———— Capitulo 4 AMINOACIDOS 1. Aminodcidos de las proteinas |. Propledades generales B Enlaces péptido C.Clasificacion y caracteristicas D. Propiedades acido-base , Unas pocas palabras sobre la nomenclatura 2. Actividad dptica | Clasficacion operativa B. Convencion de Fischer ©. Sistema Cahn-Ingold-Prelog 0. Quiralidad y bioquimica 3. Aminodcidos diferentes de los esténdar A. Derivados aminodcidos en las proteinas 8, Papeles especializados de los aminoacidos No debe sorprender que gran parte de la investiga- cién bioquimica inicial haya estado relacionada con el estudio de las proteinas. Las proteinas constituyen la clase de macromoléculas biologicas que poseen las propiedades fisico-quimicas mejor definidas y, por consiguiente, son mas faciles de aislar y caracterizar, en general, que los acidos nucleicos, los polisacéridos © los lipidos. Ademés, las proteinas, particularmente en forma de enzimas, desempefian una funcién bio- quimica obvia. El papel central que juegan las protei- ras en los procesos biolégicos ha sido reconocido, por tanto, desde los comienzos de la bioquimica. Contras- ta con ello la tarea desempefiada por los acidos nu- leicos en la transmision y en la expresion de la informacion genética, que no fue puesto de manifies- to hasta el final de los afios cuarenta. El papel de los lipidos en las membranas biolégicas no fue apreciado hasta los afios sesenta y las funciones biologicas de los polisacaridos todavia son, en cierta medida, miste- riosas. Estudiamos en este capitulo las propiedades de las unidades monomeéricas de las proteinas, los amino- Acidos. A partir de estas sustancias se sintetizan las proteinas mediante mecanismos que se explican en el Capitulo 30. Los aminoacidos son, también, metaboli- tos energéticos y muchos de ellos son elementos nu- tritivos esenciales (Capitulo 24). Ademas, como vere- ‘mos, muchos aminoacidos y sus derivados son de importancia bioquimica por sus propios méritos (Sec- ion 4-38).Tabla 1 Estructuras covalentes de los aminodcidos ” tandar” de las proteinas Masa (D) Promedio aparicién Nombre Formula estructural® del resto__en proteinas (14)* Aminoacidos con cadenas laterales no polares Goo" Glicina HCH 570 75 1 Nut 00" Alanina H-¢— CH 71.0 9.0 Nu} G00 Hts Valina H-c—cH 99,1 69 NH} CHy Leucina 134 7 Iuoeucina na “ Metionina a wv Prolina ona 4 00° Fenilalanina u-g—an-C) na 35 NH 900° Teipttano Hoan 1862 ua NHS * Las formas ionicas que figuran en la tabla son las que predominan a pH 7,0. Los atomos de Cy asi como Jos sefalados con asterisco, son centros quirales con configuraciones expresadas de acuerdo con las formulas de proyeccion de Fischer. A los heterociclos se les aplica el sistema de numeracion orginico estandar, Para las masas moleculares de los aminoacidos progenitores, se ha de sumar 18,0 D, masa ‘molecular del agua, alas masas de los restos. Para las masas de las cadenas laterals, debe sustraerse 56,0 , que es la masa formula de un grupo péptdo, de las masas de los restos. " Bstimados a parti de las composiciones de 207 proteinas no relacionadas, compiladas por Klapper, M. H. ‘lochem. Biophys. Res. Commu. 78, 1020 (1977).‘Masa (D) Promedio aparicién Nombre Formula estructural* del resto en proteinas (')” Aminoacidos con cadenas laterales polares sin carga goo" Feo. a otis food vost as NH} NH, Goo" time fn C)-on soa as NH} Citine wb cry 88 1031 2A NH G00" H—G—~CHs~CHa—CHly—~ City NH 129,1 7.0 NH? 00° ani ufone emo asn2 w Nut COO i Pew . Histidina H—C—Cliy 4 Al 137,1 2a NH N § coo” oO oo Acido aspartico we CHC 114,0 55 NH} oO coo ue d NHS64 Seccion 4-1. Aminodcidos de las proteinas 1. AMINOACIDOS DE LAS PROTEINAS Los anélisis de un amplio nimero de proteinas de casi cualquier procedencia que pueda concebirse han mostrado que todas las proteinas estan compuestas por los 20 aminodcidos “esténdar” que se hallan relaciona- dos en Ia Tabla 4-1. Estas sustancias se conocen como a-aminodcidos ya que, con excepcién de la prolina, poseen un grupo amino primario y un grupo Acido carboxilico como sustituyentes en el mismo dtomo de carbono (Fig. 4-1). (La prolina, la anica excepcion de esta estructura general, posee un grupo amino secundario y es, por tanto, un a-iminoacido aunque, no obstante, cortientemente se menciona como un aminoacido.) A. Propiedades generales Los valores de pK de los 20 a-aminodcidos “estan dar’ estan tabulados en la Tabla 4-2. En ella pK, y pK se refieren, respectivamente, a los grupos del acido a-carboxilico y a-amino y pK, se refiere a los grupos laterales con propiedades acido-base. La Tabla 4-2 indica que los valores de pK de los grupos del acido carboxilico se encuentran situados en un intervalo pequefio de alrededor de 2,2, de modo que por enci- ma de pH 3,5 estos grupos se hallan casi por comple- to en sus formas de carboxilato. Los grupos a-amino poseen todos los valores de pK cercanos a 9,4 y, por tanto, se hallan casi completamente en forma de ion amonio por debajo de pH 8,0. Esto conduce a un punto estructural importante: En el intervalo de pH fisiol6gico tanto los grupos de dcido carboxilico como los ‘grupos amino de los a-aminodcidos se hallan completa- ‘mente ionizados (Fig. 4-2). Un aminoacido puede, por esta raz6n, actuar bien como Acido 0 como base. Las ssustancias que exhiben esta propiedad se dice que son anfotéricas y se las designa como anfolitos (electroli- {os anfotéricos). En la Seccién 4-1D penetraremos un poco més profundamente en las propiedades Acido base de los aminoacidos. Las moléculas portadoras de grupos cargados de polaridad opuesta se conocen como zwitterions 0 jones dipolares. El caracter zwitterinico de los a- aminodcidos se ha establecido por varios métodos, entre los que se hallan medidas espectroscépicas y de determinacién de la estructura cristalina por rayos-X (en el estado sélido los a-aminoacidos son zwitteri6- B ¥4N—G,- coon h Figura 4-1 Formula de estructura general de los a-aminotcdos, Existen 20 grupos A diferentes en los aminodcidos que aparecen corrientemente (Tabla 4-1). i 838 —¢—c0o0™ H Figura 4-2 Forma zwitteriOnica de los a-aminodcidos que aparecen a valores de pH fisiologicos. Tabla 42 108 jonizables de los 25°C K, Ks Ky a-Aminotcido a-COOH aINHS Caden at. Alanina 2,38 987 Arginina 1,82 899 12,48 (guanidino) Asparagina 24 884 Acido aspartico 1,99 9,90 3,90 (6-COOH) isteina 192 10,78 8,33 (eulthidsllo) Acido glutimico 2,10 947 4,07 (y-COOH) Glutamina 217 913 Glicina 2,35 9,78 Histidina 1,80 9,33 6,04 (imidazol) Isoleucina 232 9,76 Leucina 233 9,74 Lisina 216 9,18 10,79 (e-NH)) Metionina 213 9,28 Fenilalanina 2.16 9,18 Prolina 295 10,65 Serina 219 9.21 Treonina 2,09 9,10 ‘riptofano 243 9.44 Tirosina 220 9,11 10,13 (fenol) Valina 2,29 974 Procedencia: Dawson, R. M. C., Elliot, D.C, Elliot, W. H.,¥ Jones, K.M, Data for Biochemical Research (2* ed. pp. 1-63, Oxford University Press (1968), nicos debido a que los grupos amino basicos sustraen tun proton del grupo acido carboxflico mas proximo). Debido a que los aminoacidos exhiben el cardcter de zwitteriones poseen propiedades fisicas que son ca- racteristicas de los compuestos iénicos. Por ejemplo, la mayor parte de los a-aminoacidos muestran puntos de fusion proximos a 300 °C, mientras que los deriva dos no iénicos funden habitualmente alrededor de 100°C. Ademés, los aminodcidos, al igual que otros compuestos iGnicos, son mas solubles en disolventes polares que en los disolventes no polares. En reali- dad, la mayor parte de los a-aminodcidos son muy solubles en el agua pero son muy insolubles en los disolventes orgénicos.HR 0 a me #H,O R, ° ~ti Pf nyi—¢—C-y-¢—d oo hon Yo Figura 43 Condensacién de los a-aminodcidos para formar un ‘ipéptido. El enlace péptide se muestra en rojo. Enlaces péptido Los a-aminoacidos se polimerizan, al menos con- ceptualmente, mediante la eliminacién de una molé- cula de agua tal como se indica en la Figura 4-3. El enlace resultante CO-NH se conoce como enlace péptido. Los polimeros compuestos por dos, tres, tunos pocos (3-10) y muchos restos aminodcidos (también llamados unidades péptido) se conocen como dipéptidos, tripéptidos, oligopéptidos y poli- péptidos, respectivamente. Sin embargo, estas sus- fancias se designan con frecuencia, a fin de simplifi- car, como “‘péptidos”. Las proteinas son moléculas constituidas por una o més cadenas de polipéptidos. La longitud de estos polipéptidos se halla comprendida en el intervalo de ~ 40 hasta el de unos 4000 restos aminoacidos y como la masa media de un resto ami- nodcido es de ~ 110 D, poseen masas moleculares comprendidas entre ~ 4 y unos 440 KD. Los polipéptidos son polimeros lineales; es decir, cada resto aminodcido se halla unido a sus vecinos en tuna unién cabeza-cola, en vez de formar cadenas ramificadas. Esta observacién refleja la elegante sim- plicidad subyacente de la via por la que los sistemas vvivos construyen estas macromoléculas ya que, como veremos mas adelante, los acidos nucleicos que codi- fican las secuencias de los aminodcidos de los poli- péptidos son, también, polimeros lineales. Esto per-+ mite la correspondencia directa entre la secuencia del monémero (nucle6tido) del acido nucleico y la se- cuencia del monémero (aminodcido) del polipeptido correspondiente sin la complicacién adicional de es- pecifcar las posiciones y las secuencias de cualquier cadena ramificada. Al disponer de 20 posibilidades de eleccién para cada resto aminodcido en una cadena polipeptidica, es facil ver que pueden existir un gran numero de moléculas de proteina diferentes. Por ejemplo, para los dipéptidos, cada una de las 20 posibilidades de eleccidn del primer resto aminoacido pueden tener 20 posibilidades de eleccion para el segundo resto ami- Capitulo 4, Aminodcidos 65 nodcido, lo que da un total de 20° = 400 dipéptidos distintos. Analogamente, para los tripéptidos, existen 20 posibilidades para cada uno de los 400 dipéptidos con lo que se obtienen un total de 20° = 8000 tripépti- dos diferentes. Una molécula de proteina, mas 0 me- nos tipica, est constituida por una cadena polipepti dica unica de 100 restos. Existen 20% = 1,27 x 10° cadenas polipeptidicas tnicas posibles de esta longi- tud, una cantidad mucho mayor que el nimero de Atomos que se estima que existen en el universo (9 x 10”). Esté claro que la naturaleza podria haber confeccionado solamente una fraccion minima de las moléculas de proteina diferentes que son posibles. No obstante, los diversos organismos que se hallan en la tierra sintetizan colectivamente un nimero enorme de moléculas de proteina diferentes, cuyo gran intervalo de caractertsticasfisico-quimicas se justifican ampliamente desde las variadas propiedades de los 20 aminodcides “estindar”, C. Clasificacion y caracteristicas El modo més corriente y quiza el mas util de clasifi- car a los 20 aminodcidos “estandar” es de acuerdo con las polaridades de sus cadenas laterales (grupos R). Ello es debido a que las proteinas se pliegan, adoptando sus conformaciones nativas, en gran medi- da como respuesta a la tendencia a separar sus cade- nas laterales hidrofobicas del contacto con el agua y a solvatar sus cadenas laterales hidrofilicas (Capitulos 7 y 8). De acuerdo con este esquema de clasificacién existen tres tipos principales de aminoacidos: (1) con grupos R no polares, (2) con grupos R polares sin carga, y (3) con grupos R polares con carga. Las cadenas laterales no polares de los. aminoacidos poseen una gran variedad de formas y de tamaiios Son nueve los aminoacidos que se clasifican como poseedores de cadenas laterales no polares. La glici- na (que cuando se encontré que era un componente de la gelatina, en 1820, fue el primer aminodcido que se identificd en los hidrolizados de proteina) posee la cadena lateral mas pequefia posible, un atomo de H. Alanina, valina, leucina e isoleucina poseen cade- laterales de hidrocarburo alifatico cuyo tamano se sitia desde el de un grupo metilo para la alanina ha los grupos butilo isoméricos de la leucina y la isoleuci- na. La metionina posee una cadena lateral de éter tiolico, que se parece a un grupo n-butilo en muchas de sus propiedades fisicas (Cy $ poseen electronegativi- ddades casi iguales y el S es aproximadamente del mismo tamafio que un grupo metileno). La prolina, que es un a-iminoacido ciclico, muestra limitaciones de con- formacién impuestas por la naturaleza ciclica de su grupo lateral pirrolidino, que es singular entre los 20 aminoacidos “estandar”. La fenilalanina con su por- Gién fenilo, y el triptéfano, con su grupo indol, con- tienen grupos laterales aromaticos, que se caracteri- zan por su tamafo y por su ausencia de polaridad66. Seccign 4-1. Aminodcidos de las proteinas in wna + e [to west up te ir é neboen- sso dn i. tro i v Resto de cistina Figura 4-4 El resto de cistina esta constituido por dos restos de cisteina unidos por enlace disuifuro. Las cadenas laterales polares sin carga poseen grupos hidroxilo, amida o tiol Seis aminodcidos se clasifican cominmente como poseedores de cadenas laterales polares sin carga. Serina y treonina son portadoras de grupos R hidro- xilicos de tamafos diferentes. Asparagina y glutami- na poseen cadenas laterales portadoras de amida de diferentes tamarios. La tirosina pose un grupo fend- lico. La cistefna tiene un grupo tiol y es un ejemplar ‘inico entre los 20 aminoacidos porque forma, con frecuencia, un enlace disulfuro con otro resto de cis- teina (Fig. 4-4) por oxidacion de sus grupos tiol. Este compuesto dimérico se designa en la literatura bioqui- mica antigua como el aminodcido cistina. El puente disulfuro tiene una gran importancia en la estructura de las proteinas: Puede unir cadenas polipeptidicas se- paradas 0 establecer enlaces entrecruzados entre dos cisteinas de la misma cadena. La semejanza que induce ‘a confusion entre los nombres de cisteina y cistina ha conducido a designar el primero como hemi-cistina. Sin embargo, la comprobacién de que la cistina se origina por enlace entrecruzado de dos restos de cis- teina, despues de que ha tenido lugar la biosintesis del polipéptido ha determinado que el nombre de cistina sea menos empleado corrientemente. Las cadenas laterales polares con carga pueden poser carga positiva o negativa Cinco aminodcides poseen cadenas laterales con carga. Los aminoacidos basicos estan cargados positi- vamente a valores de pH fisiologicos y comprenden a la lisina, que posee una cadena lateral de butilamo- rio, la arginina, que es portadora de un grupo guani- dino, y la histidina que es portadora de una porcion de imidazolio. La histidina, con pky = 6,0, es el unico de los 20 aminoacidos que se ioniza dentro del inter- valo de pH fisiologico. A pH 6,0, su grupo lateral imidazol sélo se halla cargado un 50 %, de modo que enel extremo basico del intervalo de pH fisiolégico, la histidina es neutra, En consecuencia, las cadenas late- rales de histidina participan con frecuencia en las reacciones cataliticas de los enzimas. Los aminoacidos acidicos, acido aspartico y acido glutamico, se hallan cargados negativamente por encima de pH 3; en su estado idnico se mencionan, frecuentemente, como aspartato y glutamato. La asparagina y la glutamina son, respectivamente, las amidas de los acidos aspar- tico y glutamico, La colocacién de los 20 aminoacidos entre estos tres grupos diferentes es, por supuesto, mas bien arbitra- ria, Por ejemplo, la glicina y la alanina, los mas pequeiios de los aminodcidos, y el triptofano, con su anillo heterociclico, podrian también clasificarse bien ‘como aminodcidos polares sin carga. De modo analo- {go, la tirosina y la cisteina, con sus cadenas laterales ionizables, podrian considerarse también como ami- noacidos polares con carga, particularmente a valores de pH més altos, mientras que la asparagina y la glutamina son casi tan polares como sus correspon- dientes carboxilatos, aspartato y glutamato. Los 20 aminoacidos varian considerablemente en sus propiedades fisico-quimicas, tales como polaridad, acidez, basicidad, aromaticidad, tamaio, flexibilidad de su con- formacién, capacidad para establecer enlaces entrecruza- dos, capacidad para formar enlaces de hidrégeno y reac- tividad quimica, Estas diversas caracteristicas, muchas de las cuales estin interrelacionadas, son responsables en gran parte del ampli abanico de propiedades que exhiben las protefnas. D. Propiedades acid-base Los aminodcidos y las proteinas poseen propieda- des Acido-base notables. Los a-aminoacidos poseen dos 0, los que tienen grupos laterales ionizables, tres ‘grupos acido-base. La curva de valoracion de la glici- na, el aminoacido mas sencillo, aparece en la Figu- ra 4-5. A valores de pH bajos, los grupos acido-base de la glicina se hallan ambos completamente proto- nizados, de modo que adopta la forma de cation *H,NCH,COOH. En el curso de una valoracién con una base fuerte, como NaOH, la glicina pierde dos protones de modo escalonado caracteristico como lo hace un Acido poliprotico. Los valores de pK de los dos grupos ionizables de la glicina son lo suficientemente diferentes de modo que Ta ecuacion de Henderson-Hasselbalch: pH= pk + tog HL po se aproxima a cada una de las ramas de la curva de valoracién. En consecuencia, el pK para cada etapa de ionizacién es el del punto medio de su rama corres- pondiente de la curva de valoracion (Secciones 2-24 y ©: a pH 2,35 las concentraciones de la forma catiénica, “H,NCH,COOH, y de la forma zwitterioni- ca, *H\NCH,COO,, son iguales y, andlogamente, a pH 9,78 las concentraciones de la forma zwitterionica y de la forma aniénica, H:NCH;COO’, son iguales.° 05. 10 18 20 Hones dsocadesymolecula Figura 4-5 Curva de valoracién de glicina. Del mismo modo se ionizan ‘lros moneaminoacidos monocarboxilicos. [Segun Meister, 4, Biochamistry of Amino Acids (2° ed}, Vol. 1, p. 30, ‘Academic Press (1965),1 Obsérvese que los aminodcides nunca adoptar fa forma neutra en disolueiin acuose Fl pH al que una molécula no es portadora de carga elétrica neta se conoce como su punto isoeléctrico, pl. En los «-aminodcidos, la aplicacion de Ta ecuacién dle Henderson-Hasselbalch indica que, para un grado de precision elevado, pl = XpK; + pKj) en la que K, y K, son las constantes de las dos jonizaciones en las que intervienen las espe- cies neutras. En un dcido monoamino, monocarboxtli- co como la glicina, k, y K, representan K, y Ky. Sin embargo en los dcidos aspartico y glutimico, K, y k son K, y Ky, mientras que en arginina, histidina y lisina, estas cantidades son Ky y Ks El pk (4,76) del acido acético, que es tipico de los acidos monocarboxilicos alifaticos, es ~ 2,4 unida- des de pH mas clevado que el pk, de su: derivado q-amino, glicina. Esta gran diferencia en los valores de pK del mismo grupo funcional se debe, como se explicé en la Seecion 2-2C, a la influencia electrostati- ca del grupo amonio con carga positiva de la glicina; esto es, el grupo NH} colabora en la repulsion del protén de su grupo COOH. Reciprocamente, el grupo Capitulo 4 Aminodcides 67 carboxilato de la glicina incrementa la basicidad de su grupo amino (pK, = 9,78) con respecto al que posee el ster metilico de la glicina (pk = 7,75). Sin embargo, los grupos NHj de la glicina y de sus ésteres son significativamente mas dcidos que las aminas alifati~ cas (pk © 10,7) debido a que el grupo carboxilato tiene el cardcter de atraer electrones. La influencia electronica de un grupo funcional sobre otro se amortigua répidamente a medida que aumenta la distancia entre los grupos. De aqui que los valores de pk de los grupos a-carboxilato de los ami- noacidos y los carboxilatos de las cadenas laterales de los acidos aspartico y glutamico formen una serie que se va aproximando al valor del pK de un acido mono- ‘arboxilico alifético, Analogamente, la constante de ionizacién del grupo amino de la cadena lateral de lisina no puede distinguirse del de una amina alifa~ fica Las proteinas muestran curvas de valoracién complejas Las curvas de valoracién de los «-aminoacidos con cadenas laterales ionizables, tales como el cido ghu- Lamico, exhiben los tres valores de pX esperades. Sin embargo, las curvas de valoracion de los polipeptidos y de las proteinas, un ejemplo de las cuales se mues- tra en la Fig. 4-6, raramente proporcionan ninguna indicacidn de los Valores individuales de pk debido al gran numero de grupos ionizables que representan ipicamente el 25% de las cadenas laterales de los 12 Punto ‘eelicttico —_ 10 8 ea 6 4 2 pg dt ° 5 10) 15 HD Hones dseiedos/oécala Figura 4-6 Curvas de valoracion de! enzima ribonucleasa A a 25°C. La concentracion de KCI es 0,01Mf para la curva azul, 0,03M para la curva roja y 0,15M para la curva verde. [Segun Tantora, C. y Havenstein, J.D., J. Am. Chem. Soc. 78, 5287 (1956) ]68 SecciOn 4-1. Aminodcidos de las proteinas aminodcidos de una proteina son ionizables, Tabla 4-1). Ademés, la estructura covalente y tridimensio- nal de una proteina puede provocar que se desplace el pK de cada grupo ionizable hasta varias unidades de pH respecto al que exhibe en el a-aminodcido libre, como resultado de la influencia de los grupos proximos con carga, de los efectos del medio proce- dentes de la proximidad de grupos de constante die- lectrica baja y de los efectos de las asociaciones por enlaces de hidrogeno. La curva de valoracién de una proteina depende, también, de la concentracién de sal, tal como se muestra en la Fig. 4-6, debido a que los iones actian electrostéticamente recubriendo las cargas de las cadenas laterales con lo que atendan las interacciones carga-carga entre ellas. E. Unas pocas palabras sobre la nomenclatura Las abreviaturas de tres letras para representar los 20 restos aminodcidos se dan en la Tabla 4-3. Vale la Pena memorizar estos simbolos ya que se emplean ‘con profusién en toda la literatura bioquimica, inclui- do este texto. En la mayor parte de los casos, estas abreviaturas proceden de las tres primeras letras del nombre en inglés del aminodcido correspondiente, y en la conversacién se pronuncian tal como se len. El simbolo Glx puede significar Glu o Gin y, andlo- gamente, Asx significa Asp o Asn. Estos simbolos ambiguos derivan de la experiencia del laboratorio, ‘Asn y Gln se hidrolizan con facilidad y rinden &cido aspirtico y dcido glutdmico, respectivamente, en las condiciones acidas 0 basicas que se emplean habitual- mente en la ruptura de las proteinas (Seccién 6-1D). Por esta razén, si no se adoptan precauciones especia- les, no podemos determinar si cuando se detecta Glu, se trata de Glu original o de Gin; con el Asp ocurre lo mismo. En la Tabla 4-3 aparecen, también, los simbolos de ‘una letra de los aminodcidos. Este cédigo mas com- pacto es particularmente stil cuando se comparan las secuencias aminodcidas de las proteinas semejantes. Los restos aminodcidos de los polipéptidos se de- signan sustituyendo el sufijo -ino del nombre del aminofcido por -il. Las cadenas polipeptidicas se des- criben iniciando el nombre a partir del amino final (conocido como N-terminal) y designando secuen- ialmente cada resto hasta que se alcanza el carboxilo final (C-terminal). El resto aminodcido C-terminal recibe el nombre del aminodcido progenitor. Asi, el compuesto mostrado en la Fig. 4-7 se designa como alaniltirosilaspartilglicina. Por supuesto que estos nombres aplicados a las cadenas polipeptidicas que tengan més de unos pocos restos son extremadamen- te farragosos. El empleo de las abreviaturas para de- signar los restos aminodcidos resuelve, parcialmente, este problema. Asi el tetrapéptido anterior se designa- ria por Ala-Tyr-Asp-Gly, empleando las abreviaturas de tres letras y por AYDG, empleando los simbolos de una letra. Téngase en cuenta que estas abreviacio- Tabla 4-3 Simbolos de tres y de una letra para representar a los restos a-aminodeidoe “estandar” Simbolo Simbolo* detres de una ‘Aminoscido letras Tetra Alaina Ala A Aginina Aw R Asparagina ‘Asn N ‘Acido aspartico Asp D Asparagina o acido aspirtico Asx B Cisteina cys c Acido glutémico Glu E Glutamnina Gin Q Glutamina 0 écido glatinico Gk z Glicina Gly G Histidina His 8 Isoleucina Te 1 Leucina Lew L Lisina Lys K Metionina Met M Fenilalanina Phe F Prolina Pro P Serina Ser Ss Treonina Thr T Triptofano Tip w Tirosina Tyr Y Vatina val v ‘Hl simbolo de una letra para un aminoécido indeterminado 0 “no estandar” es X. nes se escriben siempre de modo que el N-terminal de la cadena polipeptidica se halla a la izquierda y el resto C-terminal se halla a la derecha. Los diversos atomos de las cadenas laterales de los aminoacidos se de , frecuentemente, con la se- cuencia de las letras del alfabeto griego, partiendo del tomo de carbono adyacente al grupo carbonilo pep- dico. Por tanto, como indica la Fig. 4-8, se dice que el resto Lys posee un grupo e-amino y que Glu poseeHo 0 wmbet ie hh Hey Hat es boo" Hc. nag bs ou Figura Titulacién mediante el alfabeto griego empleada para ‘entiicar étomos en los grupos R lislo y glutamilo. tun grupo +-carboxilo. Desgraciadamente este sistema de designacién resulta ambiguo para diversos ami- nodcidos. En consecuencia, los esquemas de numera- ion estandar empleados para las moléculas organicas ¢ aplican también en estos casos. En la Tabla 4-1 se indican para las cadenas laterales heterociclicas. 2. ACTIVIDAD OPTICA Todos los aminodcidos aislados después de la hi- drolisis suave de las proteinas, con excepcin de la Blicina, son activos épticamente, es decir, hacen girar el plano de la luz polarizada (véase més adelante). Las moléculas con actividad dptica poseen una asime- tria tal que no pueden superponerse Sobre su imagen en el espejo, del mismo modo que una mano izquierda no puede superponerse sobre su imagen especular, la mano derecha, Esta situacién es caracteristica de las sustan- ias que contienen étomos de carbono tetraédricos unidos a cuatro sustituyentes diferentes. Las dos mo- léculas dibujadas en la Fig. 4-9 no pueden superpo- nerse ya que son imagenes especulares. Los dtomos centraies de estas constelaciones atémicas se conocen como centros asimétricos, 0 centros quirales y de ellos se dice que poseen la propiedad de quiralidad (del griego: cheir, mano). Los atomos C, de todos los aminoacidos, con excepcién de la glicina, son centros asimétricos. La glicina, que posee dos étomos de H como sustituyentes en su atomo de C,, puede super- ponerse sobre su imagen especular y por ellosno muestra actividad dptica. Las moléculas que no pueden superponerse sobre sus imagenes especulares se conocen como enantié- ‘meros, el uno del otro. Las moléculas enantioméricas no pueden distinguirse fisica y quimicamente por la mayor parte de las técnicas. Solamente cuando se com- prueba la asimetria, por ejemplo, mediante la luz polari- zada en el plano o por reactantes que contienen también centros quirales, pueden distinguirse y manipularse de ‘modo diferente. Existen tres sistemas de nomenclatura empleados corrientemente, mediante los que puede clasificarse Capitulo 4, Aminodcidos 69 a; wieSe | Peon N 7 Be | Be Pare dl eso Figura 4-9 Los dos enantiomeros del tluoclorobromometano. Los ‘cuatro sustituyentes se hallan dispuestos tetraédricamente alrededor del Stomo central. Las lineas punteadas indican ‘que un sustituyente se halla situado detras del plano de! Papel, una linea triangular indica que se halla situado encima del plano del papel y una linea delgada que se halla sobre el plano del papel. EI plano del espejo, que relaciona, los enantiémeros, esta representado por una linea discontinua vertical un estereois6mero determinado de una molécula con actividad éptica: A continuacién se explican los men- cionados sistemas. A. Clasificacion operativa Las moléculas se clasifican como dextrorrotatorias (del griego: dextro, derecha) 0 levorrotatorias (del griego: levo, izquierda), dependiendo de si hacen girar el plano de luz, polarizada en el sentido de las agujas del reloj 0 en sentido contrario desde el punto en que o contempla el observador. Esto puede determinarse mediante el instrumento conocido como polarimetro (Fig. 4-10). La medida cuantitativa de la actividad Optica de la molécula se conoce como rotacién espe- cifica: Totacion observada (grados) ‘concentracion (gem) lay (4.2) jongitud recorido Optico (dm) en la que el superindice 25 se refiere a la temperatura a la que se acostumbran a efectuar las medidas del polarimetro (25°C) y el subindice D indica la luz monocromatica que se emplea tradicionalmente en polarimetria, la asi Hamada linea D en el espectro del sodio (589,3 nm). A las moléculas dextrorrotatorias y levorrotatorias se les asignan valores positivos y ne- gativos de (a. A las moléculas dextrorrotatorias se las designa, de acuerdo con lo anterior, por el prefijo (+) ya los enantidmeros levortotatorios con el prefijo (. En una nomenclatura equivalente, aunque arcai- «a, se utilizan las mindsculas d (dextro) y I (evo). El signo y la magnitud de la rotacion especifica de una molécila depende de la estructura de ésta, de un modo complicado y no bien comprendido. Todavia no es posible el predecir con seguridad la magnitud ni aun el signo de la rotacion especifica de una molécula determinada. Por ejemplo, prolina, leucina y argini- nna, que se aislan de las proteinas, poseen rotaciones especificas en disoluciones acuosas puras de —86,2, =10,4 y +12,5 °C, respectivamente. Sus enantiémeros exhiben valores de (a de la misma magnitud pero de signo opuesto. Como podia esperarse de la natura-70 Seccién 4-2. Actividad éptica Plarieador fie Fuente Figura 4-10 E plano de poarzacin de fa lu salente roves el mis (ae ede la haz polazada entrante Una sustarcia con actvded optca en dsolucsn alocada ene! tudo hace gare leno ee lz poaraade Diagrama esquemético de un polarimetro, artficio empleado para medir la rotacién éptica. leza acido-base de los aminoacidos, estas cantidades varian con el pH de la disolucion. Un problema con esta clasificacion operativa de los isomeros Opticos es que no proporciona en el presente una indicacién interpretable de la configuracién ab- soluta (distribucion espacial) de los grupos quimicos en torno de un centro quiral. Ademés, una molécula con més de un centro asimétrico puede tener una rotacién dptica que no se halla relacionada obviamen- te con el poder rotatorio de los centros asimétricos individuals, Por esta raz6n, es mas stil el siguiente esquema de clasificacion relativa. B. Convencion de Fischer En este sistema, la configuracién de los grupos alrededor del centro asimétrico se telaciona con el gliceraldehido, una molécula que posee un centro asimétrico. Por la convencién introducida por Emil Fischer en 1891, los estereoisomeros (+) y (-) del sliceraldehido se designan como D-gliceraldehido y Legliceraldehido, respectivamente (obsérvese el em- pleo de letras mayisculas de tamario pequefio). Admi- tiendo la probabilidad de que slo fuese correcta la suposicién en un 50 %, pens6 Fischer que las configu- raciones de estas moléculas eran las que aparecen en la Fig. 4-11. Propuso también Fischer una notacidn con- venientemente reducida para estas moléculas, conoci- da como proyecciones de Fischer, que también apa- recen en la Fig. 4-11. En la convencion de Fischer los enlaces horizontales se proyectan por encima del pla- no del papel y los enlaces verticales lo hacen por debajo del plano del papel, como se indica de modo explicito por las formulas geométricas acompanantes. poo women neko cuon cuon worden | bon lees lies aera eee Figura 4-11 Configuraciones de la convencién de Fischer para designar a os enantiémeros del gliceraldehido representadas por las formulas geometricas (arriba) y sus corresponcientes formulas de proyeccién de Fischer (abajo). Obsérvese que fen la proyeccion de Fischer todos los enlaces horizontales ‘apuntan por encima de la pagina y que todos los enlaces Verticales apuntan por debajo de la pagina. Los planos del ‘espejo que relacionan los enantiémeros se hallan Tepresentados por una linea discontinua vertical. CHO Goo" HO—C—H uN-o—H CH,OH Rk WGliceraldehido __-a-Aminodcido Figura 4-12 Configuraciones del L-giceraldehido y de los t-u-aminodcidos.La configuracion de los grupos en tomo de un cen- tro quiral pueden relacionarse con la del gliceraldehi- do, convirtiendo estos grupos en los del gliceraldebi- do mediante reacciones de estereoquimica conocida En los d-aminodcidos, los grupos amino, carboxilo, R y Hse distribuyen alrededor del étomo de C, en la relacion en que lo hacen en el gliceraldehido los grupos hidroxilo, aldehido, CH,OH y H. De la misma manera, se dice que el t-gliceraldehido y los L-a- aminodcidos poscen la misma configuracién relativa (Fig. 4-12), Empleando este metodo pueden describir- se las configuraciones de los d-aminoacidos sin nece- sidad de referirse a sus rotaciones especificas. Todos tos a-aminodcidos pracedentes de las proteinas poseen configuraciones L-estereoqutmicas; es decir, que todos poseen la misma configuracion relativa en toro de sus atomos de C,. En 1949 se demostro por la entonces nueva técnica de cristalografia de rayos X que Ia eleccion arbitraria efectuada por Fischer era correcta: Ja designacion de la configuracion relativa de los centros quirales es la misma que su configura- cion absoluta. Puede recordarse con facilidad la confi- guracion absoluta de los restos de los L-a-aminodci- dos empleando el “truco” nemotéenico cuyo diagra- ma aparece en la Fig, 4-13. Los diasteredmeros pueden distinguirse quimica y fisicamente Una molécula puede tener multiples centros asimé- tricos. En tales moléculas, los términos estereoisome- ros ¢ isémeros épticos se refieren a moléculas con configuraciones diferentes, al menos alrededor de uno de sus centros quirales, pero por lo demas son idénticas, El término enantiémero se conserva. para designar una molécula que es la imagen especular de Ja que se considera, es decir, que se diferencian en todos sus centros quirales. Como cada centro asimé- {rico en una molécula quiral puede tener dos configu- raciones posibles, una molécula con 1t centros quiraies tiene 2" estereoisomeros posibles diferentes y 2 pares enantioméricos. Treonina e isoleucina poseen cada una dos centros quirales y, por tanto, 2°=4 estereoisémeros posibles. Las formas de treonina y de isoleucina que se afslan de las proteinas, que por convencién son llamadas formas 1, se indican en la Tabla 4-1. Las imagenes en el espejo de las formas t son las formas B. Los otros dos ismeros Opticos se dice que son diastereémeros (0 formas alo) de las formas enantioméricas D y L. Las configuraciones re- lativas de los cuatro estereoisomeros de la treonina aparecen en la Fig. 4-14. Ténganse en cuenta los si- {guientes puntos: 1. Las formas D-alo y L-alo, son imagenes especulares la una de la otra, del mismo modo que las formas Dy L, Ninguna de las formas alo se halla rela- cionada simetricamente con cualquiera de las for- mas D0 2. En contra de lo que ocurre con los pares enantis- meres, los diastereomeros pueden distinguirse fisi- Capituto 4, Aminodcidos 71 Figura 4-13 “TTruco” nemotécnico para poner de manifesto \-aminodicidos, Contemplando el étomo de C, desde su H sustituyente, os demas sustituyentes deben leerse en la secuencia CO-R-N, on la direcci6n de las agujas del reloj, ‘como aparece en la figura. Aqui CO, Ry N representan, respectivamente, al grupo carborilo, a la cadena lateral y 6! ‘tomo de Na la ‘cadena principal. [Segun Richardson, J.S., ‘Ady. Protein Chem. 4, 171 (1981),] 600" nt—dn H— on bay teoninn Hy t-alo-Treonina —b-aloTreonina Figura 4-14 Proyecciones de Fischer de los cuatro estereoisémeros de la treonina. Las formas y L son imagones especulares y las formas o-alo y L-alo también fo son. Las formas 0- y treonina son cada una diastereomeros de las formas oralo y t-alo-treonina ca y quimicamente uno de otro por métodos ordi ratios, tales como los puntos de fusion, los espec- tros y la reactividad quimica; es decir, que son ~ realmente compuestos diferentes en el sentido ha- bitual Un caso especial de diastereoisomeria aparece cuando dos centros asimétricos son identicos. quimi- camente. Dos de las cuatro proyecciones de Fischer, del tipo de las mostradas en la Fig. 4-14 representan entonces la misma molécula. Filo es debido a que los dos centros asimétricos en esta molécula son entre si imagenes especulares. Esta molécula puede sobrepo- nerse sobre su imagen en el espejo y por tanto es inactiva opticamente. Esta forma, que recibe el nom- bre de meso, se dice que se halla compensada inter- namente. En la Fig, 4-15 se muestran los tres isome- 108 Opticos de cistina; en ella puede verse que los72 Seccién 4-2, Actividad dptica 100° coo": cOo™ aN—c—H H,N—o—H I 9-9-9 I Hz S—S—CH Paro del espeio LCistina, Figura 4-15 Los tres estereoisémeros de cistina. Las formas o y . estén Vat noo—nnt H—C—NH} H—c—nut CHy—s—S—CH, pCistina coo ‘meso-Cietina relacionadas por simetria especular, mientras que la forma meso pose simetria especuar interna y carece, por ello, de actividad éptica, isomeros D y L son imagenes especulares uno del otro, como antes. Sélo se encuentra L-cistina en las proteinas, C. Sistema Cahn-Ingold-Prelog ‘A pesar de su utilidad, el esquema de Fischer resul- ta dificultoso y en ocasiones ambiguo, para moléculas con mas de un centro asimétrico. Por esta raz6n, Robert Cahn, Christopher Ingold y Vladimir Prelog formularon, en 1956, el siguiente esquema de nomen- clatura absoluta. En el sistema propuesto, los cuatro ‘grupos que rodean a un centro quiral se ordenan de acuerdo con un esquema de priotidad especifica: Los ‘itomos de niimero atémico superior unidos a un centro 4quiral se colocan por-encima de los de nilmero atdmico inferior, Por ejemplo, el atomo de oxigeno de un grupo OH precede al atomo de carbono de un grupo CH, que se halla unido al mismo atomo de C quiral. Si alguno de los atomos del primer sustituyente son del mismo elemento, la prioridad de estos grupos se establece desde los numeros atémicos del segundo, tercero, etc., atomos situados fuera del centro asimé- trico. De aqui que un grupo CH,OH preceda a un grupo CH,, Existen otras reglas (dadas en la bibliogra- fia y en muchos textos de quimica orgénica) para asignar prioridad de clasificacion a sustituyentes con enlaces miltiples o con isétopos diferentes. El orden de prioridad de algunos grupos funcionales comu- nes es SH > OH > NH; > COOH > CHO > CH,OH > C,H; > CH, > 7H >"H Hay que tener presente que cada uno de los grupos sustituyentes en un centro quiral deben tener una prioridad de clasificacion diferente, de otro modo el centro no seria asimétrico, A los grupos ordenados por su prioridad, se les asignan las letras W, X, Y, Z de modo tal que su clasificacién por orden de prioridad es W > X > Y> Z. Para establecer la configuracién del centro quiral, éste se contempla desde el centro asimétrico hacia el grupo Z (el de prioridad inferior). Si el orden de los grupos W —» X —» Y, tal como se ve desde esta direccién, es el de las agujas del reloj, entonces la configuracién del centro asimétrico se designa por (R) (del latin: rectus, derecha). Si el orden de W -» X > ¥ es el contrario al de las agujas del reloj el centro asimétrico se designa por ©) (del latin: sinistrus, izquierda). El t-gliceraldehido se designa, por tanto, como (S)-gliceraldehido (Fig. 4- 16) y, andlogamente, L-alanina es (5)-alanina (Fig. 4- 17). De hecho, todos los L-aminoacidos procedentes de las proteinas son (S)-aminodcidos, con excepcion de L-cisteina, que es (R)-cisteina, ‘Una ventaja principal del llamado sistema Cahn- Ingold-Prelog o sistema (RS) es que las quiralidades de los compuestos con miiltiples centros asimétricos pueden describirse sin ambigiedad, Asi, en el sistema (RS), L-treonina es (25,3R)-treonina, mientras que Leisoleucina es (25,38)-isoleucina (Fig. 4-18), Los centros proquirales poseen sustituyentes que pueden distinguirse Dos sustituyentes idénticos quimicamente en un cen- tro tetraédrico que pudiera ser quiral son diferentes des- CHO, CHO = \ some—n sco, ° HOH, WGliceraldehido _(§)-Gliceraldeh{do Figura 4-16 Formula estructural del t-gliceraldehido y su representacién equivalente en el sistema (RS), que indica que es (S}-gliceraldehido. En et esquema ditimo, el étomo de C Quiral esta representado por un citculo grande, y el étomo do H, que se halla situado debajo del plano del papel, io concéntrico mas pequefio. nylon (2) —NHi, oH HC, LeAlanng ———(SyAlaninn Figura 417 Formula estructural de la t-alanina y su representacion equivalente en el sistema (RS), que indica que es (S}-alanina,HSC. oH HAE. CH,CH, ‘NEY ~ooc’ NHS H n @5, 3k) Treonina @S, 85pIsoleucina Figura 4-18 Diagramas de proyecclén de Newman de los estoreoisémeros de la treonina y de la isoleucina derivados 6¢ las proteinas. En la figura el enlace C,-Cy se contempla esde adelante hacia atras. El atomo mas proximo, C, esta representado por la contluencia de los tres enlaces ‘con sus sustituyentes, mientras que el atomo de Cp, mas dstante, esta representado por un circulo desde el que se proyectan los tres sustituyentes. @ » HetproR) “<—" Hye ®s, Hy (pre) Figura 4-19 Vistas del etano: (a) Vision desde O(1) del Hy el Atomo de H pro-S (circulo de puntos). (0) Vision desde C(1) del H., el tomo de H pro-R. @ H © Woe Do Hace | © c. | nye<_S0 H Figura 4-20 Vistas del acetaldehido sobre (a) su cara re y (b) su cara si. de el punto de vista geométrico; es decir, el centro no posee simetria de rotacién de modo que se le pueden asignar sin ambigtedad lado izquierdo y derecho. Considérese, por ejemplo, los sustituyentes del atomo de C(1) del etanol (el grupo CH,). Si uno de los atomos de H se convirtiese en otro grupo (que no fuese CH, u OH), C(1) seria un centro quiral. Se dice, por ello, que los dos dtomos de H son proquirales. Si asignamos arbitrariamente los subindices a y b a los atomos de H (Fig. 4-19), se dice entonces que H, es pro-R ya que al contemplarlo desde C(1) hacia H, (como si fuese el grupo Z de un centro quiral), el orden de prioridad de los, demas sustituyentes dismi- rnuye en el sentido de las agujas del reloj. De modo semejante se dice que H, es pro-S. Los objetos planos que no tienen simetria de rotacién poseen también la propiedad de proquiralidad. Por ejemplo, en muchas reacciones enziméticas la adicion estereoespecifica a un atomo de carbono trigonal se Capitulo 4. Aminodcidos 73 produce desde un lado determinado de aquel atomo de carbono y rinde un centro quiral (Seccién 12-2A), Si un atomo de carbono trigonal se halla encarado respecto al observador de modo que el orden de prioridad de sus sustituyentes disminuye en el senti- do de las agujas del reloj (Fig. 4-202), la cara se desig- na como cara re (de rectus). La cara opuesta se desig- ‘na como cara si (de sinistrus), ya que la prioridad de sus sustituyentes decrece en la direccién contraria a las agujas del reloj (Fig. 4-206). La comparacion de las Figs. 4-192 y 4-20a indica que la adicién de un atomo de Hal lado re del atomo C(1) del acetaldehido ocupa la posicion pro-R del centro tetraédrico resultante, Inversamente, se origina un atomo de H pro-S por adicion al lado si de este centro trigonal (Figs. 4-19b y 4-206), El sistema (RS) no se emplea mucho en la actuali- dad en bioquimica. Una raz6n para ello reside en que compuestos relacionados intimamente, que poseen la misma representacién de configuracién empleando la convencién DL de Fischer, pueden tener representa- ciones diferentes mediante el sistema (RS). En conse- cuencia, emplearemos la convencin de Fischer en la mayor parte de los casos. El sistema (RS), sin embar- 80, es indispensable para describir la proquiralidad en Teacciones estereoespecificas, de modo que lo hallare- mos muy valioso para la descripcién de reacciones enzimaticas. D. Quiralidad y bioquimica La sintesis quimica ordinaria de moléculas quirales produce mezclas racémicas de estas moléculas (canti- dades iguales de cada uno de los miembros de un par enantiomérico), debido a que los procesos ordinarios fisicos y quimicos no exhiben preferencia estereoqui- mica. Por consiguiente, existen probabilidades iguales de que en tales procesos se produzca un centro asimé- trico de cada mano. Con objeto de obtener un pro ducto con actividad Optica neta debe emplearse un proceso quiral. Este tipo de procesos se basa en el empleo de reactivos quirales aunque, al menos en principio, el empleo de alguna influencia asimétrica como puede ser la luz polarizada en una direccion puede producir una asimetria neta en un producto de reaccion. Una de las caracteristicas mas notables de la vida es su produccion de moléculas con actividad Optica. La biosintesis de una sustancia que posea centros asimétri- cos produce, casi invariablemente, un estereoisémero puro. El hecho de que los restos aminodcidos de todas las proteinas posean la configuracion t constituye un ejemplo de este fenémeno. Esta observacion ha pro- movido la intuicién de que un ensayo sencillo para diagnosticar acerca de la existencia, pasada o presen- te, de vida extraterrestre seria el determinar la exis- tencia de actividad dptica en las rocas lunares 0 en los meteoritos que han caido sobre la tierra. Cualquier hallazgo de este tipo sugeriria que las moléculas asi- meétricas que se detectasen se habrian producido por74 Seccién 4-3, Aminotcidos diferentes de los estandar foto Hon si oy y POP ii {000"- —NH—CEH—co— ¢marosiprolimg N,N, N-Trimetilisina _ “0c, ,.coo™ o~Poy xf ae —Ni—Gr—co— yn bac0— OFostorerina —__yCarboutgiutamato ego poo ey —C—NA—GA—co— erty C00 Gs AAcetieerina 14,8 Navimetilalanina o. ty i) | Figura 421 ser —cO— Aigunos restos amincacidos poco frecuentes qua son componentes de CNH OR Co algunas protoines. Todos estos restos eon modivacionee de alguna do 1 Forniimetionina |o8 20 aminoacidos “estindar” ccurridas después de Ia biosintesis de la ‘cadena polipeptidiea. Los restos aminodcidos que se han transformado ‘en derivados en su posicién N. aparecen en él N-terminal de las proteinas, Diosintesis, Ast, aun teniendo en cuenta que se han extraido a-aminoacidos de meteotitos carbonaceos, la observacién de que vienen en forma de mezclas racé- snicas sugiere que su origen es quimico en vez de bio- légico. ‘Uno de Jos enigmas del origen de la vida es por qué Ja vida terrestre esta basada sobre ciertas moléculas quirales en lugar de sus enantiémeros, es decir, sobre los L-aminodcidos en vez de los D-aminodcidos. Los argumentos de que efectos fisicos como Ia luz polari- zada podrian haber provocado una asimetria neta significativa en moléculas sintetizadas prebioticamen- te (Seccién 1-4B) no han resultado convincentes. Qui- 24 las formas de vida basadas en los L-aminodcidos surgieron al azar y simplemente “devoraron” cual- quier forma de vida basada en los D-aminodcidos, 3. AMINOACIDOS DIFERENTES DE LOS ESTANDAR Los 20 aminotcidos-corrientes no son, en modo alguno, los Gnicos aminoacidos que aparecen en los sistemas biologicos. Los aminodcidos “no esténdar” son, con frectencia, constituyentes importantes de las proteinas y de polipépticos con actividad biol6gica Muchos aminodcidos, sin embargo, no son constitu: yentes de las proteinas. Junto con sus derivados, de- Sempefian una variedad de papeles de importancia biologica. A~Derivados aminoacids en las proteinas El cédigo genético “universal”, que es casi idéntico en todas las formas.de.vida conocidas (Seccién 30-1), fica solamente los 20 aminoscides “estandar”™ de la Tabla 4-1. No obstante, otros muchos aminogci- dos; una seleccién de los cuales se halla en la Fig. 4-21, son ites de algunas proteinas. En todos los casos conocidos excepto. uno (Secci6n 30-2), sin ert- argo, estos aminodcidos poco frecuentes proceden re In modificacion especifica de un resto aminotcido después de que se ha sintetizado la cadena polipeptidica, Entre os mas importantes de estos restos aminodcidos mo- dificados se encuentran la 4-hidroxiprolina y la 5- hidroxilisina. Los restos-de ambos aminodcidos sonCapitulo 4, Aminodcidos 75 ere Don Oop Oop HyN—CHy q nat, HN—CH, HN—CH—Coo™ Acido yaminobutirico (GABA) Histamina Dopamina nrexina t CH,—cmN — cH, uN—C—NH, Nay « a * - 1 1 usk—cH—coo coo lanoalanina Homocisteina cH oe = cu, cu _ i i 'S—cHyo. Ie ls ° uy I - I il ew H H,N—CH—coo H,8—cH —coo G0 e—cH da, OH On N—CH —COO- HN—CH —Coo™ Citratina Ornitina Azaserina S-Adenosilmetionina 3s derivados de los aminodcidos “estandar” producidos: biol6gicamente y aminodcidos que no son componentes de las proteinas, constituyentes estructurales importantes del colage- ‘no, una proteina fibrosa, que es la mas abundante en Jos mamiferos (Seccién 7-2C). Los aminoacidos de las proteinas que forman complejos con los Acidos nu- leicos se hallan modificados con frecuencia, Por ejemplo, las proteinas de los ribosomas (Seccién 30- 3A) y las de los cromosomas, conocidas como histo- nas (Seccién 33-1A), pueden metilarse, acetilarse 0 fosforilarse selectivamente. En la Fig, 4-21 se muestra una seleccion de derivados de estos restos aminodci- dos. La N-formilmetionina es, inicialmente, el resto N-terminal de todas las proteinas procaristicas, pero habitualmente resulta eliminada como parte del pro- ceso de maduracién de la proteina (Seccién 30-3C). El Acido y-carboxiglutémico es un constituyente de va- ras proteinas que intervienen en la coagulacién de la sangre (Seccion 34-18). B. Papeles especializados de los aminodcidos Ademas de su papel en las proteinas, los aminodci- dos y sus derivados desempeftan muchas funciones biolégicas importantes. En la Fig. 4-22 aparecen al- unos ejemplos de estas sustancias. Este empleo alter- nativo de los aminoacidos constituye un ejemplo de oportunismo biolégico, que encontraremos repetida- mente: La naturaleza tiende a adaptar los materiales y los procesos que ya estén presentes a la ejecucion de nuevas funciones, Los aminodcidos y sus derivados funcionan, con frecuencia, como mensajeros quimicos en la comuni- cacion entre las células. Por ejemplo, la glicina, el Acido y-aminobutirico (GABA; un producto de des- carboxilacién del glutamato) y la dopamina (un pro- ducto de la tirosina) son neurotransmisores (sustan- cias que liberan las células nerviosas para alterar el ‘comportamiento de sus vecinos; Seccién 34-4C); la hhistamina (producto de descarboxilacion de la histi- dina) es un mediador local potente de las reacciones alérgicas y la tiroxina (producto de la tirosina) es una hhormona tiroidea que contiene yodo y estimula, ge- neralmente, el metabolismo de los vertebrados (Sec- ion 34-44), Algunos aminodcidos son intermediarios importantes en diversos procesos metabilicos. Entre ellos se encuen- tran la citrulina y la ornitina, que son intermediarios en la biosintesis de la urea (Seccién 24-2B); la homo- cisteina, un intermediario en el metabolismo amino- Acido (Seccién 24-3E) y la S-adenosilmetionina, agente de metilacién biologico (Seccién 24-38). La diversidad de la naturaleza es notable. Se han encontrado unos 250 aminoacidos diferentes en di- versas plantas y hongos. Los papeles bioldgicos de la mayor parte de ellos permanecen en la obscuridad, aunque el hecho de que muchos de ellos son toxicos sugiere que desemperian una funcién protectora. En realidad, algunos, como la azaserina, son antibisticos ‘tiles en medicina. Muchos de estos aminoacidos son derivados sencillos de los 20 aminodcidos “estindar” aunque algunos de ellos, entre los que se encuentran, Ja azaserina y la B-cianoalanina (Fig. 4-22), poseen estructuras poco habituales. ‘Aunque en las proteinas solamente se encuentran L-aminoacidos, en muchos organismos se hallan pre- sentes D-aminoacidos. Estas sustancias que se sinteti- zan directamente se hallan distribuidas, quizé mas profusamente, como constituyentes de las paredes de las células bacterianas (Seccién 10-3B). Puede ser que su funcién, como tales constituyentes, sea defensiva76 Bibliografia ‘ya que los D-aminoacidos determinan que las paredes celulares de la bacteria sean menos susceptibles al ataque por las peptidasas (enzimas que hidrolizan los enlaces péptido) que muchos organismos emplean para digerir las paredes celulares bacterianas. Los Resumen del capitulo D-aminodcidos aparecen también como componen- tes de muchos antibidticos, entre los que se encuen- tran la valinomicina (Seccion 18-2C), la actinomi- cina D (Seccién 29-2D) y la gramicidina S (Seccién 30-7). Las proteinas son polimeros lineales que se sintetizan a partir de los mismos 20 a-aminodcidos “estindar”, por condensacién para formar enlaces péptido, Todos estos aminoacidos poseen un grupo carboxilo con un pk proximo a 2,2 y un sustituyente amino con un pK cercano a 94, tunido al mismo tomo de C,. Estos aminoscidos son com- puestos zwitteriGnicos, *HN-CHR-COO”, en el intervalo de pH fisiol6gico. Los diversos aminodcidos se clasifican hhabitualmente de acuerdo con las polaridades de sus cade- nas laterales, R, que son también sustituyentes del atomo de Cy. Glicina, alanina, valina, leucina, isoleucina, metionina, prolina (que realmente es un a-iminodcido), fenilalanina y tript6fano son aminodcidos no polares; serina, treonin: asparagina, glutamina, tirosina y cisteina son polares sin carga, y lisina, anginina, histidina y los acidos aspartico y ¢glutimico son polares y portadores de carga. Las cadenas Iaterales de muchos de estos aminoacidos son portadoras de ‘grupos dcido-base y por ello las proteinas que los contienen, dependen del pH. Los atomos de C, de todos los a-aminodcidos, excepto el de glicina, son portadores de cuatro sustituyentes diferentes Bibliografia Historia Vickery, H.B,, y Schmit, C.L. A., The history ofthe disco- very of amino acids, Chem, Rev. 9, 169-318 (1931) Vickery, H.B, The history of the discovery of the amino acids, A review of amino acids discovered since 1931 as components of native proteins, Ade, Protein Chem. 26, 81- 171 (1972). Propiedades de los aminoacidos Barret, G.C. (Ed), Chemistry and Biochemistry of Amino Acids, Chapman & Hall (1985). Cohn, EJ. y Edsall). T., Proteins, Amino Acids and Peptides 4s Ions and Dipolar Tons, Academic Press (1943). [Trabajo clisico en este campo,] Davies, J. S. (Ed), Amino Acids and Peptides, Chapman & Hall (1985). ["Libro de referencia” sobre los amino&cidos.] Edsall, J. y Wyman, J., Biophysical Chemistry, Vol. 1, ‘Academic Press (1958), (Tratamiento detallado de la quimi- ca-fisica de los aminoacidos.] Jakubke, H.D,, y Jeschkeit, H., Amino Acids, Peptides and Proteins, traducido al inglés por Cotterell, G.P., Wiley 977). Y son, por tanto, centros quirales. De acuerdo con la con- vvencién de Fischer, que relaciona la configuracion del D- 0 del L-glceraldehido con la del centro asimétrico que intere- 1a, todos los aminodcidos de las proteinas poseen configu- racin L; es decir, que todos poseen la misma configuracion en toro de su dtomo de Cy. De acuerdo con el sistema (RS), propuesto por Cahn-Ingold-Prelog, de nomenclatura quira, son todos (§)-aminodcidos, con excepcion de la cisteina. Las cadenas laterales de la treonina y de la isoleucina contie- nen, también, centros quirales. Un centro proguiral no po- see simetra de rotacidn, de aqui que sus sustituyentes, cuando se trata de un étomo central, sus caras, cuando se trata de un anillo plano, no pueden distinguirse Los restos aminodcidos diferentes de los 20 a partir de los que se sintetizan las proteinas también tienen funciones biologicas importantes. Estos restos diferentes de los “es- tandar” surgen de modificaciones quimicas especificas de Jos restos aminodcidos en las proteinas preexistentes. Los aminodcidos y sus derivados desempefian, también, pape- les biologicos independientes, tales como neurotransmiso- ze, intermediarios metabdlicos y venenos. Meister, A., Biochemistry of the Amino Acids (2* ed), Vol. 1, Academic Press (1965). [Compendio que trata de informacion acerca de las propiedades de los aminoaci- dos] Actividad éptica Cahn, R.S,, An introduction to the sequence rule, J. Chem. Educ. 41, 116-125 (1964) [Presentacion del sistema de no- rmenclatura de Cahn-Ingold-Prelog) Misiow, K., Introduction to Stereochemistry, Benjamin (1966). Aminoacidos que no son “estandar” ‘Amino Acids and Peptides, The Royal Society of Chemistry [Series anuales que contienen revisiones de la literatura sobre los aminoacidos.] Fowden, L,, Lea, P. ., y Bell, E. A., Aminodcidos no protel~ os de las plantas, Adv. Enzymol. 50, 117-175 (1979). Fowden, L., Lewis, D.; y Tristram, H., Toxic amino acids: their action as antimetabolites, Ado. Enzymol. 29, 89-163, (1968)Problemas 1. Nombrar los 20 aminoacidos estandar sin consultar el texto, Dar las abreviaturas de tres y de una letra de cada uno de ellos. 2. Escribir los oligopéptidos siguientes en sus formas ignicas predominantes a pH 7. (a) Phe-Met-Arg, (2) fio triptofanil-lisilaspatico, y (6) Glalle-His-Thr. :Cuintos pentapéptidos diferentes puede haber que Contengan cada uno un resto de Gly, Asp, Tyr, CYS y Leu? 4. Excibir las estructuras de os dos oligopéptidos si- suientes con sus restos de disteina unidos transversal mente por un enlace disufuro: Val-Cys; Ser-Cys-Pro *5, ,Cudles son las concentraciones de las diversas espe- cies ignicas en una disolucién 0,1M de lisina a pH 4, 7 y 10? 6, Deducir a Ec. [4.1] para un dcido monocarboxilico mo- ‘noamino (emplear la ecuacién de Henderson-Hassel- balck). *°7. El punto isoiénico de un compuesto se define como el pH de una disolucién del compuesto en agua pura {Cull es el punto isoiénico de una disolucion 0,1M de Blicina? La hemoglobina humana normal tiene un punto isoe- lketrico de 6,87. Una variedad mutante de hemoglobi na, conocida como hemoglobina de la célula falcifor~ ‘me, pose un punto isoeléctrico de 7,09. La curva de valoracion de la hemoglobina indica que, en este inter- valo de pH, cambian de estado de ionizacion ~ 13 grupos al cambiar el pH una unidad. Calcdlese la diferencia en carga iGnica entre las moléculas de la hemoglobina normal y de la hemoglobina falciforme. 3 Capitulo 4. Aminodcidos 77 9. Indiquese silos siguientes objetos familiares son quira- les, proquirales © no quirales. (a) Un guante (h) Una escalera (©) Una pelota de tenis ©” espiral (© Un buen par (@ Una escalera de tijeras normal (d) Un tomillo @) Unclip (e) Esta pagina inne (Un rollo de paper) Un zapato de toilette @)_ Un par de gafas (8) Un copo de nieve 10, Escribir las cuatro formulas de proyeccién de Fischer cequivalentes de L-alanina (véanse Figs. 4-11 y 4-12). “IL, (a) Escrbir la formula estructural y la formula de pro- yyeccion de Fischer de (8)3-metilhexano. (b) Escribir todos los estereoisémeros del 2,3-diclorobutano, De- signarlos de acuerdo con el sistema (RS) ¢ indicar cual de ellos posee forma meso. "12, Identificar y designar los centros proquirales 0 las caras de las moléculas siguientes. (@) Acetona (@) Alanina {(b) Propeno (©) Lisina (©) Glicina () 3-Metipinidina