Effects of Combination Lipid Therapy in Type 2 Diabetes Mellitus

The ACCORD Study Group*

Abstract
BACKGROUNDWe investigated whether combination therapy with a statin plus a fibrate, as
compared with statin monotherapy, would reduce the risk of cardiovascular disease in patients with
type 2 diabetes mellitus who were at high risk for cardiovascular disease.
METHODSWe randomly assigned 5518 patients with type 2 diabetes who were being treated
with open-label simvastatin to receive either masked fenofibrate or placebo. The primary outcome
was the first occurrence of nonfatal myocardial infarction, nonfatal stroke, or death from
cardiovascular causes. The mean follow-up was 4.7 years.
RESULTSThe annual rate of the primary outcome was 2.2% in the fenofibrate group and 2.4%
in the placebo group (hazard ratio in the fenofibrate group, 0.92; 95% confidence interval [CI], 0.79
to 1.08; P = 0.32). There were also no significant differences between the two study groups with
respect to any secondary outcome. Annual rates of death were 1.5% in the fenofibrate group and
1.6% in the placebo group (hazard ratio, 0.91; 95% CI, 0.75 to 1.10; P = 0.33). Prespecified subgroup
analyses suggested heterogeneity in treatment effect according to sex, with a benefit for men and
possible harm for women (P = 0.01 for interaction), and a possible interaction according to lipid
subgroup, with a possible benefit for patients with both a high baseline triglyceride level and a low
baseline level of high-density lipoprotein cholesterol (P = 0.057 for interaction).
CONCLUSIONSThe combination of fenofibrate and simvastatin did not reduce the rate of fatal
cardiovascular events, nonfatal myocardial infarction, or nonfatal stroke, as compared with
simvastatin alone. These results do not support the routine use of combination therapy with
fenofibrate and simvastatin to reduce cardiovascular risk in the majority of high-risk patients with
type 2 diabetes. (ClinicalTrials.gov number, NCT00000620.)

JURNAL REVIEW
Pendahuluan

Pasien dengan diabetes mellitus tipe 2 memiliki peningkatan insiden penyakit

kardiovaskular aterosklerotik. Peningkatan ini disebabkan berbagai faktor risiko
yang terkait termasuk hipertensi dan dislipidemia. ditandai dengan peningkatan
kadar plasma trigliserida, rendahnya tingkat kolesterol high-density lipoprotein
(HDL) , dan partikel padat low-density lipoprotein (LDL). Tindakan untuk penelitian
pengontrolan Risiko Kardiovaskular pada Diabetes (ACCORD) dirancang untuk
menguji efek dari perawatan intensif glukosa darah dan juga tekanan darah atau
lipid plasma pada efek kardiovaskular yang timbul pada pasien dengan diabetes
tipe 2 yang berisiko tinggi untuk penyakit kardiovaskular.
Meskipun statin mempunyai khasiat yang efektif pada pasien dengan diabetes tipe
2, tingkat kejadian kardiovaskular tetap tinggi pada pasien tersebut bahkan setelah
pemberian statin. terapi fibrat pada pasien dengan diabetes tipe 2 mengurangi
tingkat kejadian penyakit jantung koroner di pada percobaan intervensi HDL
Veterans , tapi tidak pada intervensi Fenofibrate.Namun, analisis post hoc data dari
studi FIELD menduga manfaat bagi pasien dengan tingkat kolesterol trigliserida
tinggi dan HDL rendah .penelitian fibrat Sebelumnya pada subyek dengan diabetes1
atau mereka yang tidak diabetes tidak membahas peranan obat tersebut pada
pasien yang menerima terapi statin. Hipotesis yang kami uji di ACCORD Lipid adalah
bahwa pada pasien berisiko tinggi dengan diabetes tipe 2, pengobatan kombinasi
dengan fibrat (baik untuk meningkatkan kadar kolesterol HDL dan menurunkan
kadar trigliserida) dan statin (untuk mengurangi kadar kolesterol LDL) akan
mengurangi tingkat kejadian kardiovaskular, dibandingkan dengan pengobatan
dengan statin saja.
Metode
Desain penelitian
Penelitian ACCORD adalah uji coba secara acak yang dilakukan di 77 bagian klinis
disusun dalam tujuh jaringan di Amerika Serikat dan Kanada. Dalam penelitian
ACCORD, semua pasien secara acak bersedia untuk menerima kontrol intensif
glikemik (targetkan tingkat hba1c di bawah 6,0%) atau dengan terapi standar
(target tingkat hba1c 7,0-7,9%). Hasil perbandingan ini telah dilaporkan
sebelumnya. Sebuah subkelompok pasien juga terdaftar dalam penelitian ACCORD
dan mengalami pengacakan, dalam desain faktorial 2 per 2, untuk menerima
simvastatin dan juga fenofibrate atau plasebo. Pengacakan dilakukan antara 11
Januari 2001, dan 29 Oktober 2005 Akhir dari kunjungan penelitian dijadwalkan
antara bulan Maret dan Juni 2009

Semua pasien dalam penelitian ACCORD menderita diabetes 2 dan tingkat hba1c
7,5% atau lebih. Jika pasien memiliki bukti penyakit kardiovaskular klinis, rentang
usia terbatas yaitu 40-79 tahun; jika mereka memiliki bukti penyakit subklinis
kardiovaskular atau setidaknya dua faktor risiko kardiovaskular, rentang usia yaitu
hingga 55-79 tahun.
Pasien yang secara khusus memenuhi syarat untuk berpartisipasi dalam percobaan
ini jika memiliki kriteria sebagai berikut:
tingkat kolesterol LDL 60-180 mg per desiliter (1,55-4,65 mmol per liter), HDL kadar
kolesterol HDL di bawah 55 mg per desiliter (1,42 mmol per liter) untuk perempuan
dan ras kulit hitam atau di bawah 50 mg per desiliter (1.29 mmol per liter) untuk
semua kelompok lainnya, dan tingkat trigliserida di bawah 750 mg per desiliter (8,5
mmol per liter) jika mereka tidak menerima terapi lipid atau di bawah 400 mg per
desiliter (4,5 mmol per liter) jika mereka menerima terapi lipid. semua pasien
diberikan informed consent tertulis.
PROSEDUR penelitian
. Terapi simvastatin Open-label mulai pada awal pengacakan, dan pemberian
tertutup baik fenofibrate atau plasebo dimulai 1 bulan kemudian. Dosis awal
simvastatin memenuhi pedoman lipid nasional di Waktu penelitian dimulai. Dosis
simvastatin dimodifikasi dari waktu ke waktu untuk mengkuti perubahan pedoman
(lihat Bagian 6 di Lampiran Tambahan 1) .18
Pada awal percobaan, dosis fenofibrate 160 mg per hari. Karena kenaikan kadar
kreatinin serum pada beberapa pasien saat menerima dosis fenofibrate ini, mulai
tahun 2004, dosis fenofibrate disesuaikan dengan perkiraan laju filtrasi glomerulus
(GFR) dengan penggunaan Modifikasi Diet pada penyakit ginjal (MDRD)
Sebuah profil lipid plasma puasa diukur pada laboratorium pusat ACCORD pada 4, 8,
dan 12 bulan setelah pengacakan, setiap tahun, dan pada akhir penelitian. Profil
keamanan, termasuk tes fungsi hati dan pengukuran tingkat creatine kinase,
ditentukan pada 1, 4, 8, dan 12 bulan setelah pengacakan dan setiap tahun. Jika
gejala atau tanda-tanda efek toksik obat berkembang, tes fungsi hati (termasuk
pengukuran SGPT), creatine kinase, atau keduanya harus dilakukan. Jika fungsi
Nilai-nilai nya tinggi, obat lipid sementara dihentikan; jika nilai-nilai creatine kinase
yang meningkat, obat lipid secara permanen dihentikan.

HASIL sudah ditentukan

Hasil utama yang sudah ditentukan adalah terjadinya kasus kardiovaskular utama ,
termasuk infark miokard nonfatal, stroke nonfatal, atau kematian akibat
kardiovaskuler. Hasil sekunder termasuk kombinasi dari hasil primer ditambah
revaskularisasi atau rawat inap untuk gagal jantung kongestif kombinasi dari

peristiwa koroner yang fatal , infark miokard nonfatal, atau angina pectoris tidak
stabil (disebut "kejadian penyakit koroner utama"); infark miokard nonfatal; fatal
atau stroke yang tidak fatal; kematian dari setiap penyebab; kematian akibat
kardiovaskuler; dan rawat inap atau kematian akibat gagal jantung.

keamanan
tingkat creatine kinase lebih dari 10 kali batas atas kisaran normal setiap waktu
selama percobaan terjadi pada 10 pasien (0,4%) pada kelompok fenofibrate dan 9
(0,3%) di kelompok plasebo (untuk rincian, lihat Bagian 13 di Lampiran Tambahan
1). Sebuah elevasi pada SGPT lebih dari tiga kali batas atas kisaran normal terjadi
pada 52 pasien (1,9%) pada kelompok fenofibrate dan 40 (1,5%) pada kelompok
plasebo. Seperti disebutkan dalam uji fenofibrate lainnya, berarti kadar kreatinin
serum meningkat dari 0.93 ke 1.10 mg per desiliter (82-97 umol per liter) pada
kelompok fenofibrate dalam tahun pertama dan tetap relatif stabil setelahnya. Pada
kelompok plasebo, berarti kadar serum kreatinin meningkat 0,93-1,04 mg per
desiliter (82-92 umol per liter) selama satu percobaan (lihat Bagian 15 di Lampiran
Tambahan 1). Obat studi dihentikan oleh 66 pasien (2,4%) pada kelompok
fenofibrate dan 30 (1,1%) pada kelompok plasebo karena penurunan GFR . Pada

kunjungan terakhir ke klinik, 440 pasien (15,9%) di kelompok fenofibrate dan 194
(7,0%) pada kelompok plasebo menerima pengurangan dosis baik fibrat atau
plasebo karena GFR diperkirakan menurun. Tidak ada perbedaan yang signifikan
kejadian hemodialisis dan stadium akhir penyakit ginjal pada kedua kelompok (75
pasien kelompok fenofibrate vs 77 pada kelompok plasebo). insiden lebih rendah
timbulnya mikroalbuminuria dan makroalbuminuria pada kelompok fenofibrate
dibandingkan pada kelompok plasebo
LIPID PLASMA
Pada akhir penelitian, tingkat kolesterol LDL rata-rata turun 100,0-81,1 mg per
desiliter (2,59-2,10 mmol per liter) pada kelompok fenofibrate dan 101,1-80,0 mg
per desiliter (2,61-2,07 mmol per liter) pada kelompok plasebo Berarti kadar
kolesterol HDL meningkat 38,0-41,2 mg per desiliter (0.98 menjadi 1,07 mmol per
liter) pada kelompok fenofibrate dan 38,2-40,5 mg per desiliter (0.99 untuk 1.05
mmol per liter) pada kelompok plasebo. Kadar trigliserida plasma Median menurun
dari 164-122 mg per desiliter (1,85-1,38 mmol per liter) pada kelompok fenofibrate
dan dari 160 144 mg per desiliter (1,81-1,63 mmol per liter) pada kelompok
plasebo.
HASIL KLINIS
Tingkat hasil primer tahunan adalah 2,2% pada kelompok fenofibrate, dibandingkan
dengan 2,4% pada kelompok plasebo (rasio hazard pada kelompok fenofibrate,
0.92, 95% confidence interval [CI], 0,79-1,08; P = 0,32 setelah penyesuaian untuk
monitoring) (Tabel 2 dan Gambar. 2). rasio Hazard untuk hasil sekunder, termasuk
masing-masing komponen hasil primer, berkisar 0,82-1,17 (P0.10 untuk semua
perbandingan) (Tabel 2). Angka tahunan kematian akibat semua penyebab 1,5%
pada kelompok fenofibrate dan 1,6% dalam rasio kelompok plasebo (hazard, 0.91;
95% CI, 0,75-1,10; P = 0.33 untuk perbandingan disesuaikan). Efek Studi-kelompok
pada hasil primer di seluruh subkelompok ditampilkan pada Gambar 3 . Hanya jenis
kelamin menunjukkan bukti interaksi menurut studi kelompok: Hasil primer untuk
pria adalah 11,2% pada kelompok fenofibrate dibandingkan 13,3% pada kelompok
plasebo, sedangkan tingkat bagi perempuan adalah 9,1% pada kelompok
fenofibrate dibandingkan 6,6% di kelompok plasebo (P = 0,01 untuk interaksi). Ada
saran yang tidak signifikan pada heterogenitas
ketika pasien yang memiliki tingkat trigliserida ketiga tertinggi (204 mg per
desiliter [2.30 mmol per liter]) dan tingkat kolesterol HDL ketiga terendah (34
mg per desiliter [0.88 mmol per liter]) yang dibandingkan dengan semua pasien
lain (P = 0,057 untuk interaksi). dalam hal ini subkelompok pasien dengan kadar
trigliserida tinggi dan kadar kolesterol HDL rendah, hasil primer adalah 12,4% pada
kelompok fenofibrate, dibandingkan 17,3% pada kelompok plasebo, sedangkan
tingkat seperti itu 10,1% pada kedua kelompok studi untuk semua pasien lainnya.

Kesimpulan
Kombinasi fenofibrate dan simvastatin tidak mengurangi tingkat kejadian penyakit
kardiovaskular yang fatal, infark miokard nonfatal, atau stroke nonfatal,
dibandingkan dengan simvastatin saja. Hasil ini tidak mendukung penggunaan rutin
terapi kombinasi dengan fenofibrate dan simvastatin untuk mengurangi risiko
kardiovaskular pada sebagian besar pasien berisiko tinggi dengan diabetes tipe 2.