacidade agluinante sem promover alteragéo nas Propriedades de flux do produto orginal. Os produtos comercalizados _conhecidos como lactose anidra, possui aproximadamente 80 % de Blactose (andra) @ em tomo de 20 % de w-lactose anidra. Estes produtos $80 normalmente obtidos fem tUneis de secagem e exibem boa capacidade agluinante mas baixa fuidez. Outra forma de oblengao de lactose ¢ através da secagem por aspersio (spray-drie. Este processo resulta num produto constiuido por cistais de. «lactose ‘monoidratada, unida por lactose amorfa. Lactose seca por aspersdo € 0 adjuvanie mais recomendado para compressdo deta, possuindo boas caracteristicas de fluxo © agltinacao (VAN KAMP ef al, 1988; LERK, 1993; WICKBERG ¢ ALOERBORN, 1993; BOLHUIS © ZUURMAN, 1995; SHESKEY, ef a1, 1995; VILA JATO, 1997; ‘SCHMIDT, 19984) Cadermo de Farmicia. v.15, 9,2, p. 65-79, 1998. © amido © seus derivados, compreendem os. liventes insoliveis mais vilizados devido a seu bao custo @ por suas _ propriedades desagregantes, adsorvenies © aglutinanies. Sua maior desvantagem é a elevada umidade residual (11-18 %), favorecendo a absoreao de umidade atmoslérica. Alualmente se recorre a0 emprego de amido de rilho e cerios derivados do mesmo, ‘modiicados por tratamonto fisicos ou quimicos, com 0 intuito de methorar caracteristicas, como @ compressiblidade, capacidade de desagregacdo fluxo (Sta-Rx. 1500%, Cellutab®, Primoje"). Estes 8m sido aplicadas na compressdo _direta (ARMSTRONG ¢ PALFREY, 1985; PROFLITICH, 1990; NYSTROM etal, 1983) A colulose microcristaina (MCC) 6 uma colulose parcialmente despolimerizada por hidrlise em meio acido apés tcatamento mecdnico da acellose. A MCC. & muito usada como diuente para compressio direta devido a sua ‘suscetbildade a formagdo de compacios que mantém sua plastcidade. Tal comportamento se deve a propria natureza das moléculas que favorece a formagao de pontes de hidiogénio. A ccaracteristica ndo fibvosa, associada as boas propriedades de escoamenio © a elovada area ‘superficial, proporcionam poder aglutinante e:boa Cafacterisica de tluxo a MCC. Deste forma, quando as. substincias atvas nao excedem a roporgo de 20 % da formulagéo, os comprimidos podem ser oblidos sem emprego de lubriicantes. Diversos —produtos contend celulose microerstaina $80 comercialzados como excipientes para compressao, entre cles se Gestacam a Avice? PH (101; 102; 102; 105; 112: 200); Emeocel® © Microcol® MC (101; 102) (OOELKER et al, 1987; DOELKER ef al, 1995; UMA NETO e PETROVICK, 19972). ‘Alguns sais inorganicos também so empregados como diuentes, destacando-se 0 fosfato de céicio, insolivel em aqua, com boas ropriedades de luxo © monor capacidade de absorver agua que a lactose. Uma variedade este sal 6 0 Emcompress®, que contém entre 5 © 20 % de outros compostes (amido, estearato de magnésio, celulose microcistaina 0 Primojel"), om 0s quais se _consegue melhorar suas caracteristicas de compactapéo e desagregagao (ARMSTRONG e PALFREY, 1986). LIN e PECK (1986) avaiaram a possibiidade da utiizagao do talco como diente. Devico a sua baixa densidade e baixa granulometia, a acigao fem grande quantidade _proporcionaria um comprimido fidvel_ © inaceitével. Porém, empregando aglomerados de {alco obtides por diferentes processos, os autores _obtiveram resuitades salisfatios quanto 20 emprego de aglomerados de talco como dluenta. ‘Aaltinantes: 'AS substancias que aluam como adesivas ou coesivas entre a5 particvlas de materaisCadeuno de Farmacia, v.15, 0.2, p. 65:79, 1999. puvéreos submetdos & aglomeracdo pare formar {anus recebem 0 nome de agitnantes. Estes romovem 0 aumento da ressténca a fratura € ‘minum a tiabildade do. comprimido. Normalmente séo consttuides do macromoléculas de ‘cadela longa que, em forma de dspers80 deixam, apés evaporagso do solvente, uma pelicula de grande poder adesivo que favorece a Soregacdo "de pariculas.Alvalmente os ‘gktinantes mais ullizedos 340 de orgem Smniéica, ene 0s quaisdeslacam-se a polvinipiroldona © diferentes dorvados da Eshlose (meticelioce, etlceulose, carbor- ‘motigellose soca e.hidroxipropimeticoluiose) (PESONEN ef al, 1992, VOIGT, 1993; LE HIP, 1995; SHESKEY. ef al, 1995: LIMA NETO ¢ PETROVICK, 19978: VILA JATO, 1997). Desagreganies: Os desintegrantes 80 aticionades & formulagao com o itso de promover © acslrar 8 desintegragao do comprimido quando em contato com motos donatureza aquosa ou sucDe digestivos. O objetivo principal é provocar a rapida ecagrogagao. do comprmido, bom como aumentar a area supericial dos fragmentos do ‘mesmo, com a finaldade de obter uma répida liberagao do farmaco (SCHMIDT e ZESSIN, 1997). © processo de desintegragao-consiste na ruptura. das uniges formadas durante a compressao, fais como forca de Van der Walls, unides capilares, pontes de hidrogénia, unides. de fuséo ou Gssolugao parcial de supeticies com posterior recristalizagao, etc. O processo de desagregagao do comprimido "esta condicionada, fundamentalmente, @ solibiidede do farmaco, forea de compresséo aplicada, & porosidade do compriido, @ 20 tipo © proporgio de jante adicionado a formulacdo (VOIGT, 1993; LE HIR, 1995; VILA JATO, 1997; SCHMIDT eZESSIN, 1997). (Os desagregantes utitzados nos compdidos podem atuar por diferentes mecanismos: 1 Aumentando 0 volume ao entrar em contato com liquidos aquosos, 0 que favorece a separagao das particulas consttvintes do. comprimo, incrementando a superiie especifca ve, om conseqiéneia, a velocdade de dssolucdo: 2 Dissolvendo-se em agua e formando canaliculos ou capes. no comprimido, facitando a penetiagéo de fides e proporcionando a Gesiniogragdo: 3 - Reagindo com a agua e proporeionando a tormagéo de um. gis, (eramente 0 diéxido de carbono (DALLA COSTA, 1990; VOIGT, 1993; FAROONGSARNG e PECK, 1994; LE Hila, 1995; LIMA NETO, 1996: LIMA NETO @ PETROVICK, 19976; 'SCHMIOT € ZESSIN. 1997; VILAJATO, 1997). * Ene 05. desagregantes que ‘atuam pelo primero mecanismo encontram-se 0 amido © Seus dervades. 0 mais antigo ¢ anda hoje utitzado devido a sua boa propriedade de desiniogracdo @ 15 baixo custo. Entretanio a baixa compressibiltade associada a grande quantidade utiizada, entre 2.¢ 10 % do peso otal, enfraquecem a estrutura do comprimido. Jé 03 desintegrantes modemos, apresentam grande poder desintegrante em equenas proporcées (entre 0,5 - 5 %) e, por esta azo, so denominados de super-desintegrantes. Nesta classe encontram-se 0 glicolaio ‘de amido sédico (Explotab®, Primojel), a _carboxi metielulose sédica reticulada (Croscarmelose sédica; Ac-DFSol*) e 2 poliviniipirolidona feticulada (Kolidon® CL: Kolldon® CLM: CCrospovidena® - M). Os principios de obtengio ¢ mecanismo de agao so semelhantes para todos super desintegrantes (BUHLER, 1996). Através do balango entre a insolubildade proporcionada pela formagao de igagdes cruzadas e a solubildade oriunda de substitvintes hidrollicos, & possivel ‘obter um composto insolivel com alta capacidade de intumescimento decortente da hidrofidade dos substitutes. A croscamelose sédica, por ‘exemplo, apresenta um aumento de quase 200 % em seu lamanho quando em contato com a gua, ‘som se cissolver (FAROONGSARNG © PECK, 1991; FAROONGSARNG e PECK, 1994; LIMA NETO e PETROVICK, 19975; SCHMIDT. 1958. Entre os desagregantes que aluam por agéo capilar destacam-so substincias marcadamente soliveis como cloreto de sédio @. lactose, utlizados com menor freqiéncia que os. anteriores. O terceiro grupo de desagregantes é compostopelas substancias que, quando em Contato com a qua, formam um gas. Este gis 6 produzide pela reacdo de um bicarbonato em meio ‘aquoso, com um 2cido organico como 0 citvico e 0 tartdrico. As misturas dcido-base so incorporadas, ‘20 comprimido em um proporcao de 10 %, que Produz uma efervescéncia suficiente para Provocar a desagregagdo | (VOIGT, 1983; FAROONGSARNG e PECK, 1994; LE HIR, 1995; SCHMIDT e ZESSIN, 1997; VILA JATO, 1997). Lubrifcantes: Durante as diferentes etapas do processo de compressio podem ocorrer problemas de: friccao de diversas naturezas. Friogdo entre os granulos 6u particulas no alimentador, tazendo com que 0 material apresente fluxo defciente, ricco da superficie do comprimido com os puncées e/ou com a parede da matriz. Para evitar os problemas, derivados da friegdo granulo-granulo ou granulo: metal, so utlizados os lubriicantes ou agentes antiriegio que, de acowdo com a fungdo que exercem, poder ser classilicados em desiizantes {favoracem o fuxo pela diminuiggo da ticgdo entre ‘ranuios); antiaderentes (evitam a aderéncia dos Granulosa matriz ou aos pungdes) e lubrificantes Propriamente ditos (reduzem a tricgdo entre as particulas durante a compressio, assegurando melhor transmisséo da forca de compresséo através da massa do pé ou granulado, reduzindo a forgas de reacao que aparecem nas paredes da76. matriz) (LERK e SUCKER, 1988; VILA JATO, 1997). Entretanto, 0s lubrificantes podem apresentar as trés propriedades simultaneamente, porém, ndo exercem com a mesma eficiéncia as trés fungdes citadas. Os agentes deslizantes atuam por interposicao entre as particulas do granulado formacao de uma camada protetora que reduz a fricgo interparticular e a tendéncia & adeséo. O preenchimento da superficie rugosa dos granules, Uuniformiza a superficie, faciitando © enchimento homogéneo da matriz. © amido e 0 talco tém sido tradicionalmente os destizantes mais empregados. Atualmente 0s. derivados. de silico, finamente divididos, s80 empregados com éxito como indutores de fluxo, com a vantagem de serem efetivos a proporcdes muito mais baixas que os anteriores. 0 talco e 0 amido de milho, bem como ‘0s derivados de silicio | ‘(Aerosil®, Cab-O-sil® ou Syloid®), —_apresent boas _propriedades antiaderentes, evitando a aderéncia do material & mmatriz e aos pungées, © estearato de magnésio ¢ 0 lubrificante hidrofébico mais freqientemente empregado na abricagao de comprimidos, em parte devido a sua tendéncia de migrar, durante 0 proceso de compressao, alé a interface com a parede da ‘matriz, alcangando elevadas concentragbes na superficie do comprimido. Devido @ sua natureza hidrofébica e sua predisposicao a recobrir as particulas, 0s lubrificantes propriamente -ditos, podem dificutar a penetragao da agua no comprimido retardando o tempo de desintegracao, diminuindo a velocidade de dissolucao condicionando a biodisponibilidade do térmaco. Por outro lado, pode ocorrer uma redugao nas forcas de ligagao interparticulares, diminuindo a consisténcia do comprimido. Esta tem sido uma das principais raz6es para 0 grande nimero'de estudos avaliando a influéncia de. lubrificantes hhidrofébicos durante. = a_—_—_ compressao (JOHANSSON, 1986; BAICHWALLe AUGSBURGUER, 1988; MARWAHA eo. RUBINSTEIN, 1988; LEINONEN ef al, 1992; MARQUEZ ef al, 1982; DELACOURTE of al, 1993; DELACOURTE ef al, 1995). Quando’ se deseja uma completa. dissoluedo em agua dos comprimidos (comprimidos hipodérmicos@ elervescentes), recorre-se a0 emprego de lubrficantes soliveis tais como os sais organicos de sodio (acetato, benzoato @ olealo) em proporcdes elevadas (> 4%), os poligéis de alto peso molecular (Carbowax* 4000 e 6000), DL- leucina e alguns agentes tensioativos do. tipo alguilsulfonados, como 0 taurilsullato de_sédio (DALLA COSTA, 1990; VILA JATO, 1997). 0 talco apresenta boas caractetisticas ‘deslizantes © antiaderente, entretanto, a propriedade lubriticante 6 pobre. Também possui efeito abrasivo, a menos que se apresente finamente pulverizado (LERCK & SUCKER, 1988). Cademo de Farmacia, v.15.n.2, p. 65-79, 1999. Atualmente, 0 emprego de adjuvantes muttiuncionais tem representado uma alterativa relevante no desenvolvimento de comprimidos através da compressao direta. Isto se deve a possibilidade de combinacao de diversas propriedades (diluente, aglutinante, deslizante, desagregante, com bom flux) em um nico adjuvante. A principal vantagem destes produtos esta na homogeneidade lote-a-lote e na reduzida possibilidade de interagdo entre cada ingrediente da formulacdo, © que proporciona um grande incremento na transparéncia do processo. O Ludipress® 6 um exemple de _adjuvante multiuncional comercializado desde 1986 constituido por wlactose monoidratada (93 % - diluénte), Kolidon® 30,(3,5 % - aglutinante) e Kollidon® CL (3,5% - desintegrante) (SCHMIDT e RUBENSDORFER, 1994ab). REFERENCIAS BIBLIOGRAFICAS: ANTIKAINEN, O.K.: YLIRUUSIJ.K. New Parameters Derived from Tablet Compression Curves. Pat I Force-Displacement Curve. Drug Development and Industrial Pharmacy. v.23, . 81-98, 1997. ARMSTRONG, N.A: HAINES NUTT, RF, Elastic Recovery and Surface Area Changes in Compacted Powder Systems. Jounal of Pharmacy and Pharmacology. v.24 (suppl. p. 135-136. 1972. ARMSTRONG, NA: PALFREY, LP. The Effect of Machine Speed on the Consolidation of Four Dircetly Compressible Tablet Diluents. Journal of Pharmacy and Pharmacology, v. ,41, p. 149-151: 1989. BAICHWAL, AR: AUGSBURGER, LL; Variations inthe Friction Coefficients of Tablet Lubricants and Relationship to their Physicochemical Properties. Journal of Pharmacy and Pharmacology. ¥. 40. p. 369-571, 1988. BOLHUIS, G.K: ZUURMAN, K. Tableting Properties ‘or Experimental and Commercially Available Lactose Granulations for Direct Compression. Drug Development and Industrial Pharmacy, v.21, 0. 18, p. 2057-2071, 1995 BROCKEDON, W. Shaping Pills, Lozanges and Black Lead by Pressure Dies. British Patent No. 9977. 1943, BUHLER. V. Kollidon®: Polywinylpyrrolidone for the pharmaceutical Industry. BASF. 3.¢d. 1996. (CELIK, M. Overview of Compactation Data Analysis Techniques. Drug Development and Industrial Pharmacy, v. 18, p. 767-810, 1992. (CBLIK. M. Present, and Future of Tableting Technology. Drug Development and Industrial Pharma v. 1p. 1-10, 1996. CELIK. Mz DRISCOLL, CE. An overview of the ‘effects of some physico-chemical and mechanical ‘characteristics of particulates on the compaction snd post-compuction properties of compacts. Drug Development and Industrial. Pharmacy, v 19(17818), p. 2119-2141, 1993.| | Ladera ce Famdoae isn zpesmyee a DAVID, ST: AUOSBURGER, LL Plt Flow ering Conpesion of Dirty Compresibie Files and we Exlect on Tabet Seng Jounal of Pharmaceutics! Scenes 66. 188139. 1977 DELACOURTE, A: GUYOT, 1: COLOMBO, CCATELLL. PL Effevencie of Laticants and Lbacation Mechanism Tablet Techolon. Dag Development ne Indestial Pharmacy. + 3, 9. 2187.2199. 195. DETACOURTE. Az PREDELLA. Ps LETERME. P PROVASL D- COLOMBO. P: CONTE. U. CATELLL PAL: GUYOT. JC. A Metod foe ‘Quantiative Evaletion ofthe Esectnene of the Liban wed ia Tablet Tecboolgy. Dra Development and Indssrial Pharmacy. x. 19. Piowrc0e 199 DOELKER. E. Comparative canpaction ropes of ‘afous micocryalie celove types an gene Prarmacy.¥.19 (178186. DOELKER, E Physique dela compeesion. Mane 7. DEA de nie, Université de Pais So. 7, 1 DOELKER, E. MORDIER, D: ITEN, 1: HUMBERT. DROZ. P. Comparative Tabletiag.Porperis of Siucen | Micgeutaline Celuloses Drag Development and Indu Pharmacy. 13.95 op. 71875, 1987 DOELKER, Es MASSUELLE, D; VEUILLEZ. F: HUNBERT-DROZ, P. Mertotogsal, pactlog. flow and tubleting propeties of new ave! type Dre ate nen Pharmacy. 8-21. folie! eee ee, ete a me cae MRL eae See eet cera ee ee nee Par Carrenieetcte toa commen ae Ma eae macros Seren _ piece ek Te ‘and Water Uptake of Tablets IT: Moisture Sorption save eats = Seeds pe ae pares Dt a ets i seen eae a Fore ree a REM EE eee Ae i ease aye mr LS Ue ge Pharmaceutical Scenes, ¥. 6, p-S10-819, 1977 HOBLITZELL. LR: RHODES, CT. Imtrunented Tablet press staiies on the effect of Some formulation and procensing variables on the Devs Development and sempacttion Indra! Pharmacy. 16.4593. 1990. JOHANSSON, MLE! The Effect of Scaling-up of the Mining Press oa the Labeicatig. Effet of Powdered and Geaslar Magnesium Stearate Acta Phamacetica Technologic n. 32.1. p. 3942 1386. JONES, TM. ie: POLDERMAN, 5 (ed) Formation ‘and Preparation of Dosage Forms Esevier, Noth ota, p.29-22. 1977 KAREMILLPG: NYSTROM. C_Intermarional eurnal of Pharmacestics 61.190: Intriatonal Sonn of Pharmacentis. 68, 1990: nterationa Journal of Phamaceatis, 6.1990 apd NYSTROM, C: etal, Hoadiag Surtace Area od ‘ending Mechanism -"Two Important Factors for the Uadertanling of Ponder Compact. Drug Development and Industrial Pharmacy. §- 19. 9 214-2196, 198, KRIEGER, M. FAHLER_ FJ: BAUMGARTNER, K. Determination of Tablet Hardness with Stain Gauge Exuipped Inrument.- Drug Development (and Induarial Pharmacy. . 21, 2. 19, pe 201- 2212, 1995, LE MIRA Farmacia Galnica, Barcelona: Masson. 1995, LEINONEN, UL JALONEN, 1LU: VINERVAARA, PA: LAINE, ES. Phyatal and Lubvication ‘ropenien of Magness Stes. Journal of Pharmaceutical Sciences, a. 12. ¥. Bl, p 11S 19, 1992 : LLERK, CF. Consolidation and Compaction of Lactose ‘Drug Development ad Insta Pharma. 19, 1p. 2389-298. 1993. LERK, PLC: SUCKER, HL tetration of Magsesiom ‘Stearate and Tale upon Tableting Mixtures. [Het ‘2 Ejevton Force ater Compaction Ac Pharm. Technol 34.9.2. p. 68-71. 1988 LIMA NETO, S.A. Determinago das caacteriticas de intumescimento de ajurantes Porto Alegre: Cur de PorGraduacbo enh Clovis Fartucdutias, UFRGS, "1986, Duseragio(Mesuale er Faris LIMA NETO. S.A: PETROVICK. PRA celulose ma amici, Cader de Farmica, $13.0 1.0.19 23 1991. LIMA’ NETO, S.A: PETROVICK, PR. Avalisio Minimica do" itumescimerto de deitgranen frocaranelowe thea Revs Pormiruet de Farmacia, 7.0.2.9. 958, 1997, LIN, K" PERCK, GE Development of Agglomeraid “Tale Comparisons ofthe Phil ropes of the Agplomersed Tak Prepared by ace Dilfer Procestiag Method Drug Development and Intatrid Pharmony. v.20 5p 383-992. 1996. MACLEOD. HAM. in: STANLEY-WOOD, NG. Eslargement and Compoctation of Particlate Solis Butterworths Londo 1983, p. 281 MALAMATARIS, S.REES. JE” Vivelatic Properties of some | Pharmaceutical Powders Compared. sing Creep Compliance, Extended Mehel" Analysis and Tabet ‘MeasyementePxemationsl Pharmaceutics ».92.0.3.p. 13-138, 1998| “| 7a. | | MARQUEZ, M.A.G: MUNOZ. A. JIMENEZ- CASTELLANOS, MR. Influence de deux Iubrifiants (stéarate de magnésium et prov) dans ‘étaboration de comprinés de quate nsi-uloéreex au moyen de a com pression dieete Pharmacewtica Acta Helvtiae, v. 6, p. 50-56, 1992, i MARWAHA, S.B: RUBINSTEIN, M.H. Strvcture- lubricity "Evaluation of Magnesium Stearate. International Journal of Pharmaceutics. v.33. p. 249-255; 1988. MOREHEAD, W.T.; RIPPIE, E.G. Timing relationship among maxima of punch and die-wall stress and punch displacement during compaction of Niscoclastic. solids. Journal of Pharmaceutical Sciences. v.79. p. 1020-1022, 1990. MORETON. R.C. Tablet Excipients to the Year 2001 ‘A Look into the Crystal Ball. Drug Development find Industrial Pharmacy, n. 22. v. 1, p. 1986. | MOSER, M. Der Einsatz des Briegefestigkeitstests zur Bestimmung der Steighet von Tabletten. Tubingen: Falkutit flr Chemie und Pharmazie, Eberhard Karls-Universtit, 1997. Tese (Doutorado em Giéncias Naturis). NYSTROM, C ALDERBORN, G: DUBERG. M: KAREHILL, P.G, Bonding Surface Area’ and Bonding Mechanism - Two Important Factors for the Understanding of Powder Compactability. Drug Development and Industrial Pharmacy. v.19. p. 2143-2196, 1993, OKOR, RS: EICHTE, FE: NGWA, CN. Correlation Between Tablet Mechanical Stengh and Britle Fracture Tendency. Journal of Pharmacy and Pharmacology. v4, p. SUI-513, 1998. PESONEN, T: PARONEN, P.: ILKKA. J. Dissolution Properties of Direct Compression Tablets Containing an Agglomerated Cellulose Powder. Drug Development and Industrial Pharmacy. 0. 18, v. 2p. 159-193, 1992. PETROVICK. PR. Tecnologia farmacéutica 1 ~ poligrafo de acompanhamento, Porto Alegre: UFRGS, 1999. PROFITLICH, T. Messung und Bedeutung von ‘Matricedwandlirified | bel.» der Teblewlenung. ‘Tunbigen: Falkutit Wr Chemie und Pharmazie, Eberhard-Karls-Universiit, 1990, Tese (Doutorado em Cigncias Naturis) ROBERTS. RJ.: ROWE, RC. The effect of punch velocity on the compaction of a variety of materials. Journal of Pharmacy and Pharmacology. V. 37. p. 377-384, 1985. RUMPE, H. Chem. Ing. Tech. 30, 144, 1958 gpud NYSTROM. C. ef al: Bonding Surface Area and Bonding Mechanism ~ Two Important Factors for the Understanding of Powder Compactability. Drug Development and Indasrial Pharmacy. v.19. 2143-2196, 1993. SCHMIDT, PLC. Tableting and Tablet Machines Intensive course for graduate Students. . Porto: lege. 198 Cademo de Farmacia. v.15, . 2. p. 65-79. 1999. SCHMIDT, P.C, Instrumenticrungs-mbglichkeiten an Rundlauftabletien-pressen. Chem. Ing. Tech. v. 61, 115-123, 1989. SCHMIDT, P.C; RUBENSDORFER, — CJ.W. Evaluation of Ludipress as a “Multiporpose Excipient” for Direct Compression Part I: Powder Characteristics und Tableting Properties. Drug Development and Industrial Pharmacy, 0. 20, v. 18. p. 2899-2925, 1994 SCHMIDT, P.C: RUBENSDORFER, CW. Evaluation of Ludipress as a “Multiporpose Excipient™ for Direct Compression Part Ik Interactive Blending and Tableting with Micronized Glinbenclamide. Drug Development and Industrial Pharmacy, 9.20... 18. p.2927-2952, 1994b. SCHMIDT, J; ZESSIN, G. Investigation of Different Vegetable Cell Wall as Disintegrant in Direct Compressing of tablets Drug Development and Industrial Pharmacy, 0. 23,¥. 6. p- 527-532. 1997, SHAH, Nil: PATEL. GL; INFELD. Mi: MARGOLIS, RJ; RAILKAR, A.M: MALICK, AW, Effect of Stearic Acid Panicle Size on ‘Surface Characteristics of Film-Coated Tablets. Drug Development and Industrial Pharmacy. 0. v.11, p. 1097-1103, 1996. SHESKEY, PJ,; ROBB, R.T.; MOORE, R.D.; BOYCE. BM. Effects of Lubricant Level, Method of Mixing, and Duration of Mixing on a Controlled- release Matrix tablet Containing Hydroxypropyl ethylcellulose. Drug Development and Industrial Pharmacy, ¥.21. p. 2151-2165: 1995, SHOTTON, E; OBIORAH, B.A. Effect of Physical Properties on Compression Characteristics, Pharmaceutical Technology. v. 64, p. 1213-1216. 1975, STAMM, Az MATHIS, C. Verpressbatkeit von festen Hilfsstoffen flr Direkttabletierung. Acta Pharmaceutica Technologica, 8.1, p. 7-16. 1976. TULADHAR, M. D.: CARLESS. J. E; SUMMERS. M. P. The effects of polymorphism, particle size and compression pressure on the dissolution rate of Phenylbutazone tablets. Journal of Pharmacy and Pharmacology, V.35. p. 269-274, 1982 VACHON, M.G.; CHULIA, D. The use of energy indices in estimating powder compaction functionality of mixtures in pharmaceutical tableting. International Journal of Pharmaceutics, v. 177, p. 183-200, 1999. VAN DER VOORT MAARSCHALK. K.; BOLHUIS, G.K. Aprimoramento das propriedades de materiis para compressio iret. Pharmaceutical Technology, Agosto: 17-25, 1999. VAN KAMP. H.V.. BOLHUIS, GK. LERK, CF, Optimization of a Formulation Based on Lactoses for Direct Compressin, Acta Pharmaceutica Technologica, n. 34. ¥. 11. p- 11-16. 1988, VAN DER ZWEN. J. SISKEN. C. Powder Technology. v. 33, pA3, 1982. apud CELIK, M. Overview of Compactation Data Analysis Techniques. Drug Development and Industrial Pharmacy . ¥. 18. p. 767-810, 1992.r i | Cadorno de Farmacia. v.15.0.2. p. 65-79, 1999, | VILA SATO, JL. Teenologia Farmacéutia - Volume it: Formas Fannacéuias, Madrid: Sint, 1997. VOGEL. PJ. SCHMIDT. PC Force-Time Curves of a Modern Roary Tablet Machine I. Influence of Compression Force and Tableting Speed on the Deformation Mechanisns of” Pharmacedcal Substances. Drug. Development and Indusial Pharmacy, v. 19.9. 1917-1930, 1993 VOIGT. R. Pharmeceutsche Technologie. 7. era. Auf. Berlin lscin Mosby, 1993, WICKBERG. M:ALDERBORN, G._ Compression ‘Characteristics of Granulated Materials. VII The Efct of Inagranular Binder Distribution om the Compoctbility of Some Lactose Granulation. Pharmaceutical Research a. 1.¥. 10,1993, WRAY. PE. The Physics of Tablet Compactation Revisited Drag. Dewiopment and. fndustral Pharmacy. \. 18. p-627-558. 1992. YLIRUUSI, LK; ANTIKAINEN, O.K. New Parameters Derived fom Tablet Compression 79 Curves. Part 1, Force-Time Curve. Drug Development and Industrial Pharmacy. v.23, . 69 79, 1997. YLIRUUSI, JK. MERKKU, P HELEN, Ls ANTIKAINEN, O.K. A New Method to Evaluate the Elastic Behavior of Tablet During Compression. Drug Development and Industrial Pharmacy. v.23, 1p. 63-68, 1997, Endereco para correspondéncia: rot Or. Pesto Ros Potovck Laborato de DesenvoNimerto Galirico PPG Ciéncias Farmactutcas/. FarmiciaFRGS Av. Ipranga, 2752 '90610-000 - Porto Alagra/RS ‘eal: pepetrovefarmacia tgs br rwcobido om: 15.1998 ‘celto em: 23.10.1909