Cap 212

2.12.
Farmacocintica clnica
M. V. CALVO
M. J. GARCA
J. MARTNEZ
M. M. FERNNDEZ
INTRODUCCIN
La Farmacocintica Clnica constituye una ciencia de carcter multidisciplinar y de un gran inters sanitario, cuyo principal objetivo en la prctica asistencial es la individualizacin posolgica u
optimizacin de los tratamientos farmacolgicos, a
fin de alcanzar la mxima eficacia teraputica con la
mnima incidencia de efectos adversos.
Los frmacos habitualmente se utilizan partiendo de criterios preestablecidos y ayudndose de la
estrategia de acierto-error. Este empirismo basado en la respuesta clnica o bioqumica en relacin
con la presencia del frmaco (como puede ser la
mejora de una infeccin o el control de la glucemia
con insulina en un paciente diabtico), no es posible en todos los casos, siendo necesarios mtodos
alternativos aplicados a la situacin individual de cada paciente. Uno de estos mtodos es la farmacocintica clnica que emergi como una nueva disciplina a finales de la dcada de los 60, ofreciendo una
importante proyeccin clnica para el farmacutico
de hospital con una slida base cientfica. Segn G
Levy, considerado su fundador, es: una disciplina

de las ciencias de la salud que se ocupa de la aplicacin de la farmacocintica al control teraputico individualizado.
Con el objetivo general de mejorar la terapia en
pacientes concretos mediante el uso de criterios farmacocinticos, las funciones de la Farmacocintica
Clnica son diversas. La primera de ellas es el diseo
inicial de la posologa en pacientes concretos y en
funcin de diversos parmetros como: informacin
sobre el perfil cintico del frmaco, objetivo teraputico perseguido, proceso patolgico tratado y
variables demogrficas, fisiopatolgicas y clnicas
del paciente. El conocimiento de la farmacocintica
en distintos tipos de pacientes es, pues, un requisito
importante y, por ello, en esta funcin de la Farmacocintica Clnica adquiere cada vez mayor importancia la farmacocintica poblacional, que estudia la
variabilidad intra e interindividual de los parmetros
farmacocinticos bsicos y la influencia sobre los
mismos de diversas covariables fisiopatolgicas o
clnicas en poblaciones definidas de pacientes.
La segunda funcin de la Farmacocintica Cl-
626
FARMACIA HOSPITALARIA
nica corresponde al control o reajuste de la posologa, cuando sea necesario, con el objetivo de individualizar la terapia, es decir, adaptarla a las necesidades de cada paciente. Para ello puede recurrirse al
control de las concentraciones sricas del frmaco
en el propio paciente (monitorizacin de concentraciones de frmacos) o bien a otras medidas directas o indirectas de la respuesta, como se refleja
en la Figura 1. La importancia relativa de estas dos
posibilidades depende del propio frmaco, de cmo
pueden ser cuantificados sus efectos y de que exista
o no una relacin evidente entre concentraciones y
efectos.
Otras funciones no tan conocidas, aunque no
menos importantes, que se encuadran dentro de la
Farmacocintica Clnica son:
Deteccin diagnstica, con criterios farmacocinticos, de respuestas anmalas que pueden obedecer a diferentes causas: incumplimiento, problemas de biodisponibilidad, errores de medicacin,
interacciones, cintica inusual o efectos farmacogenticos.
Consulta y asesoramiento en situaciones especiales, por ejemplo: intoxicaciones medicamentosas o
empleo de tcnicas de eliminacin forzada.
Anlisis retrospectivo de errores teraputicos o
tratamientos inadecuados.
Si en la prctica teraputica obviamos el principio de la individualizacin posolgica en funcin de

la caractersticas fisiopatolgicas del paciente, provocaremos intoxicaciones o fracasos teraputicos
innecesarios. El farmacutico clnico, como profesional sanitario que promueve el uso efectivo y seguro
de los medicamentos, consciente de los posibles
problemas teraputicos, ha incorporado la Farmacocintica Clnica en sus actividades asistenciales
como una prctica rutinaria.
2
MONITORIZACIN DE FRMACOS
EN LA PRCTICA CLNICA
La idea de que la medida de las concentraciones

de los frmacos en los pacientes poda ser utilizada
para mejorar o controlar los tratamientos farmacolgicos fue propuesta por vez primera en el ao
1950, aplicada al tratamiento de las arritmias cardiacas con quinidina. Se estableci entonces, para algunos frmacos, una correlacin ms estrecha y evidente entre concentraciones y respuesta que la
existente entre dosis y respuesta y, por tanto, la posible utilizacin de dichas concentraciones para la
optimizacin de los tratamientos farmacolgicos.
La monitorizacin de concentraciones de frmacos es un sistema de control de la teraputica que
puede definirse como el proceso de utilizar datos de
concentraciones de frmacos, junto con criterios
Figura 1. Papel de la Farmacocintica Clnica en el diseo y control de la posologa.
Efectos
CARACTERSTICAS CINTICAS
DEL FRMACO
CARACTERSTICAS
FISIOPATOLGICAS O
CLNICAS DEL PACIENTE
FARMACOCINTICA
CLNICA
INDIVIDUALIZACIN
POSOLGICA
EFICACIA Y
SEGURIDAD
INDICACIN TERAPUTICA
Concentraciones
MONITORIZACIN
FARMACOCINTICA CLNICA
farmacocinticos y farmacodinmicos, con el fin de
optimizar los tratamientos farmacolgicos en pacientes concretos. En la mayor parte de los casos dicha optimizacin consiste en minimizar la posible
toxicidad del tratamiento e incrementar la eficacia
del mismo, o en su defecto, intentar conseguirla lo
ms rpidamente posible estableciendo el rgimen
posolgico ms adecuado para cada paciente en
particular. El objetivo final de la monitorizacin es,
pues, encontrar un balance entre la mxima eficacia
y mnima toxicidad de un frmaco mediante el ajuste o individualizacin de la dosis, guiado u orientado
por la determinacin analtica de las concentraciones
del frmaco en el paciente.
centraciones dentro del margen no garantiza que la

totalidad de los pacientes logren el efecto deseado
o que ninguno manifieste toxicidad, slo se incrementa la probabilidad de conseguir dichos objetivos, pero siempre existirn determinados pacientes
con respuesta insatisfactoria o sntomas de toxicidad a concentraciones aparentemente adecuadas.
Adems, la concentracin dentro del margen que
determina el efecto deseado puede variar de un paciente a otro.
Figura 2. Representacin del margen teraputico.
MARGEN TERAPUTICO
% DE PACIENTES
2.1. Margen teraputico

Para que las concentraciones de un frmaco
tengan utilidad en la clnica es siempre necesario
que la relacin existente entre concentraciones y
efectos, tanto teraputicos como txicos, sea conocida. Dicha relacin puede presentarse de diferentes formas, aunque generalmente adopta la forma
de una curva sigmoidea, de manera que al aumentar las concentraciones lo hacen los efectos observados hasta alcanzar un lmite, por encima del cual no
se consigue una mayor eficacia aunque se incremente la concentracin. La incidencia de efectos
adversos tambin se incrementa al aumentar las
concentraciones, y el perfil puede ser distinto para
diferentes efectos adversos. En algunos frmacos la
relacin adopta la forma de campana o U invertida,
de modo que al aumentar las concentraciones por
encima de un cierto valor la eficacia puede disminuir e incluso desaparecer. Finalmente, es posible
que las concentraciones que determinan la eficacia
mxima supongan un riesgo mnimo o ausente de
toxicidad.
Se denomina margen teraputico al intervalo de
concentraciones de un frmaco dentro del cual existe una alta probabilidad de conseguir la eficacia teraputica con mnima toxicidad en la mayora de los
pacientes, como refleja la Figura 2. Conceptualmente, el trmino margen teraputico es un criterio
estadstico que representa una combinacin de curvas de probabilidad obtenidas a partir de estudios
realizados en amplias poblaciones de pacientes, de
modo que no define el perfil de la curva concentracin-efectos para un paciente concreto sino para
una poblacin determinada. Por ello, alcanzar con-
627
EFECTOS
TERAPUTICOS
EFECTOS
TXICOS
CONCENTRACIN SRICA
La relacin concentracin-efectos para un frmaco dado puede ser diferente dependiendo de la

respuesta buscada o tipo de enfermedad y, en consecuencia, un mismo frmaco puede presentar distintos mrgenes para diferentes indicaciones. Adems, otros factores metodolgicos como tcnica
analtica usada o fluido biolgico muestreado, o clnicos como nmero y caractersticas de los pacientes
o tipo de terapia recibida, pueden afectar a la magnitud y reproducibilidad del margen teraputico, como ocurre para ciclosporina. Por ello, es evidente
que los mrgenes teraputicos definidos para algunos
frmacos no son aplicables ni a todos los pacientes
ni en todas las situaciones clnicas. En definitiva, el
margen teraputico no debe ser considerado en trminos absolutos, sino como una estimacin inicial
que sirve de referencia para orientar o controlar el tratamiento de cada paciente en particular.
Es necesario recordar que el margen teraputico
no es ms que un intervalo de confianza. De hecho,
en los ltimos aos, el margen teraputico establecido
628
para algunos frmacos, como aminoglucsidos,

vancomicina o digoxina, ha sido redefinido en funcin de la indicacin clnica y caractersticas del paciente. Asimismo, se ha propuesto una nueva metodologa en monitorizacin que, a diferencia del
concepto clsico de utilizacin del mrgen teraputico, incorpora la denominada concentracin diana,
a un tiempo especfico (Cmax o Cmin), necesaria para
alcanzar en cada paciente individualizado, segn
sus caractersticas clnicas, la mejor relacin entre la
eficacia y toxicidad del frmaco(1, 2).
2.2. Justificacin de la monitorizacin
La monitorizacin de concentraciones de frmacos se basa en la premisa de que hay una relacin
entre la concentracin del frmaco en sangre y la

existente a nivel de receptores y, por lo tanto, controlando las concentraciones en la circulacin sistmica se dispone de un ndice subrogado y fiable de
la respuesta al tratamiento. Es evidente, pues, que la
monitorizacin no est justificada para todos los
frmacos, como se refleja en la Figura 3.
La monitorizacin carece de sentido para frmacos con amplio margen de seguridad, en los que
no es necesaria la individualizacin de la posologa.
Incluso existiendo la necesidad de individualizar la
dosis, no parece necesario recurrir a la determinacin de las concentraciones para aquellos frmacos
cuyos efectos farmacolgicos o eficacia teraputica
sean fciles de medir o identificar en la prctica clnica. En este caso la utilizacin de criterios clnicos
Figura 3. Algoritmo para establecer el valor potencial de la monitorizacin.
FRMACO
ndice teraputico
Estrecho*
Relacin
concentraciones-efectos
Amplio
No relacin
concentraciones-efectos
Efectos evaluables clnicamente

1. Efectos de compleja evaluacin
Monitorizacin de
concentraciones ineficaz
Monitorizacin de
concentraciones innecesaria
2. Margen teraputico estrecho

3. Frmaco utilizado profilcticamente
4. Efectos adversos semejantes a la enfermedad
5. Escasa relacin dosis-concentracin
Monitorizacin
necesaria y eficaz
*Segn la FDA un ndice teraputico estrecho supone:

a. Una diferencia menor de 2 veces entre las dosis media letal y efectiva
b. Una diferencia menor de 2 veces entre las concentraciones mnimas txica y efectiva
c. El uso seguro y eficaz del frmaco requiere valoracin cuidadosa de la dosis y control del paciente
Monitorizacin
injustificada
definidos (desaparicin del dolor o fiebre, etc.) o determinados parmetros o pruebas alternativas (presin arterial, diuresis, glucosa, etc.) pueden ser intrnsecamente mejores que el dato de concentracin
para optimizar la terapia. La monitorizacin, obviamente, tampoco es aplicable cuando las concentraciones del frmaco no muestran una relacin previsible y continua con la intensidad y duracin de
efectos farmacolgicos, lo que, por ejemplo, ocurre
para frmacos con efectos irreversibles (citotxicos)
o que se manifiestan con retraso (por ejemplo, inhibidores enzimticos).
La necesidad de monitorizar est claramente
justificada en los siguientes casos:
Frmacos con un ndice teraputico pequeo. Cuando las
dosis necesarias para lograr la eficacia teraputica
de un frmaco son muy prximas a las que determinan efectos txicos serios, la individualizacin
de la dosis en funcin de la respuesta observada en
los pacientes es difcil, ya que el incremento paulatino en la dosis hasta lograr el efecto deseado
compromete la seguridad e incluso la eficacia de la
terapia. As, no parece lgico usar la aparicin de
efectos adversos como gua de dosificacin, sino
que dichos efectos deben prevenirse, especialmente cuanto mayor sea su gravedad (por ejemplo:
arritmias con procainamida o convulsiones con
teofilina. Por otro lado, si existe la necesidad de
asegurar la eficacia por la gravedad de la patologa
(infeccin grave, arritmias) no parece justificado el
uso de dosis bajas para evitar la toxicidad. En todos estos casos, el dato o datos de concentraciones, especialmente si son concordantes con la
sintomatologa observada, aumentan la seguridad
del clnico en la toma de decisiones tales como
aumentar o disminuir la dosis, suspender o retirar la medicacin o modificar el tratamiento.
Frmacos con dificultad para valorar clnicamente
su eficacia o toxicidad. Para frmacos que se usan
con fines profilcticos (por ejemplo: prevencin de
crisis asmticas con teofilina, prevencin de convulsiones febriles con fenobarbital o profilaxis de los
trastornos bipolares con litio), o bien, cuando el
objetivo teraputico es la ausencia de un sntoma
(por ejemplo, desaparicin de crisis epilpticas,
desaparicin de sntomas de rechazo en un trasplante) no existe, en ambas situaciones, una medida adecuada de la eficacia del tratamiento hasta
que ha transcurrido un tiempo considerable. En
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otros casos, la dificultad reside en que la valoracin

clnica es compleja y/o muy lenta (por ejemplo, insuficiencia cardiaca o depresin), o bien, los efectos
txicos son muy inespecficos (por ejemplo, nauseas y vmitos pueden ser debidos a una gastritis
o a una intoxicacin por teofilina o digoxina) o,
por el contrario, muy similares a los sntomas de la
propia enfermedad (por ejemplo, arritmias con digoxina, convulsiones con fenitona).
Frmacos con acusada variabilidad en su comportamiento
cintico. Para estos frmacos las caractersticas de absorcin, distribucin y eliminacin son muy diferentes de un individuo a otro y, en consecuencia,
las concentraciones alcanzadas tras la administracin de una determinada dosis son difciles de predecir. Estas diferencias interindividuales son debidas
a los numerosos factores que influyen en la farmacocintica. Para este tipo de frmacos, la determinacin de las concentraciones en cada individuo y la
aplicacin de principios farmacocinticos permite
detectar y controlar la mayor parte de esta variabilidad, tanto interindividual como intraindividual.
Frmacos para los que existe una definida relacin concentracin-respuesta. La determinacin
de las concentraciones de un frmaco slo tiene
razn de ser si existe una relacin cuantitativa y
previsible entre dichas concentraciones y los efectos farmacolgicos, tanto teraputicos como txicos, ya que slo entonces el dato o datos de concentraciones sirven de referencia para
individualizar la posologa, para valorar si determinados sntomas son indicativos o no de toxicidad
o ineficacia, y como gua en la optimizacin del
tratamiento. Cuanto peor sea la relacin existente
entre dosis administrada y concentraciones alcanzadas, y mejor la relacin concentracin-respuesta, tanto ms til y justificada est la monitorizacin
de frmacos.
2.3. Programacin del rgimen posolgico
El xito de un tratamiento farmacolgico depende en gran medida del rgimen posolgico utilizado,
pero la seleccin del mismo se ve dificultada por las variaciones o diferencias interindividuales en el perfil,
tanto farmacocintico como farmacodinmico, del
medicamento. En consecuencia, la respuesta observada tras la administracin de una dosis fija de un
medicamento a una poblacin de pacientes es, con
frecuencia, difcil de prever siendo posible obtener
630
efectos teraputicos, ineficacia e incluso respuestas

txicas en un porcentaje variable de pacientes. Los
posibles factores que condicionan esta variabilidad
en la respuesta, que presenta un doble componente
farmacocintico y farmacodinmico, y que justifican
la necesidad de individualizar los tratamientos farmacolgicos adaptndolos a las caractersticas de cada paciente, se resumen en la Tabla 1.
Distintas situaciones fisiopatolgicas (por ejemplo,
la edad o la insuficiencia renal) determinan modificaciones farmacocinticas y, en ocasiones farmacodinTabla 1. Posibles causas de variabilidad
en la respuesta a los medicamentos.
Dependientes del paciente
Adherencia al tratamiento
Edad
Herencia gentica
Fisiopatologa: insuficiencia renal, heptica, cardiaca, embarazo, obesidad
Sexo
Estado nutricional/dieta
Otros: ritmos circadianos, hbitos de vida
(ej., tabaco, alcohol)
Dependientes del medicamento
Formulacin
Va de administracin
Interacciones
Variaciones farmacocinticas (ej.: metabolismo)
Variaciones farmacodinmicas (ej.: tolerancia)
micas, tan significativas que justifican desde hace dcadas los distintos esquemas posolgicos utilizados en este tipo de pacientes. De igual modo, las variaciones genticas o las interacciones por administracin
concurrente de varios frmacos explican muchas de las
diferencias observadas en la respuesta. A veces el paciente muestra una respuesta anmala debida a otros
factores como la no adherencia al tratamiento, determinados hbitos como el tabaco o las drogas, la ingestin de ciertos alimentos o bebidas, e incluso a problemas relacionados con la formulacin o va de
administracin utilizadas.
La seleccin del rgimen posolgico inicial para un
paciente concreto puede efectuarse de forma emprica
de acuerdo a los datos clnicos, experiencia profesional
y criterio del mdico, o bien, de acuerdo a diferentes
mtodos o estrategias basadas en la aplicacin de criterios farmacocinticos, como se refleja en la Tabla 2.
Los mtodos de dosificacin a priori utilizan caractersticas conocidas del frmaco, del paciente y de
las patologas que pueden influir en los parmetros farmacocinticos, y son los ms habituales para la individualizacin inicial de la dosis en pacientes con insuficiencia renal, peditricos u oncolgicos. La farmacocintica
poblacional ha supuesto, en este sentido, un notable
avance al permitir identificar y cuantificar las caractersticas fisiopatolgicas o de tratamiento en una poblacin determinada de pacientes que explican la variabilidad farmacocintica interindividual, lo que aumenta
significativamente su capacidad de prediccin y permite el desarrollo de criterios de dosificacin iniciales especficos para diversas poblaciones y frmacos concretos, por ejemplo, vancomicina en neonatos.
Tabla 2. Diseo farmacocintico de regmenes posolgicos.

Mtodos
Informacin utilizada
Procedimiento
A priori
Valores medios de parmetros cinticos

y caractersticos somatomtricas de los pacientes.
(ej.: peso, superficie, creatinina)
Clculo de Dosis/Intervalo mediante

ecuaciones farmacocinticas
Nomogramas generales
Poblacionales
Relaciones entre parmetros cinticos

y caractersticas fisiopatolgicas y de tratamiento
en una poblacin y frmaco concretos
Nomogramas especficos
Ecuaciones poblacionales
Individualizados
Parmetros farmacocinticos estimados

individualmente en cada paciente a partir
de concentraciones sricas.
Ajuste de los datos a ecuaciones

farmacocinticas con o sin soporte
informtico
Bayesianos
Parmetros cinticos poblacionales

y concentraciones sricas individales
Programas informticos
Un segundo grupo de mtodos, denominados de
control adaptado, se basan en utilizar en el ajuste de la dosis los valores de concentraciones sricas o de parmetros farmacocinticos obtenidos, en condiciones prefijadas, en el paciente individual. Entre ellos se
encuentran los mtodos bayesianos cuya particularidad
reside en una adecuada combinacin de informacin
farmacocintica, individual y poblacional, para el clculo de la posologa correcta.
3
FACTORES FISIOPATOLGICOS
Y CLNICOS QUE MODIFICAN
LA FARMACOCINTICA
Diversos factores fisiopatolgicos y clnicos

pueden modificar las caractersticas cinticas de la
mayor parte de los frmacos, exigiendo en muchas
ocasiones modificaciones posolgicas adecuadas. Si
en la prctica teraputica obviamos el principio de
individualizacin posolgica en funcin de estas caractersticas, provocaremos intoxicaciones o fracasos teraputicos innecesarios, por otra parte evitables.
3.1. Factores fisiolgicos
3.1.1. Edad
Pediatra
La poblacin peditrica, especialmente los nios
recin nacidos y los nios prematuros, constituyen una
poblacin compleja en la que se producen cambios fisiolgicos rpidos como consecuencia del desarrollo,
que implican importantes alteraciones en la farmacocintica y en la posologa. Considerando la heterogeneidad de la poblacin peditrica, sta se subdivide habitualmente en los siguientes subgrupos: prematuros
(edad gestacional < 36 semanas), recin nacidos a trmino (edad gestacional > 36 semanas), neonatos (edad
postnatal, 0-1 mes), lactantes (1-2 meses), nios (1-12
aos), adolescentes (12-18 aos).
Durante el periodo neonatal se producen cambios
fisiolgicos que pueden afectar a la absorcin de los
frmacos, tanto en magnitud como en velocidad. En
este periodo se produce un incremento del pH gstrico,
lo que favorece la absorcin de las bases dbiles. El vaciamiento gstrico se encuentra aumentado en los nios recin nacidos y en los neonatos. Los nios tienen,
as mismo, reducida la secrecin biliar lo que dificulta
631
la absorcin de sustancias liposolubles como la vitamina E. La absorcin percutnea suele estar incrementada por una mayor permeabilidad, unida a un menor espesor de la piel(3).
Las alteraciones en los procesos de distribucin
afectan al conjunto de la poblacin peditrica, pero
muy especialmente a los nios recin nacidos y prematuros. Estos cambios suelen relacionarse con los cambios
en la composicin corporal. Los nios recin nacidos
presentan un incremento en el agua corporal total y en
el agua extracelular acompaado de una disminucin
en el agua intracelular. Esto supone un incremento en el
volumen aparente de distribucin de la mayor parte de
los frmacos, especialmente los frmacos hidrosolubles y en nios prematuros. As por ejemplo, los antibiticos aminoglucsidos presentan coeficientes de distribucin en adultos entre 0,2 y 0,3 l/kg, que se
incrementan a valores de 0,3-0,4 l/kg en nios de edades comprendidas entre 1 y 18 aos, de 0,4-0,6 l/kg en
recin nacidos a trmino y >0,6 l/kg en nios prematuros de muy baja edad gestacional. Por otra parte, los nios recin nacidos se caracterizan por una reduccin
del porcentaje de albmina que, unido a una mayor
presencia de sustancias desplazantes como la bilirrubina o los cidos grasos libres, justifica una reduccin en
el porcentaje de unin a protenas de algunos frmacos, con el consiguiente incremento en el volumen aparente de distribucin(4). El incremento en la permeabilidad de las membranas en la poblacin peditrica
contribuye tambin al incremento en el volumen aparente de distribucin.
En relacin con el metabolismo, los nios recin
nacidos presentan cualitativamente los mismos sistemas enzimticos que el adulto pero reducidos, incrementndose con la edad. La capacidad del sistema citocromo P-450, responsable de las reacciones
metablicas oxidativas, se encuentra entre el 20 y el
70% de los valores de adultos, incrementndose con la
edad fetal y postnatal. Las reacciones de hidroxilacin y
conjugacin con cido glucurnico suelen ser las ms
afectadas en el recin nacido, sin embargo la demetilacin as como la conjugacin con el sulfato y la glicina
suelen ser similares al adulto. La excrecin renal se encuentra tambin disminuida en los nios recin nacidos debido a la inmadurez en la filtracin glomerular y
en la secrecin tubular. La filtracin glomerular se encuentra notablemente reducida en neonatos de edad
gestacional inferior a 34 semanas, incrementndose
proporcionalmente con la edad postconcepcional y
632
alcanzando valores cercanos a los adultos a los 6 meses de edad. La secrecin tubular tambin se encuentra disminuida al nacer, incrementndose durante el
primer ao de vida. La maduracin final de la funcin
renal se produce aproximadamente a los 3 aos de
edad(5,6,7).
Frmacos que se eliminan preferentemente a travs del rin como los antibiticos aminoglucsidos o
la digoxina, experimentan una disminucin de su aclaramiento renal en nios recin nacidos y en neonatos
en relacin con los adultos(8,9).
Geriatra
La disminucin de la natalidad y el incremento en
la esperanza de vida han aumentado significativamente la poblacin geritrica, que en los pases desarrollados representa ya ms del 15% de la poblacin.
La poblacin geritrica se caracteriza por un deterioro
fisiolgico progresivo que justifica diversas modificaciones farmacocinticas y farmacodinmicas, que adquieren un especial inters considerando la frecuencia de utilizacin de frmacos en estos pacientes.
Variables como la capacidad vital, capacidad respiratoria, flujo renal o filtracin glomerular, experimentan un progresivo descenso desde los 30-40 aos
de edad, y se hace particularmente significativo a partir de los 60-65 aos, edad considerada como punto
de corte para la poblacin geritrica.
Estos individuos suelen presentar reduccin del
flujo sanguneo y de la motilidad gastrointestinal, disminucin en la actividad de los sistemas portadores,
reduccin de la superficie absorbente y retraso en el
vaciamiento gstrico. Todos estos factores pueden
contribuir a una disminucin en la absorcin gastrointestinal y en la biodisponibilidad de numerosos
frmacos, aunque no suele tener una gran trascendencia clnica.
Por otra parte, los ancianos presentan cambios fisiolgicos que pueden afectar a los procesos de distribucin tisular de los frmacos. Como consecuencia de la edad se produce una disminucin de la masa
muscular y sea, del agua intracelular y de la permeabilidad de las membranas, y un incremento en el porcentaje de tejido adiposo. Paralelamente, presentan
una reduccin del gasto cardiaco con hipoperfusin
sangunea de los tejidos. Estos cambios inducen alteraciones en el volumen aparente de distribucin, que
depende del grado de liposolubilidad del frmaco(10).
En pacientes geritricos las protenas totales no
se modifican con respecto a los adultos pero s la pro-
porcin de las diferentes protenas, disminuyendo la

albmina y mantenindose los niveles de la a1-glucoprotena cida. Estos cambios afectan especialmente a
frmacos con elevada unin a protenas y bajo volumen
aparente de distribucin, como salicilatos y warfarin.
Todas estas modificaciones pueden afectar al volumen aparente de distribucin de forma diferente. As,
frmacos como diazepam o vancomicina incrementan su volumen aparente de distribucin, mientras
que en otros como paracetamol, antipirina o morfina
se produce una reduccin en el volumen aparente de
distribucin. Teofilina o ceftriaxona, sin embargo, no
experimentan modificaciones en el volumen aparente
de distribucin en pacientes geritricos.
Los ancianos tienen tambin disminuida su funcin heptica y renal. Se reduce el tamao del hgado
y el flujo sanguneo heptico experimenta un reduccin del 40%. La disminucin de la capacidad metablica depende del sistema enzimtico afectado, lo
que supone un aumento en la variabilidad interindividual del aclaramiento heptico. Las reacciones metablicas presistmicas, o de Fase I, se encuentran ms
afectadas que las reacciones de conjugacin o de Fase
II. Los individuos de edad avanzada presentan, asimismo, una disminucin de la masa renal, del flujo renal y de la filtracin glomerular lo que contribuye a
una reduccin de la excrecin renal y de la secrecin tubular. Esta disminucin de la funcionalidad renal se
refleja en una disminucin del aclaramiento de creatinina. Sin embargo, la creatinina srica apenas se encuentra incrementada, puesto que la reduccin en la
excrecin renal de creatinina se ve compensada por
una disminucin en su produccin, debido a la prdida de masa muscular que presentan los ancianos(11).
En pacientes geritricos tambin se producen alteraciones farmacocinticas como consecuencia de
patologas concomitantes o de interacciones inducidas por la politerapia, frecuente en este tipo de pacientes. Tambin se han descrito en el anciano alteraciones farmacodinmicas con cambios de
respuesta(12).
Aunque se han propuesto algunas frmulas generales que permiten la correccin posolgica dependiendo de la edad del paciente, no existen criterios especficos de dosificacin en pacientes geritricos.
Cuando se utilizan frmacos con escaso margen teraputico, la monitorizacin de los niveles sricos y la
individualizacin farmacocintica y posolgica suele
ser una buena prctica en este tipo de pacientes(13).
3.1.2. Peso
La obesidad constituye una serio problema de salud en los pases desarrollados, en los que se ha observado una alta prevalencia de esta patologa en edades comprendidas entre 30 y 65 aos.
Los pacientes obesos presentan un mayor riesgo de
enfermedades cardiovasculares, alteraciones renales,
diabetes, depresiones, etc. Por otra parte estos pacientes experimentan importantes alteraciones fisiolgicas que producen alteraciones farmacocinticas,
especialmente a nivel de distribucin, que obligan a
realizar reajustes posolgicos para muchos frmacos.
La obesidad supone un incremento en el porcentaje de tejido adiposo y una reduccin en el porcentaje de tejido magro y de agua. Paralelamente estos individuos presentan un aumento en el tamao de los
rganos, en el gasto cardiaco y en el volumen total de
sangre, en la filtracin glomerular y en la actividad enzimtica de los hepatocitos.
La distribucin de los frmacos en pacientes obesos est fuertemente condicionada por su mayor o
menor liposolubilidad. Estas diferencias en la capacidad de distribucin de frmacos cuestiona la utilizacin del peso total en la prediccin del volumen aparente de distribucin. En frmacos con elevado
volumen aparente de distribucin, como la digoxina,
apenas se incrementa el volumen de distribucin total
en obesos y la prediccin del volumen se realiza en
base al peso corporal ideal(14). Frmacos polares como
antibiticos aminoglucsidos, cuya distribucin esta
limitada al fluido extracelular, experimentan un moderado incremento en su volumen aparente de distribucin, que no es proporcional al aumento en el peso
total, como consecuencia del aumento en el fluido extracelular de la grasa que tambin se produce en los
obesos. En estos frmacos se recurre a la utilizacin de
un peso alternativo en la prediccin del volumen aparente de distribucin denominado "Peso de dosificacin". En otros frmacos ms apolares como la vancomicina, el incremento en el volumen aparente de
distribucin es proporcional al peso corporal total, y en
frmacos altamente liposolubles como el diazepam,
verapamilo o lidocana el incremento en el volumen
aparente de distribucin es notablemente superior al incremento de peso. La unin a protenas en obesos no
se modifica en frmacos que se unen preferentemente a la albmina, sin embargo se incrementa en frmacos que se unen a la 1-glucoprotena cida, debido a la mayor concentracin de esta protena en
633
individuos obesos.
Como se ha comentado, en algunos frmacos polares como antibiticos aminoglucsidos o teofilina
se recurre a la utilizacin del llamado "Peso de dosificacin" (PD) que toma como base el peso corporal
ideal del individuo (PCI) y utiliza un factor de correccin denominado "Factor Adiposo" (FA). El Peso de
dosificacin se calcula en base a la siguiente expresin:
PD = PCI + (FA/100) * (PCT PCI)
Siendo PCT el peso corporal total de individuo.
El factor adiposo es especfico para cada frmaco y
suele utilizarse un valor estandar, siendo, por ejemplo,
del 40% para aminoglucsidos y del 50% para teofilina.
La eliminacin de frmacos en los obesos es variable(15,16). Como consecuencia de la obesidad, se produce un incremento en el peso del hgado y rin y
un aumento en el flujo sanguneo heptico y renal.
Asimismo se produce un incremento de la actividad de
algunos sistemas enzimticos, como glucuronacin y
sulfonacin. Todo ello se traduce en un incremento
en los aclaramientos renal y heptico de diversos frmacos(17). El aclaramiento renal de aminoglucsidos y
cimetidina incrementa significativamente. El aclaramiento metablico de frmacos que experimentan reacciones de biotransformacin de fase I como antipirina, fenitona o cafena no se modifica en obesos, sin
embargo se incrementa para frmacos como ibuprofeno o prednisolona. En frmacos como lorazepam,
que experimentan reacciones de Fase II como la glucuronacin, no incrementa su aclaramiento metablico en obesos, sin embargo el oxazepam, que tambin
experimenta reacciones de glucuronacin , incrementa su aclaramiento heptico. En frmacos como el
propranolol el aclaramiento de eliminacin se reduce
en pacientes obesos.
La dosificacin de frmacos en pacientes obesos se
basa fundamentalmente en una adecuada prediccin
del volumen aparente de distribucin, utilizando el
peso corporal ideal, total o de dosificacin, segn la
mayor o menor liposolubilidad del frmaco(18).
3.1.3. Embarazo
Durante el embarazo se producen cambios fisiolgicos que modifican la farmacocintica. Estos
cambios pueden condicionar la dosificacin, no slo en la madre sino tambin a nivel fetal(19,20). La in-
634
formacin farmacocintica disponible durante el

embarazo es limitada, debido a la dificultad de realizar estudios en esta poblacin. Por otra parte, la farmacocintica puede variar significativamente entre
el primer y el noveno mes de gestacin(21,22,23).
Durante el embarazo se produce un incremento
en el peso y en el porcentaje de tejido adiposo. Tambin se produce un incremento del volumen plasmtico y del agua corporal total. Paralelamente, se
produce una reduccin en el contenido de albmina
y un incremento en los cidos grasos libres. Todas estas modificaciones conducen a un incremento en el
volumen aparente de distribucin, tanto de frmacos
hidrosolubles como liposolubles. Por otra parte, se
produce un incremento en el gasto cardiaco, el flujo
sanguneo renal y la filtracin glomerular que conduce a un aumento en el aclaramiento renal.
3.1.4. Factores genticos
El polimorfismo en en las enzimas implicadas
en el metabolismo de frmacos, regulado genticamente, constituye uno de los factores que contribuyen a la variabilidad interindividual en la farmacocintica. Se han descrito enzimas polimrficas para
diferentes reacciones metablicas del tipo de la hidroxilacin, N-acetilacin, etc.
Los fenmenos de polimorfismo gentico condicionan la existencia de individuos "metabolizadores rpidos" y "metabolizadores lentos", cuya proporcin vara para los distintos grupos tnicos(24).
Estas diferencias implican en la prctica diferencias
en la capacidad de biotransformacin de los individuos, que pueden tener importantes consecuencias
teraputicas cuando la enzima polimrfica afecta a las
principales rutas de biotransformacin de los frmacos(25,26). El polimorfismo gentico tiene importantes
implicaciones posolgicas, ya que la dosificacin de los
frmacos que presentan esta problemtica debe de
ajustarse dependiendo del tipo de metabolizador(27,28).
Frmacos como imipramina, nortriptilina, codena,
warfarina, fenitona o isoniazida, entre otros, presentan polimorfismo gentico en su metabolismo, con
posibles implicaciones teraputicas(29).
3.2. Factores patolgicos
3.2.1. Insuficiencia heptica
La insuficiencia heptica se produce por causas
diversas como hepatitis, intoxicaciones o alcoholismo,
producindose dao celular, respuesta inflamatoria y

desorganizacin de la estructura heptica, que pueden
afectar a las numerosas funciones del hgado y muy
especialmente a su capacidad de biotransformacin.
La prdida de la funcionalidad del hgado se puede evaluar a travs del uso de marcadores hepticos.
As, marcadores de alta extraccin heptica como la
galactosa, reflejan cambios en el flujo sanguneo, marcadores de baja extraccin heptica como la antipirina,
reflejan cambios en la actividad enzimtica de los hepatocitos y marcadores especficos como el paracetamol reflejan cambios en los mecanismos de conjugacin.
La cirrosis produce una reduccin en el vaciamiento gstrico y colestasis biliar con disminucin en
la secrecin biliar, afectando negativamente a la absorcin de frmacos liposolubles. La insuficiencia heptica puede producir un aumento en la biodisponibilidad oral de algunos frmacos, por disminucin del
efecto de primer paso debido al dficit en la actividad
enzimtica o a la reduccin del flujo portal(30).
La distribucin de frmacos suele estar incrementada en pacientes con insuficiencia heptica, especialmente en frmacos que se unen apreciablemente a las protenas plasmticas, dada la reduccin de la
albmina y de la a1-glucoprotena cida que aparece en
este tipo de pacientes. Los pacientes que desarrollan ascitis presentan, as mismo, un incremento en el volumen aparente de distribucin de numerosos frmacos, por aumento del fluido extracelular(31).
La insuficiencia heptica altera el flujo sanguneo
heptico, la actividad enzimtica y la unin a protenas, que son los tres factores que inciden en el aclaramiento heptico de los frmacos, si bien la influencia
de cada uno de estos factores en el aclaramiento est
condicionada por el grado de extraccin heptica del
frmaco.
Considerando que en pacientes con insuficiencia
heptica existe una tendencia al incremento en el volumen de distribucin y a una reduccin en su aclaramiento de eliminacin, la vida media de muchos frmacos incrementa(32,33).
Resulta difcil dosificar con carcter general los
frmacos en estos pacientes, debido a la variabilidad interindividual, aunque existen algunas normas de correccin de la posologa(34). As, por ejemplo, en frmacos con alta extraccin heptica hay que reducir las
dosis entre el 10 y el 50%, dependiendo de la va de
administracin. El aclaramiento de teofilina se reduce
en un 50% en pacientes con cirrosis heptica en comparacin con adultos con funcin heptica normal.
En consecuencia, en este tipo de pacientes las dosis
iniciales de teofilina se reducen en un 50%.
3.2.2. Insuficiencia cardiaca
La insuficiencia cardiaca constituye un sndrome
caracterizado por sntomas de gasto cardiaco reducido
y elevada congestin del corazn, como consecuencia, la circulacin no es suficiente para liberar oxgeno y nutrientes a una velocidad compatible con los requerimientos de los tejidos. Entre las causas que la
provocan merecen destacarse el infarto y cardiopatas diversas, constituyendo un sndrome relativamente frecuente en pacientes geritricos.
La reduccin del gasto cardiaco que se produce en
estos pacientes implica una disminucin en la perfusin sangunea de diferentes rganos y tejidos, con
importantes implicaciones farmacocinticas(35,36).
La insuficiencia cardiaca provoca una disminucin del vaciado gstrico, congestin y edema intestinal, que reducen la absorcin oral de algunos frmacos. La absorcin intramuscular tambin se
encuentra afectada en estos pacientes, por reduccin
del flujo sanguneo local. Por otra parte, la hipoperfusin heptica que se produce incrementa la biodisponibilidad de frmacos con alta extraccin heptica, por reduccin en el efecto de primer paso
heptico.
Debido a la vasoconstriccin perifrica se produce una reduccin en el volumen de distribucin
del compartimento vascular, incrementando el volumen aparente de distribucin del compartimento
perifrico debido a un incremento del fluido intersticial. As, por ejemplo, el volumen aparente de distribucin del compartimento central de lidocana se
reduce en un 40 a 50% en pacientes con insuficiencia
cardiaca.
El aclaramiento heptico y renal de frmacos se
reduce en estos pacientes debido a la hipoperfusin
del hgado y del rin.
La reduccin en los aclaramientos heptico y renal, as como la reduccin en el aclaramiento de eliminacin, obliga a reducir la dosis de algunos frmacos en este tipo de pacientes. As, por ejemplo,
para alcanzar concentraciones teraputicas, la velocidad de infusin de lidocana debe reducirse significativamente en pacientes con insuficiencia cardiaca
congestiva.
635
3.2.3. Insuficiencia renal

El rin constituye un rgano fundamental, entre cuyas funciones est la de regular los fluidos corporales y el balance electroltico, as como la eliminacin
de sustancias endgenas y exgenas como los frmacos.
La prdida de la funcionalidad renal, o insuficiencia renal, se debe a causas diversas, entre las que se
pueden citar patologas como la hipertensin, pielonefritis o diabetes mellitus, sustancias nefrotxicas como algunos frmacos, hipovolemia o ciertas reacciones
de hipersensibilidad con base inmunolgica.
La insuficiencia renal constituye una de las patologas que mejor pueden cuantificarse evaluando la tasa de filtracin glomerular a travs del aclaramiento
de creatinina, que constituye una forma habitual de
evaluar el grado de funcionamiento renal. El inconveniente de este mtodo radica en que en muchas enfermedades renales, la prdida de la capacidad de filtracin glomerular y de la excrecin renal no son
proporcionales.
Aunque el aclaramiento de creatinina puede medirse experimentalmente, en la prctica suele estimarse a partir del valor de creatinina srica y determinadas
variables demogrficas como la edad, peso o superficie corporal, utilizando frmulas diversas, siendo la
ms difundida la de Cockroft y Gault. Dependiendo del
valor que adopta el aclaramiento de creatinina se establecen diferentes grados de funcin renal: normal
(>80 ml-min), ligeramente reducida (50-80 ml/min), intermedia (30-50 ml/min), moderada (10-30 ml/min),
severa o terminal (< 10 ml/min).
La insuficiencia renal produce un incremento en el
pH y una disminucin el tiempo de vaciamiento gstrico, que pueden afectar a la absorcin de electrolitos dbiles. Tambin se ha descrito reduccin de los sistemas portadores. Frmacos como el propranolol
aumentan su biodisponibilidad en este tipo de pacientes, por disminucin en el efecto de primer paso.
Los cambios en la distribucin de frmacos
producidos por la insuficiencia renal se deben a la
formacin de edemas y a los fenmenos de desplazamiento en la unin a las protenas plasmticas.
Estos pacientes experimentan una reduccin en la
cantidad de albmina que, unido al incremento en
la concentracin de sustancias desplazantes como
los cidos grasos, contribuye a un incremento en la
concentracin libre de algunos frmacos, con cambios en el volumen aparente de distribucin. En la
636
prctica, el volumen de distribucin cambia para muchos frmacos. Sin embargo, muchos mtodos de correccin de la posologa en este tipo de pacientes no
consideran estas alteraciones en el volumen de distribucin.
Los procesos de biotransformacin heptica tambin pueden alterarse en estos pacientes, ya que algunos metabolitos endgenos como la urea pueden
producir inhibicin de diversos sistemas metablicos.
Por otra parte, los metabolitos polares producidos se
acumulan durante la insuficiencia renal, lo que en algunos casos puede justificar una potencial toxicidad.
La insuficiencia renal afecta directamente a la funcionalidad de la nefrona, modificando tanto la filtracin
glomerular como la secrecin tubular. La disminucin
en la excrecin renal de los frmacos es proporcional
al descenso en la funcin renal, expresada como aclaramiento de creatinina. Para muchos frmacos con
excrecin total o parcial a travs del rin, como antibiticos aminoglucsidos, digoxina, etc., se han establecido correlaciones, habitualmente lineales, entre su
aclaramiento plasmtico y la funcionalidad renal expresada mediante el aclaramiento de creatinina. Este tipo de correlaciones permite predecir el cambio en la eliminacin del frmaco en base a la funcionalidad renal
del paciente, y son muy tiles para programar y corregir la posologa en este tipo de pacientes(37,38,39,40).
3.2.4. Otras patologas
Existen diversas patologas que, en mayor o menor
medida, pueden afectar a la farmacocintica de diversos frmacos modificando procesos de absorcin,
distribucin o eliminacin, entre las que pueden destacarse los procesos neoplsicos y la fibrosis qustica.
Los pacientes neoplsicos incluyen tanto los afectados de tumores slidos en fases avanzadas, como
los que sufren neoplasias hematolgicas. En ambos
tipos de pacientes se han descrito modificaciones en la
farmacocintica que afectan fundamentalmente al volumen aparente de distribucin, aunque tambin se
han descrito cambios en el aclaramiento de eliminacin. Muchos de estos pacientes experimentan hipoproteinemia que justifica la formacin de edemas, as
como cambios en la unin a protenas que provocan un
incremento en el volumen aparente de distribucin.
As, por ejemplo, en pacientes con neoplasias hematolgicas tratados con amicacina se han descrito incrementos en el volumen aparente de distribucin, especialmente en pacientes con hipoalbuminemia, e
incremento en el aclaramiento de eliminacin en pacientes con leucemia mieloblstica aguda(41).

La fibrosis qustica constituye una enfermedad de
origen gentico que supone la causa principal de enfermedades respiratorias en nios. Estos pacientes se
caracterizan por un estado hipermetablico que produce alteraciones en la distribucin y eliminacin de los
frmacos. As, frmacos comos los antibiticos aminoglucsidos o la teofilina, entre otros, experimentan
cambios en su farmacocintica en este tipo de pacientes.
Los pacientes crticos, como los ingresados en
cuidados intensivos o en unidades de quemados, experimentan cambios fisiolgicos muy rpidos en el
tiempo que inducen modificaciones muy significativas en la farmacocintica de numerosos frmacos.
Estas alteraciones farmacocinticas estn sometidas,
a su vez, a una gran variabilidad inter e intraindividual(42,43,44).
3.3. Factores clnicos
Las tcnicas depurativas extra e intracorpreas
como la hemodilisis, la dilisis peritoneal continua
ambulatoria, la hemodiafiltracin o la hemoperfusin,
utilizadas tanto para el tratamiento de la insuficiencia
renal como en situaciones de intoxicacin, incrementan la eliminacin de los frmacos. Estas situaciones
complican los esquemas posolgicos, al coexistir de
forma intermitente periodos interdialticos, donde el
comportamiento cintico se corresponde con la situacin fisiopatolgica del paciente (ej.: insuficiencia renal) y periodos de dilisis, donde la eliminacin forzada contribuye a alteraciones en los niveles de frmaco
en el organismo(45).
Otras situaciones clnicas como la ciruga mayor, la
ventilacin mecnica o la politerapia, entre otras, son
causas frecuentes de variabilidad farmacocintica(46).
Las interacciones de frmacos constituyen uno de
los factores clnicos con mayor implicacin en la farmacocintica por la frecuencia con la que se recurre a
la politerapia, especialmente en ciertas poblaciones de
pacientes como geritricos o pacientes hospitalizados.
Las interacciones con base farmacocintica son muy
numerosas y afectan a los diferentes procesos de
A.D.M.E., teniendo en muchas ocasiones una importante trascendencia clnica. Hay algunos frmacos que
se caracterizan por presentar numerosas interacciones. Por su trascendencia clnica pueden destacarse,
entre otras, la interaccin entre digoxina y antiarrtmi-
cos como quinidina que se traduce en incrementos de
hasta 2 y 3 veces de los niveles sricos de digoxina, la
disminucin del acalaramiento metablico de teofilina
en presencia de cimetidina, o el incremento en las
concentraciones plasmticas de fenobarbital en presencia de otros antiepilpticos como valproato o fenitona debido a un mecanismo de inhibicin enzimtica.
Determinados hbitos de vida como el alcohol, el
ejercicio, el tabaco, o el alcoholismo crnico pueden
afectar a la farmacocintica. As por ejemplo, los individuos fumadores se caracterizan por un significativo incremento en el aclaramiento de teofilina que supone aumentar la dosis de teofilina para alcanzar
niveles sricos del frmaco dentro del margen teraputico.
4
METODOLOGA
DE LA MONITORIZACIN
La monitorizacin de concentraciones sricas

de frmacos, tal y como debe ser entendida, consta
de dos etapas: determinacin de las concentraciones sricas e interpretacin de las mismas. La fiabilidad de esta estrategia depende, en primer lugar de
la calidad y fiabilidad de la informacin obtenida y, en
segundo lugar, pero no menos importante, de la
adecuada utilizacin de criterios farmacocinticos.
La interpretacin de los resultados analticos
constituye la parte ms importante de la monitorizacin y requiere el conocimiento de datos clnicos,
tiempos precisos de recogida de las muestras, tratamientos concomitantes, y disponer de un margen
teraputico o concentracin diana previamente definidos, adaptados a la poblacin a la cual pertenece
el paciente. La aplicacin sobre esta informacin de
los conceptos de Farmacocintica Clnica constituye el paso posterior que permite la prediccin de
una dosis eficiente y la programacin de unas pautas
de dosificacin adecuadas, utilizando un nmero de
muestras de sangre limitado y generalmente un algoritmo de estimacin bayesiana, asequible y disponible a travs de software comercial para algunos
frmacos en diferentes poblaciones de referencia(47).
Actualmente la monitorizacin se considera una
intervencin individualizada que tiene como objetivo conseguir la mejor relacin beneficio/riesgo en
el contexto clnico del paciente y las circunstancias
que lo rodean. Las aportaciones ms recientes apli-
637
cables a este estrategia han sido la caracterizacin

de la farmacocintica de poblaciones, la definicin de
concentraciones diana para algunos frmacos y los
ensayos clnicos randomizados y controlados por
las concentraciones de frmaco(48).
4.1. Tiempos de muestreo
La seleccin apropiada de los tiempos de extraccin de muestras resulta de gran importancia, ya que
tiempos inapropiados no slo constituyen un inconveniente para el paciente y ocasionan un gasto innecesario, sino que pueden condicionar las pautas de
dosificacin dando lugar a resultados de tratamiento indeseables, como la ausencia de eficacia o la presencia
de toxicidad.
El limitado nmero de muestras que, por razones
obvias, pueden obtenerse en la prctica de la monitorizacin, supone la necesidad de seleccionar previamente aquellos tiempos de muestreo que permitan
obtener la mxima informacin farmacocintica y clnica.
Ensayos clnicos realizados con el frmaco monitorizado deben sugerir o demostrar que existe una correlacin entre los efectos clnicos y sus concentraciones sricas. Para que las concentraciones sricas de
un frmaco puedan ser correlacionadas con la respuesta clnica y resulten tiles desde un punto de vista farmacocintico, deben ser obtenidas de acuerdo a
los siguientes criterios:
a) Una vez alcanzado el equilibrio de distribucin del
frmaco entre la sangre y el resto de los fluidos,
rganos y tejidos a los cuales tiene capacidad de acceso. Es decir, la obtencin de muestras debe realizarse una vez finalizados los procesos de incorporacin y distribucin. Las concentraciones sricas
obtenidas en fase predistributiva, adems de ser
ms difciles de interpretar farmacocinticamente,
no guardan relacin con la respuesta clnica, ya que
slo cuando el equilibrio de distribucin ha sido alcanzado las concentraciones sricas pueden constituir un ndice vlido de las concentraciones en el lugar de accin.
b) En situacin de estado de equilibrio estacionario,
es decir cuando la administracin repetida del
frmaco determina que la velocidad de eliminacin se iguale a la de administracin, y las concentraciones se mantengan constantes o fluctuen
de manera constante entre un valor mximo y
638
mnimo. Este tipo de concentraciones simplifican los

clculos farmacocinticos y pueden correlacionarse mejor con la respuesta clnica observada. El
tiempo necesario para alcanzar el estado de equilibrio tras la administracin del frmaco por va endovenosa tipo bolus, perfusin o formulaciones de
liberacin rpida, por va oral u otras vas, depende
casi exclusivamente de la constante de velocidad de
eliminacin (Ke) o vida media de eliminacin (t1/2)
del frmaco. A efectos prcticos se considera alcanzado cuando han trascurrido entre 3 y 5 t1/2 (90,
95% de equilibrio, respectivamente). Sin embargo,
cuando se recurre a formulaciones de liberacin
controlada, adems de Ke influyen tambin la
constante de velocidad de liberacin del frmaco
(K1) y la fraccin biodisponible en la forma de dosificacin (F), de manera que el tiempo para alcanzar el equilibrio se incrementa cuando Ke y K1 disminuyen y F incrementa(49).
c) El tiempo de muestreo dentro del intervalo posolgico, debe corresponder con las concentraciones
para las que existe una mayor correlacin con la
respuesta, y para las que se defini el margen teraputico o concentracin diana correspondiente.
Dependiendo del frmaco ello supone la obtencin
de una o dos muestras, correspondientes generalmente a las concentraciones mnimas, medias o
mximas dentro del intervalo posolgico. Este
tiempo tambin viene condicionado por la va de
administracin del frmaco. Para frmacos administrados por va oral, las concentraciones mnimas
suelen proporcionar la informacin ms til, ya que
a ese tiempo los procesos de absorcin y distribucin
suelen tener una mnima influencia y adems informan sobre si concentraciones eficaces han persistido a lo largo del intervalo. Para frmacos administrados por perfusin endovenosa continua, las
muestras pueden ser obtenidas a cualquier tiempo
dentro del intervalo, dada su constancia y estabilidad.
Para frmacos administrados por va endovenosa
tipo bolus o perfusiones intermitentes, habitualmente interesan las concentraciones mximas y/o
mnimas, dependiendo del frmaco monitorizado(50).
d) El tiempo de muestreo puede depender de las razones clnicas que determinan la necesidad del anlisis. As, en el caso de sospecha de toxicidad, la
muestra idealmente debe ser obtenida en el momento en que se manifiesten los sntomas txicos,
con independencia de otros criterios. De igual modo, la obtencin de concentraciones tras la administracin de la primera dosis, puede ser necesaria
para asegurar la eficacia teraputica o evitar toxicidad en un paciente de riesgo.
De acuerdo a los criterios previamente comentados, se toma la decisin de monitorizar concentraciones cerca del mximo, del mnimo o de algn tiempo
intermedio dentro del intervalo de dosificacin. En
general las concentraciones mximas son las ms difciles de caracterizar, ya que dependen de la forma de
dosificacin y pueden ser alcanzadas antes de la fase
postdistributiva. Las concentraciones mnimas, sin
embargo, son ms reproducibles y casi siempre se
asume que se encuentran en la fase postdistributiva.
En cualquier caso, la utilizacin de una u otra concentracin est determinada por las evidencias, perfectamente documentadas, de que la concentracin
de frmaco obtenida a ese tiempo se correlaciona
bien con la respuesta farmacolgica y clnica. As, por
ejemplo, para los aminoglucsidos y vancomicina se
han utilizado habitualmente las concentraciones mximas y mnimas, para los antiarrtmicos, litio, antidepresivos tricclicos, carbamazepina y cido valproico
las concentraciones mnimas al final del intervalo, y
para digoxina, fenitoina y fenobarbital un tiempo de
muestreo prximo a la mitad del intervalo de dosificacin(51).
Para otros frmacos como inmunosupresores, antineoplsicos o algunos antibiticos, una o dos muestras no reflejan adecuadamente el grado de exposicin del paciente al frmaco, prefirindose la
estimacin del rea bajo la curva de concentraciones
plasmticas tiempo (ABC). Para ello se utilizan diferentes estrategias de optimizacin de tiempos de
muestreo. Una de ellas, con el fin de seleccionar el mnimo nmero de tiempos de muestreo y el tiempo al
que han de ser obtenidos para conseguir una estimacin aceptable del ABC, es el anlisis de regresin
mltiple paso a paso. Mediante este procedimiento estadstico se discrimina la mejor combinacin de tiempos de muestreo, nmero de muestras y ABC (estimada a partir de un muestreo convencional)(51,52). El
inconveniente de esta estrategia, ampliamente utilizada, es que limita los tiempos de muestreo a los seleccionados inicialmente de forma emprica, que pueden
no ser los ms adecuados. La aplicacin previa de tcnicas de optimizacin de muestreo podra resolver este aspecto.
Las tcnicas de optimizacin de los tiempos de
muestreo, utilizadas habitualmente en los estudios de
farmacocintica experimental y clnica, tambin pueden ser utilizados en monitorizacin con objeto de incrementar la exactitud y precisin de los parmetros estimados a partir de un nmero reducido de muestras.
En este sentido una estrategia vlida es la basada en
el criterio de la D-optimizacin, que consiste en maximizar el determinante de la matriz de informacin de
Fisher. Este criterio se encuentra disponible en algunos
programas informticos de farmacocintica (USCPACK, NONLIN, OSPOP 1.0).
De manera general, es necesaria la seleccin previa
de los tiempos de muestreo que garanticen y simplifiquen la interpretacin farmacocintica y farmacodinmica de las concentraciones sricas de un frmaco.
Dicha seleccin debe considerar, adems de los criterios previamente comentados, las caracterstica cinticas
del frmaco, la va de administracin y forma de dosificacin utilizadas, e incluso el tipo de paciente o motivo que persigue la monitorizacin. No obstante, y
puesto que las concentraciones de un frmaco en sangre varan en el tiempo, el factor crtico y esencial para la correcta interpretacin de los resultados, es el conocimiento exacto y preciso del tiempo de obtencin
de las muestras en relacin con la administracin del
frmaco.
4.2. Fluidos muestreados
La utilizacin de las concentraciones de frmacos
para optimizar los tratamientos farmacolgicos, presupone obtener muestras del fluido biolgico que se
encuentre en equilibrio con el lugar de accin. Por
ello, el fluido biolgico generalmente utilizado en monitorizacin es plasma o suero obtenidos a partir de
sangre venosa. Ya que los frmacos no se unen de
forma significativa a las protenas implicadas en la coagulacin sangunea, los trminos concentracin srica y plasmtica se consideran equivalentes.
Generalmente las tcnicas analticas utilizadas en
monitorizacin cuantifican la concentracin total de
frmaco en suero o plasma, siendo dicha concentracin
la suma de las fracciones de frmaco libre y unido a
protenas. Los efectos farmacolgicos se asumen condicionados slo por la fraccin libre, que es la que se encuentra en equilibrio con la fraccin en tejidos y, por
tanto, en el lugar de accin. En la mayor parte de los casos la fraccin libre en suero es un porcentaje ms o
menos constante del total, de modo que la concen-
639
tracin total es indicativa de los efectos farmacolgicos

esperados. Sin embargo, cuando la unin a protenas
plasmticas se modifica por diversas causas (procesos
patolgicos, interacciones, saturacin, etc.), la interpretacin de las concentraciones totales y su utilizacin para la toma de decisiones teraputicas es ms
problemtica, especialmente para frmacos que se
unen en un gran porcentaje a las protenas. En estas situaciones, la determinacin de las concentraciones de
frmaco libre o el uso de otros fluidos biolgicos alternativos, como la saliva, puede ser conveniente.
El desarrollo de metodologas analticas para determinar la concentracin libre permite mejorar la interpretacin de las concentraciones en monitorizacin. Estas tcnicas analticas, aunque con mayor
sensibilidad, suelen ser ms complejas, estn sujetas a
mayor posibilidad de error y presentan un mayor coste de las determinaciones y un sustancial retraso en la
emisin de resultados, por lo que no est justificado
su uso sistemtico. Aunque diversos fluidos biolgicos (saliva, lquido cefalorraqudeo, glbulos rojos,
etc.) han sido analizados con respecto a su capacidad
de estimacin de concentraciones de frmaco libre,
su utilidad est limitada a frmacos muy concretos y no
parece ser superior a la determinacin de frmaco libre
en suero. La Tabla 3 recoge los frmacos habitualmente monitorizados para los cuales la determinacin
de las concentraciones de frmaco libre pueden tener
mayor inters, as como los criterios que apoyan su
utilidad. Incluso para los frmacos incluidos en estaTabla, la determinacin de las concentraciones libres estara limitada a cierto tipo de pacientes como los que
padecen una patologa que modifique la fraccin libre, los sometidos a terapia simultnea con frmacos
capaces de desplazar el frmaco de inters de su
unin a protenas y aquellos que muestran una respuesta inesperada o anmala para una determinada
concentracin total.
Si no se dispone del dato de concentraciones de
frmaco libre, es posible utilizar e interpretar adecuadamente las concentraciones totales en funcin de
determinados criterios. El efecto de la alteracin en
el grado de unin sobre las concentraciones totales
y libres puede ser anticipado considerando el tipo
de aclaramiento (restrictivo o no restrictivo) que posee el frmaco, ello permite prever la necesidad o no
de modificaciones en la posologa. As, para un frmaco con aclaramiento restrictivo, las concentraciones de frmaco libre en un paciente con hipoal-
640
Tabla 3. Frmacos para los que es importante la monitorizacin de concentraciones libres.

Frmaco
Variabilidad en Flibre
Correlacin respuesta-frmaco
libre mejor que para frmaco total?
Margen teraputico
de concentraciones libres
Carbamazepina Interindividual
Escasa evidencia (toxicidad)
Si (< 1,7 mg/l)
Fenitoina
Interindividual
Si (toxicidad)
Si (< 2,1 mg/l)
Ac. Valproico
Intra e inter.
No
No
Disopiramida
Intra e inter.
Si (eficacia)
Si (> 0,6 mg/l)
Lidocana
Interindividual
(Intra. a D. altas)
Escasa evidencia (toxicidad)
No
Quinidina
Interindividual
Escasa evidencia (eficacia)
No
Tomado de MacKichan, JJ. En: Evans WE, Schentag JJ, Jusko WJ. Applied Pharmacokinetics. Principles of therapeutic drug
monitoring.Vancouver. Applied Therapeutics Inc. 1992, 5-38.
buminemia son previsiblemente normales, a pesar

de que las concentraciones totales se vean disminuidas y, por tanto, no cabe esperar alteraciones en la
respuesta ni en las necesidades de dosificacin. Alternativamente, la capacidad de interpretacin de las
concentraciones totales puede ser mejorada estimando a priori, y a partir de datos bibliogrficos de
fraccin libre, las correspondientes concentraciones
de frmaco libre. stas posteriormente pueden ser
comparadas con el margen teraputico para concentraciones libres, el cual es determinado a partir
del margen habitual de concentraciones totales multiplicado por la fraccin normal de frmaco libre.
(Ej.: si la concentracin total de fenitona en un recin
nacido es 6,5 mg/l, la concentracin libre puede ser
estimada como 6,5 x 0,2 = 1,3 mg/l, siendo 0,2 la
fraccin libre caracterstica de este tipo de pacientes). Por tanto, concentraciones totales aparentemente subteraputicas deben ser correctamente interpretadas en el contexto clnico del paciente.
La saliva es el nico fluido utilizado con xito
como alternativa a la sangre en monitorizacin.
Aunque puede presentar una buena capacidad de
estimacin de concentraciones de frmaco libre, su
utilidad se limita a frmacos muy concretos y no parece ser superior a la determinacin de frmaco libre
en suero. No obstante, puede constituir una estrategia adecuada en la monitorizacin de pacientes
peditricos. Ejemplos de frmacos en los que la
monitorizacin en saliva ha demostrado ser til en clnica incluyen algunos antiepilpticos como fenitoina, carbamazepina, primidona, etosuximida y la-
motrigina, teofilina, cafena, digoxina, quinidina, nitracepan y algunas drogas de abuso(53). En ocasiones
su utilidad se limita a conocer el cumplimiento del rgimen prescrito, como es el caso de la monitorizacin
de indinavir en saliva(54).
La determinacin de concentracin de frmacos y
metabolitos en otros fluidos biolgicos diferentes a la
sangre y saliva, slo excepcionalmente se utiliza en
monitorizacin ya que resulta cara y difcil de realizar;
no obstante debera considerarse en estudios farmacocinticos y farmacodinmicos de nuevos frmacos(55). La sangre fetal, fluido amnitico y leche materna son tiles para determinar el grado de exposicin
fetal y perinatal a ciertos frmacos. Por ltimo cabe
mencionar la monitorizacin de frmacos en fluidos
como el mucus cervical y fluido seminal, cuyas concentraciones pueden estar asociadas con modificaciones morfo-fisiolgicas y efectos genotxicos.
4.3. Interpretacin farmacocintica
Para la interpretacin de las concentraciones determinadas es necesario utilizar un modelo farmacocintico, que simplifique el complejo sistema biolgico del organismo y los procesos que el frmaco
experimenta en l. Dicho modelo permite caracterizar el comportamiento cintico bsico del frmaco
a nivel de distribucin y eliminacin, mediante ecuaciones que describen la evolucin de las concentraciones del frmaco en el organismo en funcin del
tiempo. Estas ecuaciones farmacocinticas, dependientes del modelo y de las caractersticas del tratamiento recibido, permiten a su vez el clculo de los
641
Figura 4. Esquema general de interpretacin farmacocintica y utilizacin de concentraciones

sricas en monitorizacin.
Modelo farmacocintico
Respuesta
Va de administracin
Duracin de la terapia
Tiempos de muestreo
Concentraciones
sricas
Parmetros
farmacocinticos
Ecuaciones farmacocinticas
Mtodos de individualizacin
Individualizacin
posolgica
parmetros cinticos en el individuo y, en funcin

de los mismos y de las caractersticas farmacodinmicas, la programacin o individualizacin de la posologa, como se esquematiza en la Figura 4.
4.3.1. Modelo farmacocintico
La seleccin del modelo farmacocintico ms
adecuado debe basarse en las caractersticas cinticas inherentes al frmaco, as como en la informacin experimental y clnica disponible. Puesto que en monitorizacin el nmero de muestras obtenidas por paciente es
limitado, es necesario recurrir a modelos cinticos sencillos, habitualmente mono y bicompartimental.
El modelo monocompartimental considera el organismo como un sistema homogneo, por ello la
evolucin temporal de las concentraciones sricas representa adecuadamente la evolucin en cualquier
punto del mismo. Cuando este modelo es asumido,
los clculos que permiten determinar los parmetros
que describen el perfil cintico del frmaco son relativamente simples, y pueden realizarse a partir de un reducido nmero de datos experimentales. Adems dichos parmetros permiten realizar predicciones
adecuadas, tanto de las concentraciones del frmaco
como de las necesidades de dosificacin para un gran
nmero de frmacos. Estos factores han determinado
que el modelo monocompartimental sea el ms utilizado en monitorizacin. Para algunos frmacos que
se distribuyen ampliamente en el organismo y acceden con una menor velocidad a algunos tejidos, es
preferible utilizar el modelo bicompartimental. Este
modelo presenta una mayor realidad fisiolgica y una
Regresin lineal
Regresin no lineal
ajuste bayesiano
mejor capacidad predictiva para frmacos con una

marcada fase de distribucin, como es el caso de vancomicina. Sin embargo, su correcta utilizacin supone
no slo la disponibilidad de mayor informacin experimental, sino tambin la adecuada seleccin de
tiempos de muestreo que permitan caracterizar las fases de rpida y lenta disposicin. Si no se dispone de suficientes datos y se opta por asumir el modelo ms
sencillo, es necesario considerar a priori los posibles
errores, tanto en los parmetros como en las recomendaciones posolgicas subsecuentes que se deriven de ello (infraestimacin de concentraciones mximas o sobreestimacin del aclaramiento). Debe
sealarse, no obstante, que el uso de los mtodos bayesianos en monitorizacin ha flexibilizado considerablemente la seleccin del modelo cintico, al disminuir las necesidades de informacin experimental y de
criterios estrictos en tiempos de muestreo.
En la actualidad los datos de concentracin srica, conjuntamente con toda la informacin clnica y
de tratamiento del paciente, son generalmente interpretados con ayuda de programas informticos de
Farmacocintica Clnica, en los cuales se incluyen diferentes modelos farmacocinticos (mono, bi y tricompartimental con cintica lineal y modelo monocompartimental con cintica no lineal). Cuando el
parmetro monitorizado es el ABC, la estimacin
puede ser realizada por tcnicas modelo independientes (regla trapezoidal o log-trapezoidal), includas en algunos de estos programas.
Las ecuaciones ms utilizadas en monitorizacin, correspondientes al modelo monocompartimental, que reflejan la evolucin de las concentra-
642
ciones plasmticas de frmaco, el clculo de los parmetros farmacocinticos y de las dosis recomendadas, se recogen en las Tablas del Anexo I(56). No
obstante, informacin similar aparece recogida en
la mayor parte de los libros dedicados especficamente a Farmacocintica clnica(57,58,59).
4.3.2. Mtodos de ajuste de datos
En la prctica clnica la caracterizacin de los
parmetros cinticos individuales se realiza ajustando los datos experimentales de concentracin-tiempo, disponibles por paciente, a las ecuaciones matemticas dependientes del modelo cintico utilizado
mediante diversas tcnicas de ajuste de datos.
Regresin lineal
El anlisis de regresin consiste en ajustar una
serie de datos experimentales a una ecuacin regida
por unos parmetros, con el fin de predecir los valores que tomar la variable dependiente en funcin
de la independiente. Cuando las variables se relacionan mediante la ecuacin de una lnea recta, se
habla de anlisis de regresin lineal. Como mtodo
de clculo en farmacocintica, la regresin lineal ha
sido ampliamente utilizada debido a la facilidad para linearizar las ecuaciones farmacocinticas mediante transformaciones logartmicas. Esta tcnica
pretende ajustar una serie de datos experimentales
(concentracin-tiempo) a una ecuacin farmacocintica, regida por unos parmetros, con el fin de encontrar los parmetros que hacen mnimo el valor
del sumatorio (SS), denominado habitualmente suma
de cuadrados:
n
SS = [lnCi f(t,Pm)]2
i =1
Siendo n el nmero de concentraciones disponibles, Ci el valor de concentracin observado a tiempo ti, Pm los parmetros a estimar y f(t,Pm) la ecuacin linearizada del modelo a la que se pretenden
ajustar los datos.
Las ventajas fundamentales de la regresin lineal residen en su sencillez, rapidez y simplicidad de clculo.
Sin embargo, puede producir errores en la estimacin
de los parmetros ya que precisa la transformacin de
concentraciones en sus correspondientes logaritmos,
no permitiendo esta transformacin en las varianzas o
errores a ellas asociadas. Por otra parte, los parmetros presentan una capacidad predictiva limitada a un
periodo concreto y corto de tiempo, ya que slo utiliza la informacin experimental correspondiente a un
determinado intervalo posolgico, descartando otros
datos experimentales (previos o posteriores) disponibles. No obstante, esta metodologa resulta de gran
utilidad en la mayora de los casos que se presentan
en monitorizacin, as como en aquellas situaciones
en que no se dispone de recursos informticos.
Regresin no lineal
En la actualidad se emplean con ms frecuencia
las tcnicas de regresin no lineal, cuya diferencia fundamental es que no requieren la linearizacin de la
ecuacin o transformacin de las variables originales.
En este caso se utiliza la ecuacin correspondiente al
modelo sin transformar, y el ajuste de los datos se realiza, al igual que en la regresin lineal, por mnimos
cuadrados de acuerdo a la siguiente ecuacin:
n
SS = Wi[Ci f(t,Pm)]2
i =1
El trmino Wi es un factor de ponderacin estadstica que considera el distinto grado de incertidumbre o error que poseen los datos experimentales, y determina su mayor o menor influencia en el
ajuste. Para el ajuste de las funciones se utilizan algoritmos de tipo iterativo, que partiendo de un valor
inicial de los parmetros (estimadas iniciales), los
van modificando hasta encontrar aquellos valores
que hagan mnimo el valor de la suma de cuadrados.
Pueden utilizarse algoritmos de bsqueda directa
que consiguen una buena estimacin aunque las estimadas iniciales estn muy alejadas de las reales, o
bien algoritmos de gradiente, ms precisos pero
ms sensibles a errores en los valores de las estimadas iniciales. Estos ltimos, adems, proporcionan
informacin sobre la fiabilidad de los parmetros
estimados, al incorporar errores de estimacin.
Las tcnicas de regresin no lineal permiten
usar ecuaciones ms complejas, utilizar toda la informacin disponible de concentraciones a lo largo
del tiempo, e introducir en las mismas determinadas variables clnicas relacionadas con los parmetros (ej., peso, aclaramiento de creatinina), con lo
que su capacidad predictiva es mayor. La estimacin
de los parmetros slo considera la informacin experimental obtenida en el paciente, su principal inconveniente es que requiere un nmero mnimo de
datos superior al nmero de parmetros a estimar.
En la prctica clnica el nmero de datos de con-
centracin disponibles suele ser insuficiente para caracterizar correctamente los parmetros farmacocinticos mediante este mtodo de regresin.
Estimacin bayesiana
Una tcnica alternativa y de utilizacin creciente
en monitorizacin es la estimacin bayesiana. Su particularidad es la incorporacin en el ajuste de los datos
al modelo propuesto, no slo de la informacin experimental (concentracin-tiempo) obtenida en el individuo, sino tambin de la informacin conocida "a
priori" sobre el comportamiento cintico del frmaco
en una poblacin con caractersticas fisiopatolgicas similares a las del paciente tratado (informacin poblacional). La Figura 5 recoge el proceso de optimizacin
de parmetros farmacocinticos aplicando esta metodologa.
La aplicacin de la estimacin bayesiana exige disponer de informacin sobre la farmacocintica en la
poblacin de estudio, como pueden ser neonatos prematuros, nios, ancianos, insuficientes renales o pacientes crticos. Los parmetros poblacionales necesarios para su implementacin en un algoritmo
bayesiano son de tres tipos:
Parmetros de efectos fijos, que cuantifican el

comportamiento cintico medio de la poblacin y las
relaciones entre diferentes variables fisiopatolgicas
(edad, aclaramiento de creatinina, sexo...) y los parmetros farmacocinticos (Pj)
Parmetros de efectos aleatorios interindividuales, que cuantifican la magnitud de la variabilidad interindividual de cada uno de los parmetros farmacocinticos del modelo al que se ajusta el frmaco (2Pj)
Parmetros de efectos aleatorios residuales, que cuantifican la magnitud de la variabilidad residual, la cual incluye fundamentalmente la variabilidad intraindividual y el error analtico
de las determinaciones (2Ci).
La estimacin individualizada de los parmetros
mediante esta tcnica es similar a la empleada en regresin no lineal por mnimos cuadrados. En este caso la suma de cuadrados incluye un trmino adicional
que evala las diferencias entre los parmetros estimados en el paciente, a partir de sus concentraciones
sricas, y los parmetros predichos considerando la
poblacin a la que pertenece dicho paciente, adoptando entonces la siguiente ecuacin:
m
SS =
j =1
(Pj - Pj)2
2Pj
i= 1
(Ci,t - f(Pm, t)2

2Ci
Figura 5. Aplicacin de la farmacocintica poblacional en la estimacin individualizada

de parmetrosfarmacocinticos con algoritmos bayesianos.Tomada de Steimer JL,
Vozeh S, Racine-Poon A et al. En: Welling PG, Balant LI. Pharmacokinetic of drugs.
Springer-Verlag. Berln. 1994:405-451.
Conc.
Farmacocintica
poblacional
Tiempo
Anlisis
poblacional
Conc.
Probabilidad de distribucin
Tiempo
Estimacin
Bayesiana
Conc.
Farmacocintica
individual
Tiempo
643
Conc.
Parmetros individuales
Tiempo
644
siendo P el nmero de parmetros a estimar, Pi valores medios poblacionales de los parmetos farmacocinticos, Pj los parmetros farmacocinticos estimados
en el individuo, s2pi la varianza interindividual de los
parmetros en la poblacin, n el nmero de concentraciones conocidas en el individuo, Ci los valores observados de dichas concentraciones, f(P,t) los valores
de concentracin predichos de acuerdo al modelo cintico propuesto y s2Ci la varianza residual de las concentraciones observadas.
A la vista de dicha ecuacin se deduce que cuando
la informacin individual de concentraciones es alta, el
primer trmino del sumatorio pierde influencia en la
estimacin de los parmetros y el mtodo se asemeja a
una regresin no lineal. Cuando se dispone de una informacin experimental limitada, la influencia de los
parmetros de poblacin en el ajuste es grande, evitando as obtener valores de parmetros individuales muy
diferentes a los predichos de acuerdo a sus caractersticas fisiopatolgicas (ej., 500 ml/min de aclaramiento
frente a un valor poblacional de 100 20 ml/min).
El valor de la varianza de los parmetros limita el
rango de valores que pueden presentar los parmetros
estimados, de forma que a menor varianza menor ser
la amplitud del rango alrededor del valor medio que
puedan tomar los parmetros individuales. El valor de la
varianza de las concentraciones determina la contribucin de las mismas en la estimacin de los parmetros.
As, cuanto menor sea dicha varianza mayor ser la
contribucin de las concentraciones en la estimacin
de los parmetros, y viceversa.
Los algoritmos bayesianos ms ampliamente utilizados estn basados en parmetros de poblacin obtenidos a partir de mtodos paramtricos (ej., NONMEM), que asumen una distribucin conocida para
los parmetros cinticos del modelo, habitualmente
normal o logaritmo normal, de forma que los parmetros poblacionales estn caracterizados por valores nicos (media, varianza). Asumir este tipo de distribucin
puede suponer la inclusin de errores en la estimacin
de parmetros, especialmente si la elevada variabilidad
que presentan pueden ser atribuida a subpoblaciones
diferentes (ej., deficientes y eficientes metabolizadores).
Alternativamente, se ha propuesto el uso de parmetros de poblacin estimados con mtodos no paramtricos, que no asumen una distribucin conocida (ej.,
NPEM2 en USC*PACK). En este caso se obtienen, en
lugar de valores nicos, mltiples conjuntos de estimadas de los parmetros en la poblacin, asociados cada
uno con su probabilidad La representacin de un modelo de este tipo, conocido como modelo mltiple
(MM), por sus mltiples soluciones, aplicado a vancomicina se recoge en la Figura 6. Una de las principales
Figura 6. Representacin tridimensional de las funciones de densidad de la pendiente del volumen

con respecto al peso (VS) y la pendiente de la constante de eliminacin con respecto al aclaramiento
de creatinina (K7) de Vancomicina en una poblacin. Tomado de Jeliffe R, Bayard D Milman M et al.
Ther Drug Monit 2000; 22:346-53.
Funcin de densidad
limitaciones de los parmetros poblacionales no paramtricos, es su dificultad de incorporacin en los
programas de Farmacocintica Clnica habituales,
donde se incorporan valores medios y variabilidades de
los parmetros farmacocinticos.
La utilizacin de los mtodos bayesianos en monitorizacin presenta una serie de ventajas que han
contribuido a su amplia utilizacin en clnica(60,61,62), y
que podemos resumir en las siguientes:
Informacin experimental mnima. Tericamente
el nmero de muestras preciso ser menor que el
necesario para estimar los parmetros farmacocinticos individuales mediante regresin no lineal
(n>1). Esto puede contribuir a mejorar la relacin
coste-efectividad de la monitorizacin. No obstante, se requiere su confirmacin mediante estudios
clnicos que lo demuestren para cada frmaco y
subpoblacin en particular.
Flexibilidad en los tiempos de muestreo. La seleccin de los tiempos de muestreo es menos crtica
cuando se utilizan mtodos bayesianos, debido a la
mayor contribucin de los parmetros de poblacin
en la estimacin, especialmente cuando el nmero de
concentraciones obtenidos en el paciente es mnimo (1 2 datos). Esta ventaja adquiere especial importancia en el contexto clnico, ya que para muchos
frmacos el tiempo ptimo de muestreo puede no
corresponder con el ms adecuado para el tratamiento del paciente(63).
Versatilidad de modelos farmacocinticos. Aunque
los frmacos monitorizados habitualmente intentan
ajustarse a modelos sencillos, como el mono o bicompartimental, las tcnicas bayesianas han mostrado su utilidad para modelos ms complejos como el tricompartimental. La utilizacin de modelos
no lineales y de concentraciones en situacin de no
equilibrio pueden ser contemplados por esta tcnica.
Consistencia en los resultados. La estimacin bayesiana evita obtener parmetros muy alejados del
margen de variacin de los parmetros poblaciones,
minimizando, entre otros, los riesgos inherentes a la
tcnica analtica y errores de medicacin. Proporcionan, adems, recomendaciones de dosificacin
consistentes, ventaja importante cuando los programas de monitorizacin implican la participacin de
personal diferente.
Es preciso sealar tambin algunas de las limitaciones que presenta la utilizacin de mtodos baye-
645
sianos:
Complejidad de clculo. La aproximacin bayesiana, desde el punto de vista metodolgico, es compleja y requiere un software especfico. No obstante se han desarrollado numerosos programas de
fcil utilizacin que realizan este tipo de estimacin.
Fiabilidad de los parmetros de poblacin. Una inadecuada seleccin de la informacin poblacional o
una incorrecta caracterizacin de la misma, influyen
notablemente en la fiabilidad y capacidad predictiva de los mtodos bayesianos, especialmente si la informacin individual es limitada. Aunque idealmente el paciente debe ser representativo del grupo
de poblacin, en muchas ocasiones se utilizan parmetros poblacionales, obtenidos de fuentes bibliogrficas, que pueden no corresponder con el paciente monitorizado. La ausencia de informacin
poblacional limita la utilizacin de esta estrategia para nuevos frmacos o para poblaciones especficas
como pediatra, geriatra, pacientes crticos, etc.
5
ORGANIZACIN DE UN SERVICIO
DE FARMACOCINTICA CLNICA
La monitorizacin farmacocintica es considerada en la actualidad como una estrategia clnica que

nos permite mejorar la precisin en las decisiones,
constituyendo, por ello, un aspecto importante de
la teraputica farmacolgica.
5.1. Descripcin del Servicio
El principal objetivo de la monitorizacin es la
optimizacin de los tratamientos, lo que implica alcanzar la mxima eficacia lo mas rpidamente posible y con el mnimo riesgo de toxicidad. Diversos
factores pueden comprometer seriamente el xito
de un tratamiento farmacolgico, con importantes repercusiones tanto asistenciales como econmicas.
Para algunos frmacos, especialmente aquellos que
presentan un estrecho margen teraputico y la respuesta clnica es difcil de evaluar, la monitorizacin
aporta datos objetivos que, combinados con el juicio
clnico, pueden prevenir o resolver dichos problemas. El servicio de monitorizacin debe implicarse
activamente en las tres vertientes de la Farmacocintica Clnica: asistencial, docente e investigadora.
Como actividad asistencial, la Farmacocintica
Clnica trata de utilizar la informacin para mejorar
646
la capacidad del clnico de prediccin de la respuesta individualizada a un medicamento determinado. La primera fase del proceso incluye la valoracin del paciente y las recomendaciones oportunas de
dosificacin inicial, as como la programacin para la
obtencin de las muestras. La siguiente fase es la determinacin analtica e interpretacin farmacocintica
de los datos, seguida de la recomendacin posolgica
necesaria. En la tercera fase, el paciente es monitorizado
para valorar la respuesta clnica (eficacia y toxicidad), los
posibles factores que puedan modificar la cintica del
frmaco y la necesidad o no de nuevas determinaciones de la concentracin srica del frmaco.
Dado el papel que el farmacutico de hospital
desempea en el control de la teraputica, no deberamos permanecer ajenos a la demanda de la monitorizacin originada en la asistencia sanitaria como herramienta para la racionalizacin de la teraputica,
tanto intra como extrahospitalaria. La Farmacocintica Clnica, adems de la individualizacin posolgica,
nos permite identificar y resolver problemas teraputicos tales como la infra o sobredosificacin, reacciones adversas, incumplimiento, interacciones medicamentosas o errores de medicacin. La
Farmacocintica Clnica constituye un componente
integral de la atencin farmacutica a pacientes seleccionados, en funcin de su farmacoterapia especfica,
condicin patolgica y objetivos del tratamiento(64). La
monitorizacin farmacocintica representa un componente esencial en la consecucin de los objetivos
de la atencin farmacutica, alcanzar el mejor resultado para el paciente: descenso de la morbi-mortalidad,
reduccin de la estancia hospitalaria y prevencin de
efectos adversos(65).
La docencia encaminada a asegurar un uso seguro
y efectivo de los medicamentos constituye otra de las
actividades del servicio de farmacocintica clnica. En
el intento de mejorar el uso de la monitorizacin, una
estrategia a seguir es la realizacin de actividades de
formacin dirigidas a todo el personal implicado en
esta actividad. Los errores en el uso de la monitorizacin, infra o sobreutilizacin, pueden ser corregidos
mediante programas eficientes de docencia y comunicacin(66,67). Los mdicos residentes, que se renuevan
anualmente, constituyen la poblacin diana ms receptiva a la docencia. Toda la informacin que transmitamos debe ser clara, concisa y, por supuesto, proceder de datos basados en la evidencia cientfica. A
medida que nos implicamos en las actividades docen-
tes comprobamos que, aunque con esfuerzo constante, el grado de receptividad aumenta gradualmente y los
pequeos logros van influyendo en los hbitos de
prescripcin, a la vez que mejoran el nivel de relacin
interprofesional necesario para una colaboracin adecuada.
Todos los datos generados en el Servicio de Farmacocintica clnica constituyen una base excelente
para la investigacin, considerada como otra de las
funciones de este servicio. Esta actividad debera
orientarse hacia la resolucin de aspectos clnicos
concretos, como puede ser la deteccin de interacciones o problemas de biodisponibilidad, la obtencin
de informacin cintica relevante en subpoblaciones especficas (quemados, fibrosis qustica, pacientes crticos, oncolgicos, etc.) y sus requerimientos de dosificacin, o la evaluacin de diferentes modelos y
mtodos de ajuste de los datos experimentales. La comunicacin adecuada de estos resultados nos proporciona prestigio y autoridad profesional.
Disponemos de pocos estudios que documenten
la efectividad de la Farmacocintica Clnica en trminos de resultados para el paciente y coste-efectividad,
a pesar de ser los anlisis ms demandados en los ltimos aos(68,69). La mayora de los estudios econmicos
se han centrado en el proceso pero no en el resultado. Necesitamos definir aquellos pacientes que con
mayor probabilidad se beneficiarn de la monitorizacin farmacocintica para medicamentos especficos,
e incorporar esta informacin dentro de la sistemtica
de nuestras actuaciones.
5.2. Recursos materiales
Los recursos materiales necesarios para la organizacin del servicio, en principio, no suponen un coste
elevado. El analizador para las determinaciones analticas, centrfuga, frigorfico, archivador y un programa de software farmacocintico son los elementos
imprescindibles. En algunos centros hospitalarios la
determinacin analtica se realiza en el laboratorio general del hospital, u otro tipo de laboratorio. Tericamente, esta sistemtica de trabajo permite optimizar los
recursos y, por otra parte, no constituye ningn impedimento para la participacin del farmacutico clnico
en esta actividad. En monitorizacin un dato aislado de
nivel srico, sin ninguna informacin adicional, puede
servir nicamente para engrosar las historias clnicas,
consumir recursos innecesariamente y, en el peor de los
casos, conducir a decisiones teraputicas equivocadas.
647
El xito de la monitorizacin solamente est garantizado si, adems del anlisis, se realiza la interpretacin
farmacocintica correcta de los resultados y emite el informe de recomendaciones posolgicas oportunas.
La monitorizacin constituye un proceso de colaboracin multidisciplinaria, no deberamos permitir que
el entusiasmo que esta disciplina ha suscitado en otros
profesionales les lleve a asumir esta actividad en solitario.
La metodologa analtica empleada puede tener
un gran impacto en la calidad y alcance del Servicio(70).
Para el desarrollo exitoso del anlisis es necesario seguir
cinco pasos bsicos, como se recoge a continuacin.
1) Definir el problema analtico. Las caractersticas
analticas de precisin, exactitud, especificidad y lmite de deteccin, as como otros aspectos relacionados con el nmero de muestras necesarias y el
tiempo requerido para el anlisis, estn relacionados con el medicamento que vayamos a analizar.
2) Selecionar la muestra. Incluye la matriz analtica
(suero, sangre), estabilidad de las muestras, tiempo
de muestreo y condiciones de extraccin de la
muestra (por ejemplo: las muestras de ciclosporina
nunca deben extraerse por la va de administracin
ni otra va central puesto que los resultados pueden
estar falsamente elevados).
3) Seleccionar la tcnica analtica. Los resultados analticos obtenidos determinan los parmetros que
constituyen la base de la monitorizacin: el margen

teraputico, las concentraciones mximas y mnimas y los parmetros cinticos determinados en el
paciente. Sin embargo raramente conocemos el
mtodo analtico, ni la concentracin (mnima, media, etc), con que se ha determinado el margen teraputico. En el laboratorio, stos son aspectos bsicos que, en muchas ocasiones, hemos de
determinar. Es preciso, asimismo, conocer las interferencias analticas y el error analtico mximo
clnicamente aceptable(71).
4) Estandarizar el ensayo. La validacin del mtodo es
universalmente aceptada como el aspecto ms importante de la estandarizacin, e incluye los siguientes parmetros: exactitud, precisin, especificidad, lmite de deteccin, lmite de cuantificacin,
rango de linearidad y reproducibilidad.
5) Procesar la muestra y analizar convenientemente.
En el Servicio es recomendable disponer de un
programa informtico de gestin de laboratorio, como
puede ser el programa Openlab (Nexus IT) con un
mdulo diseado especficamente para Farmacocintica Clnica.
Para la interpretacin de los datos y recomendaciones posolgicas es imprescindible un programa de farmacocintica clnica. Existen distintos
programas disponibles en el mercado, como se recoge en la Tabla 4. Estos programas, aunque con
Tabla 4. Software disponible en Farmacocintica Clnica.

Nombre
Compaa
Abbottbase PKSystem (PKS)
Abbott Laboratories Diagnostic Division
Data Med
Data Med
Data Kinetics
American Society of Hospital Pharmacist
Drugcalc
Medifore
Kinetics Consultant PC (Mediconkin)
Professional Drug Systems
Kinetidex
Micromedex
Kiyo Pharmacokinetics (KiyoPK)
Kiyo Systems
MW/Pharm
Mediware
Simkin Pharmacokinetic System, CAPCIL
Simkin
Specialized Clinician
Specialized Clinical Services
Therapeutic Drug Monitoring
Therapeutic Softwares
Therapeutic Drug Monitoring System (TDMS) Healthware

USCPack-PC Collection
USC Laboratory of Applied Pharmacokinetics
N Frmacos
6
17
5
14
9
> 40
6
> 180
13
> 40
30
9
10
648
similar filosofa, presentan diferentes prestaciones con

respecto a consideraciones farmacocinticas subyacentes, frmacos disponibles, complejidad de manejo, requerimiento de hardware o caractersticas de software(72,73). El objetivo general de estos programas
informticos es asistir al clnico en el diseo de regmenes de dosificacin individualizados, as como facilitar la
automatizacin de funciones en un servicio de monitorizacin de frmacos.
5.3. Recursos humanos
Las necesidades de personal, como en cualquier
otra actividad, siempre estn condicionadas por la carga de trabajo. La aceptacin del servicio y nuestra implicacin en el proceso de toma de decisiones teraputicas, objetivo final de la monitorizacin, exigen la
formacin, actitud y nivel de calidad acordes con los
objetivos. La prctica de la monitorizacin requiere una
slida formacin en farmacocintica, teraputica y seguimiento clnico del paciente. No debemos olvidar
que el xito del programa de monitorizacin y la credibilidad que se nos conceda estn condicionadas a nuestro nivel de competencia y las ventajas que para el clnico pueda ofrecer nuestro servicio. La actitud debe
corresponder con la del profesional dispuesto a resolver
problemas, comunicar, educar y, por supuesto, a aprender. Con el objetivo de resolver problemas teraputicos, es evidente que el laboratorio debe funcionar las
24 horas del da, durante todos los das de la semana.
No podremos dar un servicio de calidad si solamente lo
ofrecemos cuando otras actividades nos lo permitan;
los recursos humanos deben programarse concediendo
a esta actividad la misma importancia que a la dispensacin. En cualquier caso, al inicio del programa siempre es aconsejable anotar la hora y nmero de consultas
diarias, datos que servirn para conocer las necesidades
de personal y programacin del horario.
5.4. Sistema de funcionamiento
5.4.1. Frmacos monitorizados
Los criterios necesarios, a priori, para que la monitorizacin de un determinado frmaco est justificada se
recogen la Tabla 5. Otros factores clnicos, no recogidos
en la Tabla, aunque claves para la aplicacin racional de
la monitorizacin, son los relacionados con los criterios de utilizacin del frmaco. Nunca estar justificada
la monitorizacin de un medicamento utilizado con
una indicacin inadecuada, o en aquellos tratamientos cuya duracin no sea lo suficientemente larga como para
que el paciente pueda beneficiarse de nuestra intervencin. Los frmacos que satisfacen la mayora de los criterios sealados constituyen los frmacos habitualmente monitorizados, y se enumeran en la Tabla 6,
junto con el correspondiente margen teraputico. Debe sealarse, no obstante, que determinadas circunstancias pueden justificar la monitorizacin de frmacos
no habitualmente monitorizados (paracetamol en intoxicaciones, salicilatos utilizados en dosis altas o cafena
en el tratamiento de la apnea neonatal). Asimismo, aunque hoy por hoy no se incluyen dentro del grupo de
frmacos habitualmente monitorizados, los antiretrovirales inhibidores de la proteasa, ciertos antifngicos
sistmicos, citostticos y tuberculostticos, son atracti-
Tabla 5. Criterios que justifican la monitorizacin.

Analticos
Disponibilidad de una tcnica adecuada.
Farmacocinticos
Acusada variabilidad farmacocintica interindividual.
Disponibilidad de suficientes datos farmacocinticos.
Conocimiento de los factores que alteran el comportamiento cintico.
Farmacolgicos
Efectos farmacolgicos relacionados con concentraciones sricas y difciles de cuantificar.
Clnicos
Margen teraputico definido.
Conocimiento de los factores que alteran la interpretacin de las concentraciones.
Estudios que demuestren la utilidad clnica de la monitorizacin.
649
Tabla 6. Frmacos monitorizados.

Grupo teraputico
Frmaco
Margen teraputico
Lidocana
Procainamida
Quinidina
Disopiramida
Flecainida
Amiodarona
Digoxina
1-6 g/ml
4-8 g/ml
1-4 g/ml
2-5 g/ml
0,2-1 g/ml
1-2,5 g/ml
0,8-2,2 g/ml
Amicacina
Gentamicina
Netilmicina
Tobramicina
Vancomicina
Cloranfenicol
3-5 g/ml*
1-2 g/ml*
1-2 g/ml*
1-2 g/ml*
5-10 g/ml*
10-25 g/ml
Acido Valproico
Carbamazepina
Etoxusimida
Fenobarbital
Fenitona
50-100 g/ml
4-10 g/ml
40-100 g/ml
15-40 g/ml
10-20 g/ml
Teofilina
8-20 g/ml
Amitriptilina
Imipramina
Nortriptilina
Clorpromazina
Haloperidol
Litio
120-250 ng/ml
150-250 ng/ml
50-150 ng/ml
50-300 ng/ml
3-15 ng/ml
0,4-1,4 meq/l
Agentes cardiacos
Antiarrtmicos
Cardiotnicos
Antibiticos
Aminoglucsidos
Otros
Antiepilpticos
Broncodilatadores
Psicofrmacos
Antidepresivos
Neurolpticos
Otros
Citotxicos
Metotrexato
8 mol/l**
Inmunosupresores
Ciclosporina
100-150 ng/l***
Tacrolimus
10-20 ng/ml****
*Concentraciones mnimas. **Tras 24 horas post-dosis. ***Terapia de mantenimiento. ****El primer mes post-trasplante.
vos candidatos a monitorizar. Necesitamos, no obstante, una definicin precisa de la relacin concentracin-efectos y una metodologa analtica ms asequible,
que enfaticen la utilidad clnica de las concentraciones sricas para mejorar la teraputica con estos frmacos.
En la actualidad se reconoce la importancia de la monitorizacin de ciertos frmacos sin margen teraputico establecido o tcnica analtica fcilmente disponible.
Tal es el caso de la mayora de los antineoplsicos, para
los que la dosificacin en funcin del ABC puede re-
ducir significativamente la incidencia de toxicidad e incrementar la supervivencia, en comparacin con los

mtodos de dosificacin convencionales. Un excelente
ejemplo de la utilidad de la monitorizacin de concentraciones en estas circunstancias lo constituye la terfenadina, medicamento para el que la monitorizacin de
sus concentraciones y metabolitos permiti explicar los
efectos adversos en presencia de otros frmacos que
bloquean su metabolismo.
650
5.4.2. Indicaciones de la monitorizacin

El objetivo final de la monitorizacin es optimizar la terapia en pacientes concretos, y alcanzarlo no
depende solo del frmaco utilizado, sino tambin
del paciente y su situacin clnica. En determinadas
poblaciones de pacientes, recogidas en la Tabla 7, la
monitorizacin tiene una especial utilidad clnica, ya
sea para predecir o prevenir la toxicidad o bien para
mejorar los resultados teraputicos(74).
Tabla 7. Pacientes en los que se recomienda la
monitorizacin.
1. Pacientes peditricos y geritricos.
2. Pacientes sometidos a politerapia.
3. Riesgo alto de incumplimiento con graves
consecuencias clnicas (ej.: tuberculosis, sida, asma,
trasplantes).
4. Respuestas anmalas o inusuales con dosis convencionales.
5. Pacientes con anormal funcionalismo
(ej.: insuficiencia renal, heptica, cardiaca).
6. Riesgo de infradosificacin con graves
consecuencias (ej.: pacientes crticos,
oncolgicos, neonatos).
Las alteraciones farmacocinticas y farmacodinmicas dependientes de la edad son especialmente importantes en los extremos de la vida, es decir, en neonatos y ancianos, y la capacidad de estos pacientes
para tolerar o comunicar efectos adversos est disminuida; por ello, la monitorizacin es de un gran valor
para controlar la variabilidad farmacocintica y valorar
la efectividad clnica de la terapia. Los pacientes tratados simultneamente con muchos frmacos presentan
un elevado riesgo de interacciones, que pueden ser
detectadas y controladas mediante la monitorizacin.
La falta de adherencia al tratamiento es un hecho
frecuente en determinados pacientes (nios, adolescentes, ancianos), sin embargo, es difcil de detectar
en ausencia de monitorizacin. Se ha sugerido que la
monitorizacin estara justificada, con el fin de detectar el posible incumplimiento, para cualquier frmaco en el que las consecuencias del mismo revistan especial gravedad por sus repercusiones sanitarias, por
ejemplo: pacientes con sida o tuberculosis, sometidos
a transplante, etc.
La informacin obtenida en monitorizacin es especialmente til en pacientes con respuestas anmalas
o inusuales, y no slo cuando los resultados obtenidos son consistentes con la observacin clnica (ausencia de respuesta asociada a una baja concentracin
o bien sntomas de toxicidad y concentraciones elevadas). La investigacin posterior para detectar las posibles causas puede aportar informacin sobre errores de medicacin, problemas de biodisponibilidad,
incumplimiento, patologas o medicacin asociadas,
disfuncin de algn rgano, etc. As, por ejemplo, las
diferencias genticas en la capacidad de metabolizacin de los frmacos, aunque sospechadas desde hace
tiempo, fueron identificadas de forma definitiva mediante la determinacin de las concentraciones de frmaco y metabolito en pacientes con una respuesta
exagerada a una dosis convencional del antihipertensivo debrisoquina. La identificacin de errores de medicacin, procedentes de cualquier eslabn, y correccin posterior puede tener un gran impacto en la
seguridad y resultados para el paciente.
La decisin de monitorizar las concentraciones de
un frmaco puede basarse en las propiedades del mismo (ejemplo: margen teraputico estrecho), en el estado clnico y caractersticas del paciente (ejemplo: intoxicacin aguda) o en ambas circunstancias (ejemplo:
neonato prematuro tratado con gentamicina). De forma general, las indicaciones de la monitorizacin de
concentraciones de frmacos son las siguientes(67):
Individualizacin de la posologa de aquellos frmacos en los que la monitorizacin parece justificada, especialmente cuando se usan en pacientes que
por sus caractersticas presentan un mayor riesgo de
infra o sobredosificacin.
Cuando existe sospecha de toxicidad o de intoxicacin aguda debida al frmaco para confirmar o descartar la implicacin del mismo y decidir las medidas
a adoptar (disminuir dosis, interrumpir la terapia,
emplear hemodilisis o hemoperfusin, etc.).
En presencia de fracaso teraputico o modificaciones en la respuesta observada para descartar si dicha situacin obedece a infradosificacin, interacciones, resistencia al tratamiento, incumplimiento,
alteraciones farmacocinticas o problemas en la
biodisponibilidad.
Establecer la concentracin de equilibrio tras inicio
del tratamiento o cambio en el rgimen de dosificacin.
Estas indicaciones generales deben ser adaptadas
a cada frmaco incluido en el programa de monitori-
zacin, as como a las caractersticas particulares de
cada Institucin. No obstante, estos criterios no deben ser utilizados en trminos absolutos, como en
otras reas de la medicina la situacin clnica dicta la
norma, y no viceversa.
5.4.3. Interpretacin de los resultados
e informe farmacocintico
En monitorizacin de frmacos, la determinacin analtica, aunque importante, representa solamente una pequea parte de todo el proceso. Elementos claves son los conocimientos y competencia
profesional de la persona que decide qu medicamentos, cundo y cmo monitorizarlos. Los requisitos mnimos para que la monitorizacin pueda
contribuir de una manera efectiva a la optimizacin
teraputica son: indicacin apropiada, condiciones de
muestreo vlidas, anlisis correcto de las muestras, interpretacin farmacocintica-farmacodinmica del
651
resultado e intervencin apropiada en respuesta al

resultado. Nunca podremos realizar un ensayo de
calidad en una muestra obtenida sin una indicacin
apropiada o a un tiempo de muestreo incorrecto. La
interpretacin final de los resultados, en funcin de
las caractersticas fisiopatolgicas y clnicas del paciente, es un requisito fundamental para realizar los
ajustes de dosis oportunos, obtenindose as el mximo beneficio de la monitorizacin.
Existen una serie de factores que, imprescindiblemente, deben ser considerados a la hora de interpretar el dato o datos de concentraciones sricas
de un frmaco en un paciente determinado, debido
a que pueden influir y modificar considerablemente
su significado clnico. Estos factores son: las caractersticas del paciente, de su enfermedad y del tratamiento recibido, as como la previsible utilizacin
clnica de dichos datos. La Tabla 8 recoge, de modo
general, la informacin necesaria para garantizar
una adecuada interpretacin y utilizacin de los da-
Tabla 8. Requisitos de informacin necesarios en monitorizacin.

Caractersticas del paciente
Datos demogrficos: edad, sexo, peso, talla.
Datos clnicos y/o analticos: patologas subyacentes, funcionalismo renal, etc.
Otras caractersticas: procedencia, servicio, hbitos, nutricin, embarazo, etc.
Caractersticas de su enfermedad
Enfermedad de base.
Motivo concreto por el que se administra el frmaco.
Estado clnico del paciente.
Respuesta al tratamiento.
Caractersticas del tratamiento

Frmaco a monitorizar, preparado comercial, va de administracin.
Historia de dosificacin actual y previa: fechas, dosis, intervalos.
Medicacin concomitante.
Condiciones de muestreo
Tipo de muestra: sangre, suero, plasma, orina, etc.
Tiempos de muestreo: fecha(s) y hora(s).
Lugar y modo de obtencin.
Objetivo de la monitorizacin
Individualizacin posolgica.
Sospecha de toxicidad.
Fracaso teraputico.
Sospecha de incumplimiento.
Control peridico.
Factores que pueden alterar la interpretacin

Frmacos y/o patologas asociadas.
Otros: presencia de metabolitos, interacciones, inferferencias.
652
tos de concentraciones sricas. No obstante, las necesidades especficas de informacin varan en funcin
del frmaco y paciente monitorizado. El tipo de paciente (ambulatorio, neonato, intoxicado, con insuficiencia renal, dializado, etc.) condiciona, as mismo, el
tipo de informacin que a priori se necesita para interpretar correctamente los datos de concentraciones
sricas. La Figura 7 recoge los pasos a realizar para
conseguir una correcta utilizacin de la monitorizacin.
La estimacin individual de parmetros cinticos y
la correccin posolgica en funcin de los mismos
puede ser relativamente fcil o compleja, dependiendo
de la cantidad de informacin experimental obtenida,

de las asunciones farmacocinticas realizadas (modelo, tiempos de muestreo, etc.), del rgimen teraputico
y situacin clnica del paciente. Para algunos frmacos, en tratamientos prolongados, puede ser suficiente una modificacin de la dosis de forma proporcional
a las concentraciones determinadas. Sin embargo, en la
prctica clnica disponemos de escasa informacin experimental que puede estar sometida a errores de
muestreo, analticos, o de dosificacin y, obviamente,
cualquier error podra conducir a decisiones teraputicas incorrectas. Por esta razn los mtodos que utilizan un algoritmo bayesiano para el clculo de los pa-
Figura 7. Esquema de la utilizacin correcta de la monitorizacin.
COMPARAR
ESTABLECER
REVISAR
OBTENER MUES-
REGISTRAR
Historia de dosificacin previa del paciente

Concentraciones sricas obtenidas previamente
y manifestaciones de eficacia, ineficacia o toxicidad asociadas
Objetivo de la monitorizacin del frmaco
Farmacocintica del frmaco

Tiempo de muestreo adecuado
Tcnica adecuada de obtencin de muestra
Tiempo de muestreo
Factores relevantes del paciente
Otros datos analticos
Dosis administrada
Va y momento de administracin
OBTENER
Resultado analtico fiable
EVALUAR
Posibles interferencias
A
R
C
H
I
V
A
COMPARAR
INTERPRETAR
DISEAR
Dosificacin y concentraciones sricas del paciente

Concentraciones obtenidas con manifestaciones clnicas de eficacia,
ineficacia o toxicidad
En funcin de la informacin previa, interpretar el dato
de concentracin srica como teraputico subteraputico
o txico.
Rgimen de dosificacin correcto
Plan de controles posteriores
rmetros farmacocinticos son los ms utilizados en
monitorizacin que, como ya se coment, presentan ventajas sobre el mtodo de la proporcionalidad. Los programas de farmacocintica clnica facilitan la interpretacin de las concentraciones sricas
de frmacos, permitiendo hacer simulaciones de
distintos regmenes de dosificacin para un paciente concreto, as como analizar la historia de dosificacin real del paciente con respecto a las concentraciones sricas en l obtenidas. Estos programas
son especialmente tiles en aquellas situaciones clnicas donde las concentraciones sricas no corresponde al estado de equilibrio, los tiempos de muestreo no son ptimos o los parmetros
farmacocinticos no se mantienen estables en el
tiempo.
Los mtodos de ajuste de los datos, implementados en programas informticos, nunca podrn obviar
la necesidad del juicio clnico en el proceso de utilizacin de la Farmacocintica Clnica en la individualizacin posolgica. El correcto anlisis de las concentraciones de medicamentos y el establecimiento
farmacocintico de los regmenes de dosificacin son
tareas que pueden quedar obsoletas si no se orientan
como una parte integrante de la atencin farmacutica. El rango teraputico no es ms que un intervalo
de confianza, lo importante es tratar al paciente y no al
nivel, por ello, necesitamos considerar la indicacin
teraputica, las caractersticas fisiopatolgicas del paciente, la experiencia con el mismo y la respuesta farmacolgica real. Habitualmente deseamos administrar la dosis mxima tolerada con objeto de obtener
el mximo beneficio posible. Ello solamente es posible si consideramos al paciente individual y ajustamos
las dosis en funcin de la sensibilidad del propio paciente, la respuesta clnica (eficacia/toxicidad) al frmaco, las concentraciones sricas obtenidas y el perfil
farmacocintico individualizado. En la actualidad, esta estrategia es preferida a los mtodos convencionales de mantener las concentraciones dentro del margen
teraputico, sin considerar la respuesta individual del paciente(2).
La interpretacin no concluye hasta la elaboracin de un informe dirigido al peticionario, en el que
deben figurar las recomendaciones posolgicas que
se estimen oportunas, los principios y asunciones en los
que se basan dichas recomendaciones y las posibles
incertidumbres (parmetros farmacocinticos, clasificacin de las concentraciones, concentraciones pre-
653
dichas, etc.). La obtencin de la informacin necesaria

para la interpretacin suele realizarse a travs de impresos u hojas de peticin especficamente diseadas
para este fin, como se recoge en la Figura 8. Normalmente este impreso sirve tambin para la emisin de resultados. El impreso, habitualmente, no es rellenado
correctamente por el peticionario y el servicio de monitorizacin se ve obligado a recabar la informacin
necesaria, puesto que una informacin errnea o
equivocada puede inutilizar el modelo matemtico
ms sofisticado. La emisin del informe debe hacerse
verbalmente y por escrito, quedando copia archivada en
el servicio. La informacin verbal nos permite establecer una lnea clara de comunicacin con el mdico
peticionario y, en consecuencia, aumentar el grado de
aceptacin de nuestras recomendaciones. La informacin escrita debe quedar archivada en la historia
clnica, sta es la forma en que se establece la necesidad
de nuestro servicio y nosotros aceptamos nuestra responsabilidad en el proceso de toma de decisiones teraputicas.
5.5. Gestin de calidad
La calidad en un servicio de Farmacocintica
Clnica se centra en los siguientes aspectos: indicaciones de la monitorizacin, tiempos de muestreo,
tcnicas analticas y, finalmente, en los criterios de
utilizacin de los resultados. Asegurar la calidad
constituye un pilar bsico, ello nos profesionaliza
puesto que ofrecemos un servicio de expertos.
Consistencia, uniformidad, resultados positivos y
una rpida y eficiente comunicacin son requisitos
imprescindibles para mantener la calidad y conseguir
un elevado grado de aceptacin de nuestras recomendaciones. El manual de procedimientos, bien diseado, sirve como herramienta para el logro de estos objetivos de calidad, adems de constituir el
documento mediante el cual el personal implicado
en la monitorizacin conocer perfectamente y asumir sus responsabilidades.
El personal del servicio de Farmacocintica Clnica, cumpliendo normas y procedimientos, asegurar la consistencia y calidad del servicio. El personal
del laboratorio conocer la importancia de los tiempos de muestreo y los objetivos de calidad del ensayo. El mdico se informar de los beneficios y limitaciones de la monitorizacin. Finalmente, el
personal de enfermera conocer las implicaciones de
la administracin correcta de los frmacos, la im-
654
Figura 8. Ejemplo de impreso de solicitud de monitorizacin.
655
Conc srica (mg/l)
Figura 9. Influencia del horario de administracin en las concentraciones sricas de un

aminoglucsido. Simulacin para t1/2 = 1 hora, intervalo de dosificacin 4 horas, velocidad de infusin
1 hora, dosis= dosis que producir una diferencia de 7 mg/l entre la
concentracin mxima y mnima. Tomado de Rodvold KA, Zokufa H, Rotschafer JC.
Clin Pharm. 1988;7:608-613.
10,0
8,0
6,0
4,0
9 mg/l
8 mg/l
9 mg/l
8 mg/l 7,5 mg/l
2 mg/l
2,0
1
mg/l
Dosis
(1 h antes)
1,0
0,8
0,6
Dosis
(a tiempo)
0,4
0,5 mg/l
8 mg/l 7,5 mg/l
2 mg/l
2 mg/l
1 mg/l
1 mg/l
0,5 mg/l
0,5 mg/l
Dosis (1 h tarde)
Alteracin
en la
Admn.
0,2
1
10
11
12
Horas
portancia de las concentraciones mximas y mnimas,
as como la necesidad de especificar la hora exacta de
obtencin de la muestra, como se recoge en la Figura 9.
Mientras que la evaluacin farmacocintica solo ser tan
buena como lo sea el dato del laboratorio, la concentracin determinada depende, a su vez, de la velocidad y
cantidad de frmaco administrado. La enfermera constituye uno de los primeros eslabones de la cadena de trabajo, pues el proceso de monitorizacin se inicia con la
administracin correcta del medicamento. En consecuencia, su informacin puede determinar la calidad y eficiencia de las decisiones teraputicas que se tomen en
funcin de los resultados. Por ello, el personal de enfermera debe conocer perfectamente los tiempos de
muestreo ms adecuados para cada uno de los frmacos monitorizados. En el Anexo II se recoge la informacin disponible en nuestro hospital con relacin a la
extraccin de las muestras.
Finalmente otro aspecto de la calidad, no menos
importante, es la efectividad y eficiencia de todas nuestras
actuaciones. Como servicio de colaboracin aumentamos
la productividad del clnico, simplificamos y aadimos
efectividad al proceso de decisiones teraputicas, asegurando la utilizacin eficiente del medicamento. La disminucin de la toxicidad e ingresos derivados de la ineficacia o toxicidad, constituyen claros ejemplos de la
eficiencia del servicio de farmacocintica clnica. La Farmacocintica Clnica, enfocada como un servicio profesional, se centra en el derecho del paciente a un tratamiento seguro y eficaz. Si aseguramos y mantenemos
estos niveles de calidad, el paciente percibir el incremento de la calidad asistencial al estar controlada su enfermedad en ausencia de efectos adversos y reingresos
por recurrencia de la enfermedad.
6
PERSPECTIVAS FUTURAS
EN FARMACOCINTICA CLNICA
Diversos factores, con influencia tanto positiva como negativa, pueden afectar a las perspectivas futuras de
la monitorizacin. Entre ellos, los de tipo econmico
adquieren gran importancia y puede decirse que el futuro de la monitorizacin est ligado, en gran medida, a
la posibilidad de demostrar sus beneficios econmicos.
Entre los factores demogrficos cabe citar que el previsible incremento de la poblacin geritrica, de los recin
nacidos prematuros, de los pacientes con cncer, sida,
trastornos inmunolgicos o trasplantados auguran, en
principio, un futuro favorable a la monitorizacin. En
todas estas poblaciones, de alto riesgo y amplia variabilidad farmacocintica, la monitorizacin adquiere una
especial relevancia.
656
El papel de la industria farmacutica en este campo

es decisivo, aunque ambivalente. Por un lado, la realizacin de ensayos clnicos en las fases iniciales del desarrollo de un nuevo frmaco puede permitir establecer el
riesgo/beneficio asociado a determinados valores de
concentracin, proporcionando, de este modo, una base mucho ms rigurosa de la monitorizacin que la tradicional metodologa de analizar retrospectivamente la
relacin concentraciones-resultados de tratamiento.
Este tipo de ensayos supondr, adems, la temprana
utilizacin de la monitorizacin en el uso clnico de los
nuevos medicamentos y con ello una mayor eficacia y seguridad. En la otra cara de la moneda encontramos que
a la industria farmacutica no le interesa la necesidad de
monitorizacin para los nuevos frmacos, ya que ello
incrementar el coste de los tratamientos y , supuestamente, repercutir negativamente en la prescripcin(75).
Desde el punto de vista metodolgico, los avances
necesarios incluyen las medidas de la respuesta farmacolgica y su toxicidad, lo que requiere estudios de poblacin que analicen tambin informacin farmacodinmica relevante. As, existe un creciente inters en los
modelos poblacionales farmacocintico/farmacodinmicos (PK/PD), que pueden proporcionar una base
terica ms slida en la interpretacin clnica de los resultados de la monitorizacin(76). En este sentido es necesario el desarrollo de metodologas tanto para cuantificar las concentraciones de nuevos frmacos de gran
potencia y origen biotecnolgico como para evaluar los
efectos farmacolgicos de los mismos.
Los modelos PK/PD pueden ser muy sofisticados; sin embargo, carecen de la flexibilidad necesaria
para justificar las amplias diferencias fisiopatolgicas
que presentan los pacientes monitorizados. Los sistemas de inteligencia artificial o redes neuronales, que
pretenden simular la capacidad del cerebro humano para procesar datos, han empezado a utilizarse en el establecimiento de las pautas de dosificacin de frmacos
con comportamientos complejos. El uso de las redes
neuronales para individualizar la posologa ha sido investigada con xito para frmacos tales como tacrolimus,
gentamicina, tobramicina, e insulina, en poblaciones
heterogneas de pacientes(77). Se espera que en un futuro se incremente su utilizacin, y su aplicacin en estudios poblacionales PK/PD parecen prometedores.
Finalmente cabe citar la farmacogentica y la farmacogenmica, que buscan identificar los determinantes genticos de la respuesta a los medicamentos a nivel
de un gen y del genoma completo, respectivamente.
Estas tcnicas son hoy en da, y sobre todo sern en un

futuro inmediato, una parte integral del proceso de investigacin y desarrollo de nuevos medicamentos, as
como de su uso en clnica(78,79). La identificacin de la
variabilidad gentica mediante mtodos farmacogenticos es, previsiblemente y a corto plazo, una incorporacin metodolgica a tener en cuenta en monitorizacin. As, al menos con respecto a los genes que
codifican algunas enzimas implicadas en el metabolismo
de los frmacos, es factible la determinacin del genotipo o fenotipo individual. Los frmacos para los que
este tipo de informacin ya se est usando en clnica
son azatioprina, mercaptopurina, tacrina y trastuzumab, pero existen otros posibles candidatos, entre los que
se encuentran la mayora de los frmacos habitualmente monitorizados.
La aplicacin fundamental de la farmacogentica
en la clnica es la de permitir identificar y definir poblaciones especficas de pacientes en los que el beneficio teraputico puede ser mximo, lo que, inicialmente, supone una terapia mas efectiva e individualizada. Los
mtodos farmacogenticos aportan sobre todo informacin mecanicista acerca de por qu un paciente concreto puede requerir una dosis mayor o inferior a la habitual, o incluso un frmaco diferente. Debe sealarse
que hoy por hoy, aunque este tipo de informacin s
permite la deteccin de pacientes de riesgo, no permite la seleccin de dosis o la identificacin de otros problemas teraputicos que slo se pueden resolver mediante monitorizacin. Por ello se piensa que esta
metodologa es un complemento y no un sustituto de la
monitorizacin. La utilizacin combinada de ambas
metodologas puede aumentar la eficiencia del proceso de racionalizacin teraputica, y es posible que la
Farmacogentica llegue a constituir un aspecto ms del
control habitual de la teraputica futura. Las nuevas
perspectivas comentadas permiten anticipar que la monitorizacin an tiene mucho que ofrecer a los futuros
avances de la teraputica farmacolgica.
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660
ANEXO I
Tabla 1. Ecuaciones que reflejan la evolucin de las concentraciones sricas de acuerdo

a un modelo monocompartimental, tras la administracin de una dosis nica,
un rgimen de dosis mltiple y en situacin de equilibrio.
Va de
administracin
Dosis nica
Dosis mltiple
Bolus (i.v.)
D (1-e -n.Ke.) .e -Ke.t

C= .
V (1-e -ne.)
Perfusin
continua (i.v.)
D -Ke.t
C = .e
V
K o .(1-e -Ke.t)
C=
Ke.V
Perfusin
intermitente (i.v.)
K o .(1-e -Ke.t)
C=
Ke.V
C=
K o . (1-e -n.Ke.) .(1-e -Ke.t)

Ke.V (1-e -ne.)
C=
K o . (1-e -Ke.t)
Ke.V (1-e -ne.)
Extravascular
(postabsorcin,
postdistribucin)
C=
F.D.e -Ke.t
V
C=
F.D . (1-e -n.Ke.) .e -Ke.t

V
(1-e -ne.)
C=
F.D . e -Ke.
V
(1-e -ne.)
Concentracin media
en el equilibrio
(cualquier va admn.)
N/D
N/D
N/D
Estado de equilibrio
D
e -Ke.t
C= .
V (1 - e -ne.)
Ko
Ko
C ss=
=
Kr.V Cl
F.D
C ss=
Cl.
C = Concentracin srica del frmaco a tiempo = t; Cl = aclaramiento; D = dosis; Ke = constante de velocidad de eliminacin;
Ko = velocidad de perfusin; n = nmero de dosis administradas; N/D = No disponible; = intervalo de dosificacin;
V = volumen de distribucin; F = fraccin biodisponible; t = duracin de la perfusin.
661
Tabla 2. Ecuaciones para el clculo de los parmetros farmacocinticos correspondientes

a un modelo monocompartimental, a partir de datos obtenidos tras la administracin
del frmaco en dosis nica, dosis mltiples o situacin de equilibrio.
Va de
administracin
Bolus (i.v.)
Dosis nica
Perfusin
intermitente (i.v.)
Extravascular
(postabsorcin,
postdistribucin)
Concentracin media
en el equilibrio
Equilibrio
K e=
(lnC 1-lnC 2)
(t1 - t2)
K e=
(lnC 1-lnC 2)
(t1 - t2)
K e=
(lnC 1-lnC 2)
(t1 - t2)
t 1/2=
0.693
Ke
t 1/2=
0.693
Ke
t 1/2=
0.693
Ke
D
Co
V=
D
(Co-Cpredosis)
V=
V=
Perfusin
continua (i.v.)
Dosis mltiple
Cl=K e.V
Cl=K e.V
N/D
N/D
D
(Co-Cpredosis)
Cl=K e.V
Cl=
Ko
Css
K e=
(lnC 1-lnC 2)
(t1 - t2)
K e=
(lnC 1-lnC 2)
(t1 - t2)
K e=
(lnC 1-lnC 2)
(t1 - t2)
t 1/2=
0.693
Ke
t 1/2=
0.693
Ke
t 1/2=
0.693
Ke
Ko.(1-e-Ke.t)
V=
Ke.[Cmax-(Cpredosis.e-Ke.t)]
Ko.(1-e-Ke.t)
V=
Ko.(1-e-Ke.t)
V=
Cl=K e.V
Cl=K e.V
Cl=K e.V
K e=
(lnC 1-lnC 2)
(t1 - t2)
K e=
(lnC 1-lnC 2)
(t1 - t2)
K e=
(lnC 1-lnC 2)
(t1 - t2)
t 1/2=
0.693
Ke
t 1/2=
0.693
Ke
t 1/2=
0.693
Ke
V D
=
F Co
V
D
=
F (Co-Cpredosis)
V
D
=
F (Co-Cpredosis)
Cl K e. V
=
F
F
Cl K e. V
=
F
F
Cl K e. V
=
F
F
N/D
N/D
Cl D
=
F Css.
C0 = concentracin a tiempo = 0; C1 = concentracin srica de frmaco a tiempo = t1; C2 = concentracin srica de frmaco a tiempo = t2: Cl=
aclaramiento; Cpredosis = concentracin predosis; Css = concentracin de equilibrio; D = dosis; F = fraccin biodisponible;
Ke = constante de velocidad de eliminacin; K0 = velocidad de perfusin; N/D = no disponible; T = tiempo de perfusin;
t1/2 = vida media; V = volumen de distribucin; t = duracin de la perfusin.
662
Tabla 3. Ecuaciones para el clculo de regmenes de dosificacin individualizados para diferentes

vas de administracin.
Va de
administracin
Bolus (i.v.)
INTERVALO DE DOSIFICACIN ()
DOSIS DE MANTENIMIENTO (D)
DOSIS DE CHOQUE (D*)
=
lnC max,ss-lnC min,ss

Ke
D=C max,ss.V.(1-e -Ke.)

D*=C max,ss.V
Perfusin continua (i.v.)
K o=C ss.Cl.=C ss.Ke.V

D*=C ss.V
Perfusin intermitente (i.v.)
Extravascular
(postabsorcin,
postdistribucin)
Concentracin media
en el equilibrio
(cualquier va admn.)
lnC max,ss-lnC min,ss

+T
Ke
(1-e. -Ke.)
D=C max,ss.V.Ke.
(1-e. -Ke.T)
Ko
D*=
(1-e. -Ke.)
=
lnC max,ss-lnC min, ss

+ t max
Ke
C max,ss.V . (1-e. -Ke.)

F
(1-e. -Ke.tmax)
D
D*=
(1-e. -Ke.)
D=
C ss..Cl . C ss.Ke.V.
F
F
D*=C ss.V
D=
Css= concentracin de equilibrio; Cmax,ss y Cmin,ss = concentraciones mxima y mnimas de equilibrio; F = fraccin biodisponible;
Ke = constante de velocidad de eliminacin; K0 = Velocidad de perfusin continua;
T = Tiempo de perfusin; tmax = tiempo al que Cmax,ss ocurre; V = volumen de distribucin.
Tiempo desde el inicio

del tratamiento*
Imipramina
Amitriptilina
7 das
ANTIDEPRESIVOS TRICCLICOS
3. Vancomicina
<300 g/ml
(medicamento + metabolitos)
Administracin cada 24 h. 10-14 h post-dosis
Cmin = 5-10 g/ml
Administracin cada 8 y 12 h. Previa a una dosis
de la perfusin de esa misma dosis
la 2 muestra 3 h despes del fin
Si fueran necesarias 2 muestras, extraer
Previa a la administracin de una dosis.
C8h=3-5 g/ml, Cmax >18 g/ml
C8h=10-15 g/ml, Cmax >60 g/ml
Cmax = 18 g/ml
Cmin: No detectable
8 h despus de la infusin
Cmax = 6-10, Cmin = 0,5-2,0 g/ml
Cmax = 6-10, Cmin = 0,5-2,0 g/ml
Cmax = 6-10, Cmin = 0,5-2,0 g/ml
Cmax = 20-35, Cmin = 1-4 g/ml
Margen teraputico
Tobramicina
antes y al finalizar la dilisis
24 h antes de la dilisis, inmediatamente
de esa misma dosis
y 3 h despus del fin de la perfusin
Previa a la administracin de la dosis
Tiempo de muestreo**
Cmax = 18 g/ml
Monitorizar en la 3-4 dosis.
Monitorizar en la 2 dosis.
Nmero
de muestras
Netilmicina
Gentamicina
Amikacina
2. Aminoglucsidos con ampliacin del intervalo
b) Hemodilisis
monitorizacin en la 2 dosis
Tobramicina
En situaciones de insuficiencia renal,
Netilmicina
a) Monitorizar en la 4 dosis.
Gentamicina
Amikacina
1. Aminoglucsidos: dosificacin convencional
ANTIBITICOS
Frmaco
MEDICAMENTOS MONITORIZADOS EN EL SERVICIO DE FARMACIA. CONDICIONES DE MUESTREO Y MRGENES TERAPUTICOS
663
ANEXO II
DIGOXINA
Metotrexato
ANTINEOPLSICOS
Fenobarbital
Fenitona
Carbamazepina
Acido valproico
ANTIEPILPTICOS
Frmaco
Insuficiencia renal: 22 das
Funcin renal normal: 8 das
b) Terapia sin dosis de choque
Tras la 1 dosis de mantenimiento
a) Terapia con dosis de choque inicial
Oral: 3-4 semanas
b) Oral: 7-15 das
inicial. 2-3 das
a) Terapia IV con dosis de choque
es cambio de dosis)
b) Oral: 2-3 das
2-4 semanas (1-2 semanas si
Nmero
de muestras
a) Perfusin IV

del tratamiento*
> 8 h post-dosis
G48H < 10-6 M
24, 48 y 72 h post-dosis (pacientes normales)
0,8-2,0 g/ml
G72H < 10-7 M
G24H < 10-5 M
15-40 g/ml
(menor en hipoalbuminemia)
10-20 g/ml
4-8 g/ml (politerapia)
4-12 g/ml (monoterapia)
50-120 g/ml
Margen teraputico
6, 12 y 24 h post-dosis (pacientes alto riesgo)
- > 8 h post-dosis
Previa a la administracin de una dosis
-24-4 8 h post-infusin
664
1
1
1
b) Va oral 3 das
c) Va oral liberacin retardada 3 das
a) Perfusin IV continua
4 das
Intoxicaciones
4-24 h post-administracin
A partir de 16-24 h desde inicio
2 h post-dosis
Como mnimo 4 h post-ingestin
Previa a la dosis de la maana
* Tiempo medio para alcanzar estado de equilibrio, desde el inicio del tratamiento o cambio en la dosificacin .
** Tiempo mnimo para alcanzar equilibrio de distribucin. Las concentraciones se correlacionan con la respuesta clnica.
Cmax = Concentracin mxima; Cmin = Concentracin mnima
TEOFILINA
SALICILATOS
PARACETAMOL
2 das
Tacrolimus
10-20 g/ml
10-20 g/ml
10-20 g/ml
150-300 g/ml
C12H < 40 g/ml
C8H < 75 g/ml
C4H < 150 g/ml
> 1 mes post-trasplante: 8-15 g/ml
< 1 mes post-trasplante: 8-20 g/ml
TRASPLANTE RENAL
200-350 g/ml
TRASPLANTE MDULA SEA
> 2 meses post-trasplante: 100-200 g/ml
TRASPLANTE RENAL
Previa a la dosis de la maana
Margen teraputico
< 2 meses post-trasplante: 150-300 g/ml
2 das
Nmero
de muestras
Ciclosporina

del tratamiento*
INMUNOSUPRESORES
Frmaco
665

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2.12.

Levy, considerado su fundador, es: una disciplina

Si en la prctica teraputica obviamos el principio de la individualizacin posolgica en funcin de

La idea de que la medida de las concentraciones

Figura 1. Papel de la Farmacocintica Clnica en el diseo y control de la posologa.

centraciones dentro del margen no garantiza que la

2.1. Margen teraputico

La relacin concentracin-efectos para un frmaco dado puede ser diferente dependiendo de la

para algunos frmacos, como aminoglucsidos,

entre la concentracin del frmaco en sangre y la

Figura 3. Algoritmo para establecer el valor potencial de la monitorizacin.

Efectos evaluables clnicamente

2. Margen teraputico estrecho

*Segn la FDA un ndice teraputico estrecho supone:

otros casos, la dificultad reside en que la valoracin

efectos teraputicos, ineficacia e incluso respuestas

Tabla 2. Diseo farmacocintico de regmenes posolgicos.

Valores medios de parmetros cinticos

Clculo de Dosis/Intervalo mediante

Relaciones entre parmetros cinticos

Parmetros farmacocinticos estimados

Ajuste de los datos a ecuaciones

Parmetros cinticos poblacionales

Diversos factores fisiopatolgicos y clnicos

porcin de las diferentes protenas, disminuyendo la

formacin farmacocintica disponible durante el

producindose dao celular, respuesta inflamatoria y

3.2.3. Insuficiencia renal

incremento en el aclaramiento de eliminacin en pacientes con leucemia mieloblstica aguda(41).

La monitorizacin de concentraciones sricas

cables a este estrategia han sido la caracterizacin

mnimo. Este tipo de concentraciones simplifican los

tracin total es indicativa de los efectos farmacolgicos

Tabla 3. Frmacos para los que es importante la monitorizacin de concentraciones libres.

Escasa evidencia (toxicidad)

Si (< 1,7 mg/l)

Si (< 2,1 mg/l)

Si (> 0,6 mg/l)

Escasa evidencia (toxicidad)

Escasa evidencia (eficacia)

buminemia son previsiblemente normales, a pesar

Figura 4. Esquema general de interpretacin farmacocintica y utilizacin de concentraciones

parmetros cinticos en el individuo y, en funcin

mejor capacidad predictiva para frmacos con una

Parmetros de efectos fijos, que cuantifican el

(Ci,t - f(Pm, t)2

Figura 5. Aplicacin de la farmacocintica poblacional en la estimacin individualizada

Figura 6. Representacin tridimensional de las funciones de densidad de la pendiente del volumen

La monitorizacin farmacocintica es considerada en la actualidad como una estrategia clnica que

constituyen la base de la monitorizacin: el margen

Tabla 4. Software disponible en Farmacocintica Clnica.

Abbottbase PKSystem (PKS)

Abbott Laboratories Diagnostic Division

American Society of Hospital Pharmacist

Kinetics Consultant PC (Mediconkin)

Professional Drug Systems

Kiyo Pharmacokinetics (KiyoPK)

Simkin Pharmacokinetic System, CAPCIL

Specialized Clinical Services

Therapeutic Drug Monitoring

Therapeutic Drug Monitoring System (TDMS) Healthware

USC Laboratory of Applied Pharmacokinetics

similar filosofa, presentan diferentes prestaciones con