Dong T. H. Tam,1,2 Tran V. Ngoc,2 Nguyen T. H. Tien,3 Nguyen T. T. Kieu,3 Truong T. T.

Thuy,2 Lai T. C. Thanh,2

Cao T. Tam,2 Nguyen T. Truong,2 Nguyen T. Dung,2 Phan T. Qui,2 Tran T. Hien,2,3 Jeremy J.
Farrar,3,4Cameron P. Simmons,3,4 Marcel Wolbers,3,4 and Bridget A. Wills3,41University of
Medicine and Pharmacy of Ho Chi Minh City, 2Hospital for Tropical Diseases, and 3Oxford
University Clinical Research Unit, Hospital forTropical Diseases, Ho Chi Minh City, Viet Nam;
and 4Centre for Tropical Medicine, Centre for Clinical Vaccinology and Tropical Medicine,
University ofOxford, United Kingdom
(See the Editorial Commentary by Barrett on pages 12256.)
Background.
Patients with dengue can experience a variety of serious complications including
hypovolemicshock, thrombocytopenia, and bleeding. These problems occur as plasma viremia is
resolving and are thought tobe immunologically mediated. Early corticosteroid therapy may
prevent the development of such complicationsbut could also prolong viral clearance.Methods.
We performed a randomized, placebo-controlled, blinded trial of low-dose (0.5 mg/kg) or
highdose(2 mg/kg) oral prednisolone therapy for 3 days in Vietnamese patients aged 520 years
admitted withdengue and fever for 72 hours, aiming to assess potential harms from steroid use
during the viremic phase.Intention-to-treat analysis was performed using linear trend tests with a
range of clinical and virological endpoints specified in advance. In addition to recognized
complications of dengue, we focused on the are under the curvefor serial plasma viremia
measurements and the number of days after enrollment to negative viremia and
denguenonstructural protein 1 status.
Results.
Between August 2009 and January 2011, 225 participants were randomized to 1 of the 3
treatment arms. Baseline characteristics were similar across the groups. All patients recovered
fully and adverse events wereinfrequent. Aside from a trend toward hyperglycemia in the steroid
recipients, we found no association betweentreatment allocation and any of the predefined
clinical, hematological, or virological endpoints.
Conclusions.
Use of oral prednisolone during the early acute phase of dengue infection was not
associatedwith prolongation of viremia or other adverse effects. Although not powered to assess
efficacy, we found no reductionin the development of shock or other recognized complications of
dengue virus infection in this study.

Latar belakang
diperkirakan terjadi setiap tahunnya dan sekitar 2,5 miliar orang tinggal di daerah endemic
dengue Dengue adalah infeksi virus yang paling umum menyerang tubuh manusia, sekitar 50
juta infeksi. mulai dari infeksi asimtomatik untuk sindrom kebocoran plasma sistemik biasanya
disertai dengan trombositopenia dan gangguan koagulasi. Kebocoran plasma yang berat dapat
mengancam jiwa pada dengue, dengue shock syndrome (DSS). Kortikosteroid adalah agen antiinflamasi yang sangat efektif, sering digunakan sebagai terapi tambahan pada penyakit di negara
dimana respon imun inang diduga memberikan kontribusi yang signifikan untuk patogenesis
penyakit. Pada 1980-an steroid parenteral digunakan untuk mengobati pasien dengan DSS di
beberapa penelitian kecil, tetapi tidak ada bukti mengenai manfaat nya. Namun, untuk
menegakan diagnosis shock, penelitian terbaru menunjukkan bahwa penggunaan steroid hanya
membantu pada pasien dengan respon kortisol yang tidak memadai.
Di antara pasien dengan sepsis berat kurang ada beberapa bukti bahwa pemberian dini
kortikosteroid meningkatkan hasil dan / atau mengurangi hari untuk rawat inap. semakin banyak
penelitian yg menunjukkan bahwa steroid dapat merangsang fungsi endotel glycocalyx dan dapat
mencegah kerusakan pada lapisan ini. Pengalaman yang luas telah diperoleh dengan
menggunakan terapi jangka pendek steroid oral untuk menekan respon inflamasi yang berkaitan
dengan asma akut, dan anak-anak sekarang umumnya menerima 1-2 mg / kg prednisolon oral
untuk 3 hari pada awal eksaserbasi. Efek samping jarang dilaporkan, meskipun ada kekhawatiran
mengenai gangguan perilaku dengan dosis 2 mg / kg , dan situasi sekarang terhadap penggunaan
dosis yang lebih rendah .
Karena DSS terjadi sekitar hari kelima penyakit, pemberian dengan steroid awal infeksi dapat
mencegah atau memperbaiki keparahan komplikasi serius ini. bukti awal menunjukkan bahwa
kortikosteroid tidak meningkatkan replikasi virus dengue dalam kultur sel (M. Hibberd, PhD,
Genome Institute of Singapura), dan tidak ada efek samping penting yang dilaporkan distudi
awal terapi steroid untuk DSS. Namun, sebelum mempertimbangkan percobaan efikasi skala
besar kami berharap untuk menilai apakah perangsangan system imun selama fase viremic
mengganggu mekanisme pembersihan virus . Dengan demikian utama Tujuan dari penelitian ini
adalah untuk menilai keamanan terapi jangka pendek kortikosteroid oral yang digunakan di awal
infeksi akut dengue. Selain itu kami meneliti potensi dosis-response efek kortikosteroid dalam
kaitannya dengan klinis dan parameter keamanan virology yang diperiksa.
METODE
Kami melakukan penelitian acak, plasebo-terkontrol, sebagai percobaan buta terapi
kortikosteroid awal pada pasien anak-anak dan dewasa muda di vietnam yang diduga terinfeksi
virus dengue. Penelitian ini dilakukan di ruang rawat inap penyakit menular di Rumah Sakit
Penyakit Tropis Ho Chi Minh Kota, dengan persetujuan dari Komite Etik dari Kementerian
Kesehatan Vietnam dan Oxford Tropical Research Komite Etika.
Studi Kependudukan, Pendaftaran Pasien, dan Prosedur Studi
Pasien berusia 5-20 tahun dirawat di Rumah Sakit penyakit Tropis dengan klinis dicurigai
demam berdarah, dengan rapid test positif dengue protein nonstruktural 1 (NS1 Ag-STRIP, BioRad), dan demam selama 72 jam yang memenuhi syarat untuk pendaftaran, pasien atau orang

tua / wali memberi persetujuan tertulis dan anak-anak 12-17 tahun memberi persetujuan sendiri.
Criteria pengecualian objek yang diteliti: orang dengan berat <20 kg; pasien dengan komplikasi
demam berdarah , gejala yang menunjukkan penyakit menular lain, atau riwayat penyakit serius
atau penyakit kronis termasuk kejiwaan / masalah perilaku; dan mereka yang mengonsumsi obat
secara teratur. Tes kehamilan negatif diperlukan untuk semua peserta perempuan pascapubertas.
peserta bertahap secara acak dialokasikan untuk menerima dosis rendah (0,5 mg / kg) atau dosis
tinggi (2 mg / kg) regimen prednisolon atau plasebo sekali sehari selama 3 hari menggunakan
alokasi 1:1:1. Penelitian tidak melakukan blinding pada alokasi dosis, tetapi kelompok plasebo
mendapatkan tambahan 1:1 dosis rendah atau dosis tinggi plasebo secara acak untuk
mempertahankan blinding obat. Dosis pertama diberikan dengan makanan segera setelah
pendaftaran, dengan dosis berikutnya diberikan setiap pagi untuk meminimalkan gangguan
terhadap ritme normal diurnal. Semua perawatan obat studi secara langsung diamati oleh staf
penelitian. Setelah pasien terdaftar, semua dosis diberikan, kecuali dokter yang menelitin tidak
memberi izin untuk terapi kortikosteroid atau pasien atau keluarga memilih berhenti.

Pengacakan dan blinding

Peserta diberikan nomor penelitia berturut-turut berikutnya dan apoteker peneliti diberitahu berat
badan peserta. Dosis dihitung sesuai berat badan sampai dengan dosis harian maksimal 60 mg.
Prednisolon dan plasebo tersedia dalamtablet 25-mg dan 5 mg; tergantung berat badan peserta
dan pengacakan berikutnya, apoteker menghitung dosis total dan jumlah masing-masing tablet
yang akan diberikan dan dibuat sebuah pack pengobatan tertutup yang mengandung tablet cukup
untuk 3 dosis. sebuah pack darurat juga diberikan mengandung 1 dosis untuk diberikan pada
kasus pasien yang munth Semua peserta dan staf penelitian selain dari apoteker, tidak tahu
alokasi pengobatan.

Klinis dan evaluasi Laboratorium

Informasi klinis standar tercatat setiap hari selama perjalanan penyakit oleh dokter penellitan
yang terlatih. Pemeriksaan darah lengkap dan kadar glukosa acak diperiksa setiap hari, dengan
glukosa puasa dilakukan jika tingkat pengacakan tinggi. Profil Biokimia dan koagulasi
dilakukan pemeriksaan pada saat pendaftaran, pada hari 5-6 sakit (periode kritis untuk
komplikasi), dan pada tindak lanjut 2-3 minggu setelah keluar RS. Tingkat heparan sulfat (HS)
diukur pada titik waktu yang sama menggunakan enzyme-linked immunosorbent assay komersial
(ELISA) kit (Seikagaku, Jepang). Scan ultrasound dilakukan pada hari ke 6 untuk menilai
kebocoran plasma.
Keputusan manajemen klinis dibuat dengan kehadiran dokter bangsal. Jika shock atau
komplikasi serius lainnya berkembang, pasien dipindahkan ke unit perawatan intensif (ICU) dan
sesuai dengan pedoman standar rumah sakit. Rincian semua efek samping, dan keterkaitan
keparahan dan kesesuaian dengan medikasi penelitian, direkam sesuai bentuk standar oleh dokter
penelitian dan dilaporkan secara teratur ke Data dan Keamanan Dewan Pengawas (DSMB)
Diagnostic dengue
Pengukuran tes immunoglobulin M (IgM) dan immunoglobulin G(IgG) , ELISA tidak langsung
untuk mengumpulkan rekombinan protein E dari 4 serotipe virus dengue (DENV) juga
dilakukan pada spesimen pendaftaran. Sebuah pemeriksaan ELISA tidak langsung hasil nya
negatif dalam 72 jam pertama tanpa kenaikan dengue-reaktif IgG dalam hari 7 didefinisikan
infeksi primer, sementara ELISA tidak langsung yang positif dalam waktu 72 jam dan / atau
dengan respon samar-samar, dengan kenaikan yang jelas pada dengue-reaktif IgG lebih besar
daripasa respon IgM pada hari ke-7, didefinisikan infeksi sekender.
Endpoint dan Metode Statistik
Penelitian ini merupakan penelitian eksplorasi yang berfokus pada potensi efek samping. Setelah
tinjauan 50 pasien pertama memuaskan.

Table 2. Baseline Characteristics According To Treatment Allocation

Titik akhir klinis memuaskan yang ditentukan : pengembangan DSS atau kebutuhan untuk
masuk ICU; perdarahan klinis; hiperglikemia; platelet; hematokrit maksimum antara hari ke-3

dan

hari

ke

sejak

sakit

HASIL
Dari 396 pasien yang diskrining untuk menjadi peserta penelitian antara Agustus 2009 dan
Januari 2011, 225 yang terdaftar dan dilakukan pengacakan untuk 1 dari 3 kelompok pengobatan
(Gambar 1). Satu pasien terdaftar error dan lain mengundurkan diri dalam waktu 24 jam. Pada 4
pasien tambahan terpilih dokter menganjukan menghentikan obat karena komplikasi (DSS ada 1,
pendarahan GI ada 2, hiperglikemia pada 3) Semua pasien lainnya menyelesaikan pengobatan
dengan benar dan hanya 1 yang mengulangi pengobatan karena muntah.

Kami tidak menemukan hubungan yang jelas antara alokasi pengobatan dan salah satu titik akhir
klinis yang telah ditetapkan. meskipun hubungan antara penggunaan steroid dan dysglycemia
tidak signifikan secara statistik (P = 0,07, uji trend), peningkatan kadar gula acak yang lebih
sering pada kelompok prednisolon dosis tinggi , dan kedua kasus dengan tingkat kadar gula
puasa tinggi pada kelompook ini
Kami juga tidak menemukan efek terapi kortikosteroid yang baik pada parameter virologi atau
hematologi .

Dengue viremia kinetika untuk semua serotipe hari sakit, dalam 3 kelompok pengobatan secara
terpisah dan akhirnya dengan semua data gabungan. Garis abu-abu merupakan data pasien, dan
garis-garis berwarna sesuai dengan smoothers sebar Loess. B, Kaplan-Meier petak menunjukkan
proporsi pasien yang tersisa positif bagi NS1 dalam 3 kelompok perlakuan, hari sejak
pendaftaran
studi.

Figure 5. A, Dengue viremia kinetics for all serotypes by day of illness, in the 3 treatment arms
separately and finally with all data combined. Graylines represent individual patient data, and the
colored lines correspond to Loess scatterplot smoothers. B, Kaplan-Meier plot indicating the
proportion of patients remaining positive for NS1 in the 3 treatment groups, by day since study
enrollment.
Kesimpulan
Penggunaan prednisolon oral selama fase akut awal infeksi dengue tidak dikaitkan dengan
perpanjangan viremia atau efek samping lainnya. Meskipun tidak dapat untuk menilai efikasi,
peneliti tidak menemukan penurunan dalam perkembangan shock atau komplikasi lain dari
infeksi virus dengue dalam penelitian ini.

References
1. World Health Organization. Dengue: guidelines for diagnosis, treatment,
prevention and control. Geneva, Switzerland: World Health Organization, 2009.
2. Wills BA, Nguyen MD, Ha TL, et al. Comparison of three fluid solutions
for resuscitation in dengue shock syndrome. N Engl J Med 2005; 353:87789.
3. Sangkawibha N, Rojanasuphot S, Ahandrik S, et al. Risk factors in
dengue shock syndrome: a prospective epidemiologic study in Rayong,
Thailand. I. The 1980 outbreak. Am J Epidemiol 1984; 120:65369.
4. Burke D, Nisalak A, Johnson D, Scott R. A prospective study of
dengue infections in Bangkok. Am J Trop Med Hyg 1988; 38:17280
.
5. Thein S, Aung MM, Shwe TN, et al. Risk factors in dengue shock
syndrome. Am J Trop Med Hyg 1997; 56:56672.
6. Halstead SB. Observations related to pathogenesis of dengue hemorrhagic
fever. VI. Hypotheses and discussion. Yale J Biol Med 1970;
42:35062.
7. Halstead SB. Antibody, macrophages, dengue virus infection, shock,
and hemorrhage: a pathogenetic cascade. Rev Infect Dis 1989; 11
(suppl 4):S8309.
8. Green S, Vaughn DW, Kalayanarooj S, et al. Early immune activation
in acute dengue illness is related to development of plasma leakage
and disease severity. J Infect Dis 1999; 179:75562.
9. Mongkolsapaya J, Dejnirattisai W, Xu XN, et al. Original antigenic sin
and apoptosis in the pathogenesis of dengue hemorrhagic fever. Nat
Med 2003; 9:9217.
10. Dejnirattisai W, Jumnainsong A, Onsirisakul N, et al. Cross-reacting
antibodies enhance dengue virus infection in humans. Science 2010;
328:7458.
11. Rico-Hesse R, Harrison LM, Salas RA, et al. Origins of dengue type 2
viruses associated with increased pathogenicity in the Americas. Virology
1997; 230:24451.
12. Stephens HA. HLA and other gene associations with dengue disease
severity. Curr Top Microbiol Immunol 2010; 338:99114.

13. Khor CC, Chau TN, Pang J, et al. Genome-wide association study
identifies susceptibility loci for dengue shock syndrome at MICB and
PLCE1. Nat Genet 2011; 43:113941.
14. Duyen HT, Ngoc TV, Ha do T, et al. Kinetics of plasma viremia and
soluble nonstructural protein 1 concentrations in dengue: differential
effects according to serotype and immune status. J Infect Dis 2011;
203:1292300.
15. Libraty DH, Endy TP, Houng HS, et al. Differing influences of virus
burden and immune activation on disease severity in secondary
dengue-3 virus infections. J Infect Dis 2002; 185:121321.
16. Michel CC, Curry FE. Microvascular permeability. Physiol Rev 1999;
79:70361.
17. Wills BA, Oragui EE, Dung NM, et al. Size and charge characteristics
of the protein leak in dengue shock syndrome. J Infect Dis 2004;
190:8108.
18. Levick JR, Michel CC. Microvascular fluid exchange and the revised
Starling principle. Cardiovasc Res 2010; 87:198210.
19. Pongpanich B, Bhanchet P, Phanichyakarn P, Valyasevi A. Studies on
dengue hemorrhagic fever. Clinical study: an evaluation of steroids as
a treatment. J Med Assoc Thai 1973; 56:614.
20. Sumarmo D, Talogo W, Asrin A, Isnuhandojo B, Sahudi A. Failure of
hydrocortisone to affect outcome in dengue shock syndrome. Pediatrics
1982; 69:459.
21. Tassniyom S, Vasanawathana S, Chirawatkul A, Rojanasuphot S. Failure
of high-dose methylprednisolone in established dengue shock syndrome:
a placebo-controlled, double-blind study. Pediatrics 1993; 92:1115.
22. Sprung CL, Annane D, Keh D, et al. Hydrocortisone therapy for patients
with septic shock. N Engl J Med 2008; 358:11124.
23. Annane D, Bellissant E, Bollaert PE, et al. Corticosteroids in the treatment
of severe sepsis and septic shock in adults: a systematic review.
JAMA 2009; 301:236275.
24. Plint AC, Johnson DW, Patel H, et al. Epinephrine and dexamethasone
in children with bronchiolitis. N Engl J Med 2009; 360:207989.

25. Meijvis SC, Hardeman H, Remmelts HH, et al. Dexamethasone and

length of hospital stay in patients with community-acquired pneumonia:
a randomised, double-blind, placebo-controlled trial. Lancet 2011;
377:202330.
26. Chappell D, Jacob M, Hofmann-Kiefer K, et al. Hydrocortisone preserves
the vascular barrier by protecting the endothelial glycocalyx.
Anesthesiology 2007; 107:77684.
27. Chappell D, Dorfler N, Jacob M, et al. Glycocalyx protection reduces
leukocyte adhesion after ischemia/reperfusion. Shock 2010; 34:1339.
28. Littenberg B, Gluck EH. A controlled trial of methylprednisolone in
the emergency treatment of acute asthma. N Engl J Med 1986;
314:1502.
29. Chapman KR, Verbeek PR, White JG, Rebuck AS. Effect of a short
course of prednisone in the prevention of early relapse after the emergency
room treatment of acute asthma. N Engl J Med 1991; 324:78894.
30. Rowe BH, Spooner C, Ducharme FM, Bretzlaff JA, Bota GW. Early
emergency department treatment of acute asthma with systemic corticosteroids.
Cochrane Database Syst Rev 2001:CD002178.
31. Langton Hewer S, Hobbs J, Reid F, Lenney W. Prednisolone in acute
childhood asthma: clinical responses to three dosages. Respir Med
1998; 92:5416.
32. Kayani S, Shannon DC. Adverse behavioral effects of treatment for
acute exacerbation of asthma in children: a comparison of two doses
of oral steroids. Chest 2002; 122:6248.
33. British Thoracic Society. British guideline on the management of
asthma. Thorax 2008; 63(suppl 4):iv1121.
34. Hang VT, Nguyet NM, Trung DT, et al. Diagnostic accuracy of NS1
ELISA and lateral flow rapid tests for dengue sensitivity, specificity
and relationship to viraemia and antibody responses. PLoS Negl Trop
Dis 2009; 3:e360.
35. Hue KD, Tuan TV, Thi HT, et al. Validation of an internally controlled
one-step real-time multiplex RT-PCR assay for the detection
and quantitation of dengue virus RNA in plasma. J Virol Methods
2011; 177:16873.
36. Chen Y, Maguire T, Hileman RE, et al. Dengue virus infectivity
depends on envelope protein binding to target cell heparan sulfate.

Nat Med 1997; 3:86671.

37. Avirutnan P, Zhang L, Punyadee N, et al. Secreted NS1 of dengue
virus attaches to the surface of cells via interactions with heparan
sulfate and chondroitin sulfate E. PLoS Pathog 2007; 3:e183.
38. Tricou V, Minh NN, Van TP, et al. A randomized controlled trial of
chloroquine for the treatment of dengue in Vietnamese adults. PLoS
Negl Trop Dis 2010; 4:e785.