DISCUSSION

Randomised controlled studies with, when possible, stratifcation by age group (ie, neonates, infants,
children and adolescent)
and designed to establish the effcacy and safety of medicinal products in the paediatric population are
strongly encouraged by regulatory health authorities 19. Most currently licensed topical antibiotics for
bacterial conjunctivitis have been approved based on clinical studies conducted mainly in adults 11,
with insuffcient clinical data in newborns and infants (ie, <24 months). This study has now established
the effcacy and safety of azithromycin 1.5% eye drops in children with an average age of 3 years old.
Patients were mainly recruited in hospital centres where usually only very young children are seen for
treatment of bacterial conjunctivitis. This enabled recruitment of a large proportion (>50%) of patients
younger than 24 months old compared with other studies that mostly involved children in an older age
range9 13 14 20 21.

Penelitian random kontrol dengan, bila memungkinkan, stratifkasi berdasarkan

kelompok usia (yaitu, neonatus, bayi, anak-anak dan remaja) dan dirancang untuk
membangun efkasi dan keamanan produk obat-obatan di populasi anak sangat
dianjurkan oleh otoritas kesehatan peraturan 19. Paling saat ini berlisensi antibiotik
topikal untuk konjungtivitis bakteri telah disetujui berdasarkan studi klinis yang
dilakukan terutama pada orang dewasa 11, dengan data klinis yang cukup pada
bayi baru lahir dan bayi (yaitu, <24 bulan). Penelitian ini telah mendirikan efkasi
dan keamanan dari azitromisin 1,5% tetes mata pada anak-anak dengan usia ratarata berusia 3 tahun. Pasien terutama direkrut di pusat-pusat rumah sakit di mana
biasanya hanya anak-anak yang sangat muda terlihat untuk pengobatan
konjungtivitis bakteri. Ini perekrutan diaktifkan dari sebagian besar (> 50%) dari
pasien berusia lebih muda dari 24 bulan dibandingkan dengan penelitian lain bahwa
anak-anak yang sebagian besar terlibat dalam rentang usia yang lebih tua 9 13 14
20 21.
In this study, a short treatment regimen (3 days) with azithromycin 1.5% eye drops (one drop twice
daily) provided a more rapid clinical cure in children with purulent bacterial conjunctivitis than did the
tobramycin 0.3% eye drops regimen (every 2 h for 2 days, then four times daily for 5 days). When
compared with tobramycin, effcacy of azithromycin was found to be signifcantly superior on D3 and
non-inferior on D7. The clinical cure rates obtained for both antibiotics are very similar to those of
previous studies, that is, 48% on D3 and 80% on D9 in azithromycin-treated children compared with
27% and 82% in tobramycin-treated children (6 years old on average) 17 20.

Dalam penelitian ini, rejimen pengobatan singkat (3 hari) dengan azitromisin 1,5%
tetes mata (satu tetes dua kali sehari) memberikan kesembuhan klinis lebih cepat
pada anak-anak dengan purulen konjungtivitis bakteri daripada melakukan
tobramycin 0,3% tetes mata rejimen (setiap 2 jam untuk 2 hari, kemudian empat
kali sehari selama 5 hari). Bila dibandingkan dengan tobramisin, khasiat azitromisin
ditemukan secara signifkan unggul di D3 dan non-inferior pada D7. Tingkat
kesembuhan klinis yang diperoleh untuk kedua antibiotik sangat mirip dengan
penelitian sebelumnya, yaitu 48% untuk D3 dan 80% pada D9 pada anak-anak
azitromisin yang diobati dibandingkan dengan 27% dan 82% pada anak-anak
tobramycin-diobati (6 tahun rata-rata) 17 20.
The selection of patients with moderate to severe cardinal signs of acute conjunctivitis in this study
may explain the relative high rate (71%) of positive bacterial cultures noted at baseline. However, the
bacteriological profle for patients in this study is similar to the one determined in the paediatric
subgroup of an earlier large randomized controlled study 17 20 and consistent with the causative
microorganisms usually found in the literature for acute conjunctivitis in young children 2123.
Haemophilus infuenzae was the most frequently isolated pathogen, probably owing to the high
incidence of associated acute otitis media in children with bacterial conjunctivitis (reported in 2073%
of cases), as this bacteria is the predominant pathogen responsible for the conjunctivitis otitis
syndrome2426. S pneumonia was also commonly detected in patients in this study, at a similar
incidence to the Gigliotti study (14.8% vs 12.1%, respectively22). Other pathogens, such as Gramnegative bacteria other than Haemophilus, were found in a few patients. Thus, a broad-spectrum

antibiotic like azithromycin is justifed for use as a frst-line treatment against purulent bacterial
conjunctivitis in children. Moreover, the most common causative agents differ in children compared
with adults, in which Staphylococcus species predominate (S epidermidis, 39%; coagulase-negative
Staphylococcus, 23%; S aureus, 18%27). As most topical antibiotics are prescribed empirically without
diagnostic bacteriological profling, these fndings emphasise the importance of an aetiological
approach to determine the best possible initial treatment for eradication of the causative microbes,
particularly in the rarely tested 02-year-old population.

Pemilihan pasien dengan moderat untuk tanda-tanda kardinal parah konjungtivitis

akut dalam penelitian ini dapat menjelaskan tingkat yang relatif tinggi (71%) dari
kultur bakteri positif dicatat pada awal. Namun, profl bakteriologis untuk pasien
dalam penelitian ini adalah sama dengan yang ditentukan dalam subkelompok
pediatrik dari besar secara acak sebelumnya dikontrol studi 17 20 dan konsisten
dengan mikroorganisme penyebab biasanya ditemukan dalam literatur untuk
konjungtivitis akut pada anak-anak 21-23. Haemophilus infuenzae adalah patogen
yang paling sering terisolasi, mungkin karena tingginya insiden terkait otitis media
akut pada anak-anak dengan konjungtivitis bakteri (dilaporkan pada 20-73% kasus),
karena bakteri ini adalah patogen utama yang bertanggung jawab untuk sindrom
konjungtivitis otitis 24 -26. S pneumonia juga sering ditemukan pada pasien dalam
penelitian ini, dengan kejadian yang mirip dengan studi Gigliotti (14,8% vs 12,1%,
respectively22). Patogen lainnya, seperti bakteri Gram-negatif selain Haemophilus,
ditemukan pada beberapa pasien. Dengan demikian, antibiotik spektrum luas
seperti azitromisin dibenarkan untuk digunakan sebagai pengobatan lini pertama
melawan purulen konjungtivitis bakteri pada anak-anak. Selain itu, agen penyebab
paling umum pada anak-anak berbeda dibandingkan dengan orang dewasa, di
mana spesies Staphylococcus mendominasi (S epidermidis, 39%; koagulase-negatif
Staphylococcus, 23%; S aureus, 18% 27). Sebagai antibiotik topikal yang paling
diresepkan secara empiris tanpa profl bakteriologis diagnostik, temuan ini
menekankan pentingnya pendekatan etiologi untuk menentukan pengobatan awal
terbaik untuk pemberantasan mikroba penyebab, khususnya di jarang diuji populasi
0-2 tahun.
The high rate of bacterial resolution noted in this study is consistent with the targeted ef fcacy of
azithromycin 1.5% against the bacterial spectrum found in children. Following azithromycin treatment,
the bacteriological cure rate was about 90% (D7), ranging from 76.5% to 100%, depending on the
microbe. This is similar to the results previously found with both azithromycin 20 and other topical
ophthalmic solutions9 13 14 28. Azithromycin effectively eradicated all causative pathogens, including
classically resistant species such as Acinetobacteria, Corynebacteria and Enterobacteria. Following
azithromycin eye drop application, sustained antibiotic concentrations in tears and conjunctival cells
are usually much higher than the plasma concentrations reached after oral administration of
azithromycin. This could explain why even bacteria resistant to plasma concentrations of azithromycin
are susceptible to azithromycin eye drop treatment (which has an antibiotic concentration several
times the minimum inhibitory concentration for bacteria usually defned as resistant)27. The
pharmacokinetic properties of azithromycin justify the short treatment duration of only one drop twicedaily for 3 days for a rapid antibacterial action 29. The present study has confrmed that this treatment
regimen, already established in adults, is also effective in the paediatric population, including children
younger than 24 months old.

Tingginya resolusi bakteri dicatat dalam penelitian ini konsisten dengan

keberhasilan yang ditargetkan azitromisin 1,5% terhadap spektrum bakteri yang
ditemukan pada anak-anak. Setelah pengobatan azitromisin, angka kesembuhan
bakteriologis adalah sekitar 90% (D7), mulai dari 76,5% sampai 100%, tergantung
pada mikroba. Hal ini mirip dengan hasil sebelumnya ditemukan dengan kedua
azitromisin 20 dan larutan tetes mata topikal lainnya 9 13 14 28 Azitromisin efektif
diberantas semua patogen penyebab, termasuk spesies tahan klasik seperti
Acinetobacter, Corynebacteria dan Enterobacteria. Setelah aplikasi tetes mata

azitromisin, konsentrasi antibiotik berkelanjutan menangis dan sel konjungtiva

biasanya jauh lebih tinggi daripada konsentrasi plasma dicapai setelah pemberian
oral azitromisin. Ini bisa menjelaskan mengapa bahkan bakteri resisten terhadap
konsentrasi plasma azitromisin rentan terhadap pengobatan tetes mata azitromisin
(yang memiliki konsentrasi antibiotik beberapa kali konsentrasi hambat minimum
untuk bakteri biasanya didefnisikan sebagai resisten) 27. Sifat farmakokinetik
azitromisin membenarkan durasi pengobatan singkat hanya satu tetes dua kali
sehari selama 3 hari untuk action29 antibakteri cepat. Penelitian ini telah
mengkonfrmasi bahwa rejimen pengobatan ini, sudah mapan pada orang dewasa,
juga efektif dalam populasi anak, termasuk anak-anak berusia lebih muda dari 24
bulan.
Combined with results from the previous study 17, more than 400 children with bacterial conjunctivitis
have now been treated with the azithromycin 1.5% regimen. In this study, azithromycin was found to
be safe and well tolerated in children as young as a few days old, with most AEs related to ocular
discomfort (burning, stinging) upon instillation. More than 90% of patients/guardians found the
azithromycin eye drops comfortable, and investigators assessed the antibiotic tolerability as
favourable in more than 95% of treated patients. No corneal or anterior chamber infammation was
shown at slit lamp. This also confrmed the good safety profle of azithromycin 1.5% eye drops
previously established in children with trachomatous conjunctivitis 30 31.

Dikombinasikan dengan hasil dari studi sebelumnya 17, lebih dari 400 anak-anak
dengan konjungtivitis bakteri kini telah diobati dengan azitromisin 1,5% rejimen.
Dalam studi ini, azitromisin ditemukan aman dan ditoleransi dengan baik pada
anak-anak semuda berusia beberapa hari, dengan sebagian besar AE yang
berhubungan dengan ketidaknyamanan okular (terbakar, menyengat) pada
pembangkitan berangsur-angsur. Lebih dari 90% dari pasien / wali menemukan
mata azitromisin tetes nyaman, dan peneliti menilai tolerabilitas antibiotik sebagai
menguntungkan dalam lebih dari 95% dari pasien yang diobati. Tidak ada
peradangan kornea atau ruang anterior ditampilkan di slit lamp. Ini juga
menegaskan profl keamanan yang baik azitromisin mata 1,5% tetes ditetapkan
sebelumnya pada anak-anak dengan trachomatous konjungtivitis 30 31.
Patients/guardians regarded the azithromycin 1.5% regimen (one drop, morning and evening, for 3
days) a more convenient treatment, which was easier to comply with and had a signi fcantly lower
impact on daily activities in comparison to the tobramycin regimen (84.0% of patients/guardians in the
azithromycin group reported their treatment as never impacting on daily activities compared to
54.8% of patients/guardians in the tobramycin group, p<0.001; data not illustrated). Moreover, taking
into consideration a similar cost of eye drops (prices in Europe were found to range between 2.7P and
9.2P for azithromycin and between 1.0P and 11.4P for tobramycin; P is the lowest price), it is likely
that reduced drop instillation regimen and faster resolution of conjunctivitis would result in overall cost
saving (from parental time off work, loss of earnings), but this was not directly assessed during this
prospective study. A major beneft of the simple, short and effective dosing regimen for azithromycin is
therefore its compatibility with real life. Such a dosage regimen is also expected to improve
compliance and avoid antibiotic misuse, thereby limiting the risk of bacterial resistance developing.

Pasien / wali menganggap azitromisin 1,5% rejimen (satu tetes, pagi dan sore,
selama 3 hari) pengobatan yang lebih nyaman, yang lebih mudah untuk memenuhi
dan memiliki dampak signifkan lebih rendah pada kegiatan sehari-hari
dibandingkan dengan regimen tobramycin (84.0% pasien / wali dalam kelompok
azitromisin melaporkan perlakuan mereka sebagai 'tidak pernah' berdampak pada
kegiatan sehari-hari dibandingkan dengan 54,8% dari pasien / wali dalam kelompok
tobramycin, p <0,001, data tidak digambarkan). Selain itu, dengan
mempertimbangkan biaya yang sama tetes mata (harga di Eropa ditemukan
berkisar antara 2,7 P dan 9,2 P untuk azitromisin dan antara 1,0 P dan 11,4
P untuk tobramisin, P adalah harga terendah), maka kemungkinan bahwa

berkurangnya penurunan berangsur-angsur rejimen dan resolusi lebih cepat dari

konjungtivitis akan menghasilkan penghematan biaya keseluruhan (dari orangtua
cuti, hilangnya laba), tapi ini tidak langsung dinilai selama studi prospektif ini. Oleh
karena itu Keuntungan utama dari yang sederhana, singkat dan efektif rejimen
dosis untuk azitromisin adalah kompatibilitas dengan kehidupan nyata. Seperti
regimen dosis juga diharapkan dapat meningkatkan kepatuhan dan menghindari
penyalahgunaan antibiotik, sehingga membatasi risiko resistensi bakteri
berkembang.
In summary, azithromycin 1.5% eye drops are an effective and safe therapeutic option for purulent
bacterial conjunctivitis in paediatric patients, notably in the 02-year-old range. Azithromycin provided
a superior clinical cure rate on D3 compared with tobramycin, combined with a more convenient
dosage regimen. Simplifcation of the therapy is a major beneft of this short-term twice daily regimen,
confrmed by this study in a paediatric subgroup in whom instillation can be tricky.

Singkatnya, azitromisin 1,5% tetes mata merupakan pilihan terapi yang efektif dan
aman untuk purulen konjungtivitis bakteri pada pasien anak, terutama dalam
kisaran 0-2 tahun. Azitromisin memberikan angka kesembuhan klinis unggul pada
D3 dibandingkan dengan tobramisin, dikombinasikan dengan regimen dosis yang
lebih nyaman. Penyederhanaan terapi adalah manfaat utama jangka pendek ini dua
kali rejimen sehari-hari, dikonfrmasi oleh studi ini dalam subkelompok pediatrik di
antaranya berangsur-angsur bisa rumit.