LAS BASES MOLECULARES DE LA INFLAMACIN

La respuesta inflamatoria aguda

Es la respuesta coordinada del organismo al dao o lesin
tisular producida por agentes fsicos, qumicos o
biolgicos

Traumatismo
Operacin quirrgica
Quemaduras
Irritacin por txicos
Invasin por parte de un agente infeccioso

Inflamacin: Rubor, Calor, dolor y tumor (edema)

La importancia de la reaccin inflamatoria en Patologa se justifica porque en casi

dos tercios de la totalidad de las enfermedades intervienen los mecanismos
patognicos propios de la respuesta inflamatoria

Inflamacin (I):
Se trata de un estado morboso complejo con fenmenos anormales y
complejos frente a una agresin. La agresin puede ser qumica, fsica o
biolgica.
No es especfica. Hay muy poca diferencia entre especies: incluso entre
vertebrados e invertebrados. No hay mucha diferencia entre tejidos ni
entre las causas. Ocurre fundamentalmente en tejidos vascularizados.
Celsius en el siglo I a. C. Define rubor, tumor, calor y dolor a la
inflamacin, a los que Galeno aadi la functio laesa (el trastorno
funcional)
El fenmeno inflamatorio se ha conservado a lo largo de la evolucin
porque es importante y til Una vez se resuelve, desaparece. Solo se
debe actuar cuando no consigue por s solo resolver el problema, cuando
se perpeta en el tiempo o es una reaccin exagerada.

Inflamacin (II):
Gran parte de los fenmenos observados es debida a mediadores
liberados por las clulas del entorno.
El fenmeno comienza en la pared vascular de las clulas inflamatorias
Atravs de un cambio en la concentracin intracelular de calcio, la
calmodulina activa enzimas (hidrolasas, fosfolipasas, oxigenasas) que
liberan y oxidan el cido araquidnico por dos vas: ciclooxigenasa (PG,
PCs, TBX) y lipooxigenasas (Leucotrienos).
Hay ciclooxigenasas en todas las clulas madres excepto en los
eritrocitos. La lipooxigenasa est ms restringida.
Hay otras substancias mediadoras de la inflamacin: bradiquininas,
citoquinas, complemento, histamina...

Tejidos implicados en la reaccin inflamatoria:

1.

La sangre que aporta clulas que acuden y participan en la

respuesta inflamatoria, as como el plasma que aporta las protenas
del sistema de activacin del complemento y los anticuerpos

2. El endotelio vascular que aporta molculas que regulan la

reactividad vascular y el intercambio de plasma. Asimismo expresa
en su superficie las molculas de adhesin para el reclutamiento de
clulas al intersticio celular.
3. Las clulas del tejido conectivo: como fibroblastos y macrfagos.

Componentes celulares
principales en la inflamacin
Fagocitos mononucleares:
Monocitos
Macrfagos
Granulocitos:
Neutrfilos (PMN)
Basfilos
Mastocitos
Plaquetas
Clulas linfoides:
Linfocitos B
Linfocitos T

HEMATOPOYESIS
HEMATOPOYESIS

Mediadores moleculares de la inflamacin

La inflamacin est bajo el control de los sistemas enzimticos
plasmticos y de los mediadores que liberan las clulas que
intervienen en la respuesta inflamatoria

1) Derivados de sistemas enzimticos plasmticos

2) Mediadores liberados por clulas:
- Accin rpida o inmediata (pre-sintetizados)
- Accin lenta o tarda

Los sistemas enzimticos plasmticos de activacin en la reaccin

inflamatoria
Son un conjunto de protenas, coordinadas en sus funciones, que se
encuentran en el plasma y funcionan de acuerdo con unas propiedades
funcionales comunes:
- activacin rpida
- activacin secuencial definida
- amplificacin

1.- El sistema de la coagulacin

2.- El sistema fibrinoltico (plasmina)
3.- El sistema de las quininas
4.- El sistema del complemento

El sistema de la coagulacin

La coagulacin es la modificacin del estado fsico de la sangre, pasando

de un estado lquido a otro de gel.
Esta transformacin se debe a que el fibringeno se transforma en una
red de fibrina, que refuerza el trombo plaquetario, para interrumpir la
hemorragia.
Necesita una serie de reacciones en cadena para transformar varias
protenas plasmticas de un estado inactivo (zimgeno) a otro activo
(proteasa)
Se denominan "Factores de coagulacin", de los cuales hay 12 que se
denominan con nmeros romanos, ms otros factores que son los factores
contacto o tisulares.

El sistema de la
coagulacin:
Va extrnseca e
intrnseca

F. Hageman

El sistema de la
coagulacin:
Va extrnseca e
intrnseca

El sistema de la coagulacin: Fibringeno y fibrina

El sistema de las quininas

Se encarga de:
- Aumentar la luz vascular para aumentar el aporte sanguneo
- Contraer el msculo liso para evitar la difusin del agente proinflamatorio.
El sistema de las cininas genera los mediadores bradicinina y
lisilbradicinina (kalidina).
- La bradicinina es un nonapptido que se produce tras la activacin del
factor de Hageman (XII) del sistema de coagulacin sangunea
- La kalidina es generada tras la activacin del sistema de la plasmina o
por la accin de las enzimas que liberan los tejidos daados.

EL
ELSISTEMA
SISTEMADEL
DELCOMPLEMENTO:
COMPLEMENTO:
CARACTERISTICAS
CARACTERISTICASGENERALES
GENERALES
Consta aproximadamente de 20 protenas solubles
Existen varios grupos de componentes tempranos, que pertenecen a las vas clsica,

alternativa y de las lectinas

La va alternativa y la va de las lectinas pueden activarse directamente sobre la
superficie de muchos microorganismos
Los componentes tempranos de ambas vas actan localmente activando C3
La ltima consecuencia de la activacin del complemento es el ensamblaje de los
denominados componentes tardos del complemento
Forman grandes complejos proteicos, denominados complejos de ataque de membrana.
Resultado de la activacin: lisis directa del patgeno o su opsonizacin.
Si el complemento no logra eliminar el patgeno:
- Su activacin sostenida genera anafilotoxinas (C3a y C5a).
- Se induce inflamacin.
- Aumenta el flujo de clulas y molculas a la zona de infeccin

Fases
Fases principales
principales de
de la
la activacin
activacin del
del complemento
complemento
por
la
va
clsica
y
alternativa
por la va clsica y alternativa
Unin del
anticuerpo

Polisacrido
microbiano

C5a

Anafilotoxinas

C3a

Fases
Fases principales
principales de
de la
la activacin
activacin del
del complemento
complemento
por
la
va
clsica
y
alternativa
por la va clsica y alternativa
Va Clsica

Va MB Lectina

Clq

Va Alternativa

MBL

C3b
MASP-1
MASP-2

Clr
Cls

B
D

C4,
C2

P
C3
C5

C6
C7
C8
C9

Complejo de ataque
a la membrana

Lisis celular

Ensamblaje
Ensamblaje de
delos
loscomponentes
componentestardos
tardosdel
delcomplemento.
complemento.
Formacin
Formacin del
delcomplejo
complejode
deataque
ataquede
demembrana
membrana

C6

C8

C7

C6
C7
C6
C7
C8

C9

SISTEMA
SISTEMADEL
DELCOMPLEMENTO:
COMPLEMENTO:FORMACION
FORMACIONDEL
DELCANAL
CANALTRANSMEMBRANA
TRANSMEMBRANA

Actividades biolgicas mediadas o inducidas

por componentes del complemento

Mediadores de accin rpida preformados en clulas auxiliares

Los mastocitos, los basfilos y las plaquetas, son importantes fuentes de los
mediadores vasoactivos histamina y 5-hidroxitriptamna (serotonina), que
producen vasodilatacin y aumentan la permeabilidad vascular.

10

Prostaglandinas y leucotrienos

Prostaglandina sintasa (PGS / COX)

COOH

arachidonic acid
2 O2

Cyclooxygenase

COOH

PGG2

OOH

2e

Peroxidase

COOH

PGH2

OH

PGD2, PGE2, PGF2, PGI2 Prostaciclina

11

Prostaglandina H2
sintasa

The membrane-binding domain is 4 short amphipathic -helices that insert into the
membrane bilayer, facing the ER lumen. Arachidonate, derived from membrane lipids,
approaches the heme via a hydrophobic channel extending from the membrane-binding
domain.

La produccin de prostaglandinas
es inhibida por agentes
antiinflamatorios esteroides y no
esteroides

12

Va de la Lipooxigenasa. Sntesis de leucotrienos

LTB4

CARACTERISTICAS GENERALES DE LAS CITOQUINAS

DEFINICION:
DEFINICION:
Protenas
Protenasde
debajo
bajopeso
pesomolecular,
molecular,aamenudo
menudoglicosiladas,
glicosiladas,sintetizadas
sintetizadaspor
por
clulas
clulasdel
delsistema
sistemainmunitario
inmunitariooorelacionadas,
relacionadas,en
enrespuesta
respuestaaapatgenos,
patgenos,
sus
susproductos
productosuuotras
otrasseales
sealesasociadas.
asociadas.
Controlan:
Controlan:
La
Larespuesta
respuestainflamatoria
inflamatorialocal
localyysistmica
sistmica
La
reparacin
tisular
La reparacin tisular
La
Ladefensa
defensafrente
frenteaalalainfeccin
infeccinviral
viral
Las
respuestas
inmunes
Las respuestas inmunesinnatas
innatasyyespecficas
especficas
Proliferacin
Proliferacinyyregulacin
regulacinde
delinfocitos
linfocitosTTyyBB

13

CARACTERISTICAS GENERALES DE LAS CITOQUINAS

Suelen
Suelenser
sermonomricas
monomricas
Tienen
vida
Tienen vida media
media corta:
corta:
Sntesis
Sntesisyyliberacin
liberacinde
deforma
formabreve
breveyyautolimitada
autolimitada
No
se
almacenan
como
molculas
preformadas
No se almacenan como molculas preformadas
Sntesis
Sntesisiniciada
iniciadamediante
mediantetranscripcin
transcripcin gnica
gnica de
de novo
novo
En
algunos
casos
su
activacin
requiere
modificacin
En algunos casos su activacin requiere modificacin post-traduccional
post-traduccional
La
Lamisma
mismacitokina
citokinapuede
puedesintetizarse
sintetizarsepor
portipos
tipos celulares
celulares diferentes
diferentes
Slo
Sloestimulan
estimulanaaclulas
clulascon
conreceptores
receptores especficos
especficosen
enlalamembrana
membrana
10
12
Accin
-1012M
M
Accinextremadamente
extremadamentepotente:
potente:Kd
Kd~~10
1010-10
Pueden
Puedenmodular
modularlalasntesis
sntesisde
deotras
otrascitokinas:
citokinas:Mensajeros
Mensajeros secundarios
secundarios

La mayora de citoquinas (grupo 1) se

caracterizan por una estructura
caracterstica con 4 hlices

14

TIPOS
TIPOS DE
DE ACCIONES
ACCIONES DE
DE LAS
LAS CITOQUINAS
CITOQUINAS
Estmulo inductor

Accin Autocrina

Clula productora
Citokina

Accin Paracrina

Seal

Clula diana

Accin Endocrina

Efectos biolgicos

MODOS
MODOS DE
DE ACCION
ACCION DE
DE LAS
LAS CITOQUINAS
CITOQUINAS
Clula B

Pleiotropa
IL-4

Proliferacin

Timocito

Mastocito

Redundancia
IL-2
IL-4
IL-5

Activacin
Proliferacin
Diferenciacin

Proliferacin

Proliferacin
Clula B

Sinergismo

IFN-

IL-5

Cambio de Isotipo

IL-4

Clula B

Antagonismo

Bloqueo del Cambio

de Isotipo

15

NOMENCLATURA
NOMENCLATURADE
DELAS
LASCITOKINAS
CITOKINAS
Interleucinas
Interleucinas
Interferones
Interferones

Factores
Factoresde
denecrosis
necrosistumoral
tumoral
Factores
de
crecimiento
Factores de crecimiento

IL
IL
IFN
IFN
TNF
TNF

GF
GF
Factores
estimuladores
de
colonias
CSF
Factores estimuladores de colonias CSF
Quimiocinas
RANTES
Quimiocinas
RANTES

IL-1,
IL-1,IL-2,
IL-2,etc.
etc.
IFN,
IFN,
IFN, IFN,IFN
IFN
TNF,
TNF
TNF, TNF

EGF,
EGF,HGF
HGF
M-CSF,
M-CSF,G-CSF,
G-CSF,GM-CSF
GM-CSF

MCP-1,
MCP-1,MIP-l
MIP-l

CITOQUINAS PROINFLAMATORIAS
Interleuquina-1 (IL-1)
Aumenta flujo sanguneo local, fiebre, produccin de otros
mediadores solubles, aumenta expresin molculas de adhesin.

Factor de Necrosis Tumoral alfa (TNF-)

Aumenta expresin de molculas de adhesin, expresin de otros
mediadores solubles (quemokinas, IL-1), fiebre, alteraciones
metablicas de caquexia, shock sptico.

Interleuquina-6 (IL-6)
Promueve diferenciacin de monocitos, aumenta nmero de
plaquetas circulantes y protenas reactantes de fase aguda.

16

CITOQUINAS PROINFLAMATORIAS
Interleuquina-4 (IL-4)
Relacionada a inflamacin alrgica
Propiedades antiinflamatorias

Interleuquina-8 (IL-8)
Quimiotctico de neutrfilos

Interferon Gamma (IFN-)

Funcin en inmunidad celular contra microbios intracelulares

Interleuquina 12 (IL-12)

CTOQUINAS EN ARTRITIS REUMATOIDEA

Activacin de clulas T,
amplificacin cascada de
citoquinas inflamatorias
TNF
- es la citoquina
principal en la patologa
de la AR.
Inhibicin
del
TNF
-
produce beneficio clnico,
estructural y funcional en
los pacientes con AR

17

ENDOTELIO E INFLAMACIN
El endotelio es mucho ms que una simple barrera fsica que separa la sangre de
los tejidos subyacentes
La clula endotelial participa en todas las fases de la inflamacin: produce
mediadores de la vasodilatacin (xido ntrico y prostaciclina), expresa
molculas de adhesin que facilitan la adherencia y transmigracin de los
leucocitos.
En reposo, la clula endotelial es muy adherente a la lmina basal subyacente del
tejido conectivo como colgeno, laminina y proteoglicanos; esta adherencia es
dependiente de las integrinas
Como consecuencia de una lesin prxima se liberan citoquinas proinflamatorias
(IL-1 y TNF ) y aminas vasoactivas que incrementan el flujo sanguneo tisular
y modifican la permeabilidad endotelial. Las citoquinas modifican las
propiedades adhesivas de la clula endotelial, lo que permite la migracin de los
leucocitos hacia el sitio de la lesin.

CLULAS ENDOTELIALES
Interactan con neutrfilos en la migracin
(adherencia).
Sintetizan y liberan numerosos mediadores
inflamatorios.

18

Molculas de adhesin
Las molculas de adhesin son protenas de superficie celular que
participan en la interaccin entre clulas, usualmente leucocitos (unos
con otros), unin a clulas endoteliales o a matriz extracelular.
Existen dos tipos de interacciones. Homotpica: ocurre entre molculas
de superficie de dos clulas idnticas (caderinas) como sucede en el
reclutamiento de las plaquetas en la formacin del cogulo;
Heterotpica: ocurre entre dos clulas diferentes o durante la adhesin
celular a componentes de la matriz extracelular (integrinas) como
acontece en la interaccin entre leucocitos y la clula endotelial
Los principales grupos de molculas son: las selectinas, la familia de las
integrinas, la superfamilia de las inmunoglobulinas y las caderinas

19

Selectinas
Tres tipos de selectinas diferentes: -L (leucocito), -E (endotelio) y -P
(plaquetas) selectinas, las cuales participan en los sistemas vascular y
hematopoytico. La -P selectina se une a su ligando glicoprotena P
selectina (PSGL
- 1); la -L selectina interacta con el GLYCAM
- 1y el
CD34 y la -E selectina posiblemente con el ESL
- 1.
Las selectinas median la primera etapa de la adhesin de los
leucocitos facilitando una unin tenue al endotelio. Esta adherencia
leve y transitoria permite que las clulas rueden a lo largo de la pared
vascular endotelial. En consecuencia, los leucocitos circulantes se
unen a las selectinas expresadas en las vnulas del endotelio activado
enlenteciendo su movimiento, rodando sobre la clula endotelial

Integrinas
Molculas de ms amplia distribucin; se expresan en casi todas las clulas
nucleadas (linfocitos T no activados y monocitos)
Son glicoprotenas de membrana con dos subunidades alfa y beta, asociadas no
covalentemente; median interacciones fuertes entre clulas y la matriz extracelular.
Segn la cadena B se subdividen en 8 familias (B1B8).
Las integrinas B1 son molculas de activacin tarda, expresadas en la clula T, dos a
cuatro semanas despus de su estimulacin. Poseen receptores que se unen a
componentes de la matriz extracelular (fibronectina, laminina y colgeno). Es el
ligando del receptor VCAM-1, molcula de expresin endotelial.
Las B2 se expresan exclusivamente en los leucocitos y son crticas en la migracin
de los leucocitos a los sitios de inflamacin; son importantes en la adhesin de
leucocitos a otras clulas y al endotelio vascular. La B2 se conoce tambin como
CD11/CD18

20

Superfamilia de las inmunoglobulinas

Estructura similar a la de las inmunoglobulinas; comprende molculas importantes en
la respuesta inmune e inflamatoria; otras son las molculas del complejo mayor de
histocompatibilidad.
Son cruciales en la adherencia celular entre la clula endotelial y los leucocitos:
ICAM-1, ICAM-2, ICAM-3, VCAM-1 y el PECAM-1. Los niveles de expresin de
estas molculas se pueden aumentar y regular por varias citoquinas.
ICAM-1 e ICAM-2 facilitan el paso de leucocitos del espacio vascular a travs de los
tejidos mediante su unin con la integrina B2 (CD11a/CD18). Su expresin endotelial
comienza a las 4 horas y es mxima a las 24 horas. ICAM-2 se expresa
constitutivamente y su expresin no se incrementa por citoquinas.
La molcula VCAM-1 se expresa en las clulas endoteliales activadas por mediadores
de la inflamacin y su interaccin con la integrina VLA-4 constituye un segundo
mecanismo de adhesin de los linfocitos con el endotelio.

Cadherinas
Molculas de adherencia celular dependientes de Ca2+. Adems
de mantener la integridad de la capa epitelial, son fundamentales
en la organizacin de su arquitectura.
Median interacciones celulares homotpicas por unin a sus
homlogas en clulas adyacentes, y a miembros de otras familias
Entre las identificadas inicialmente (N, P, R, B y E), las ms
conocidas son la cadherina- E que se encuentra en las clulas
epiteliales.
Un defecto de interaccin entre las molculas de adhesin es
importante en cncer; la falta de expresin de las caderinas en
algunas clulas tumorales facilita su desprendimiento dando
origen a metstasis.

21

La respuesta inflamatoria de fase aguda

Cambios significativos en los niveles plasmticos de ciertas
protenas que ocurren en las etapas primeras de la respuesta
inflamatoria
Consecuencia de la accin de citoquinas pro
- inflamatorias
sobre los hepatocitos
IL6, IL1 y TNF las citoquinas ms importantes
Cambios en las propiedades fisicoqumicas del plasma
(descenso de la viscosidad y aumento de la velocidad de
sedimentacin eritrocitaria)

Indicadores analticos de la inflamacin

Aumento velocidad de sedimentacin (>10 mm/h)
Protenas (reactantes) de Fase Aguda (protena C rectiva,
amiloide srico A, fibringeno)
Complemento, factor C5b (9)
Citoquinas: IL-6, TNF
ICAM-1 srica
Activador tisular del plasmingeno (tPA)

22