Gebara e cols

Efeitos cardiovasculares da testosterona

Arq
Bras Cardiol
Atualizao
2002; 79: 644-9.

Efeitos Cardiovasculares da Testosterona

Otavio C. E. Gebara, Nbia W. Vieira, Jayson W. Meyer, Ana Luisa G. Calich, Eun J. Tai,
Humberto Pierri, Mauricio Wajngarten, Jos M. Aldrighi
So Paulo, SP

Com o envelhecimento h um incremento na prevalncia de doenas cardiovasculares 1. Paralelamente, ocorre reduo progressiva na concentrao srica dos hormnios
sexuais masculinos, sendo que nas faixas etrias mais avanadas a testosterona reduzida em, aproximadamente, 15 a
20% 2 dos indivduos. Os receptores de andrognios distribuem-se amplamente nos tecidos vasculares, como a aorta,
vasculatura perifrica e clulas atriais e ventriculares 3. Dessa forma, possvel supor que os hormnios sexuais no
homem exeram influncia no desenvolvimento das doenas cardiovasculares.
Fisiologia e farmacologia da testosterona - A testosterona, principal andrgeno da circulao, responsvel pelo
desenvolvimento e manuteno das caractersticas sexuais
masculina e do estado anablico de tecidos.
Biosntese - A testosterona sintetizada a partir do
colesterol (fig. 1) por uma seqncia de cadeias enzimticas
dentro das clulas de Leydig, localizadas no interstcio do
testculo maduro 4. O colesterol utilizado para a sntese de
testosterona pode ser obtido pelas clulas de Leydig por
sntese DE NOVO, predominantemente, atravs de esteres de colesterol armazenados na matriz intracelular ou a
partir de lipoprotenas de baixa densidade (LDL) colesterol
extracelular 4. A secreo testicular de testosterona modulada, principalmente, pelo hormnio luteinizante e a converso de colesterol em pregnolona na mitocndria das clulas
de Leydig so feitas pelo complexo enzimtico de clivagem
da cadeia de colesterol do citocromo P450, localizado na
membrana mitocondrial 5. A alta concentrao testicular
promove uma elevada concentrao local e um rpido turnover intracelular de testosterona 5.

Instituto do Corao do Hospital das Clnicas e Faculdade de Sade Pblica da

Universidade de So Paulo
Correspondncia: Otavio C. E. Gebara InCor - Av. Dr. Enas C. Aguiar, 44 05403-000- So Paulo, SP - E-mail: carotavio@uol.com.br
Recebido para publicao em 11/4/01
Aceito em 18/7/01

Secreo - A testosterona secretada durante trs

pocas da vida: 1) no primeiro trimestre da vida intra-uterina,
transitoriamente; 2) na vida neonatal e 3) continuamente
aps a puberdade. O nvel de testosterona produzido pode
ser calculado pela depurao metablica, pela mdia dos
nveis de testosterona circulante, por diferena arteriovenosa testicular ou pela taxa de fluxo testicular.
Metabolismo - Uma pequena porcentagem da testosterona convertida em metablitos, biologicamente ativos,
em determinados tecidos; entretanto, a maioria convertida
em metablitos inativos, excretados pelos rins e vias biliares. A testosterona convertida, pela 5-alfa-redutase, em dihidroepiandrosterona na prstata, mais efetivamente, e em
menor extenso na pele e no fgado 6. A dihidroepiandrosterona o mais ativo agonista dos receptores de testosterona,
que por aromatizao, tambm convertida em estradiol em
menor proporo. No crebro, a aromatizao da testosterona em estradiol tem um importante efeito na regulao da
secreo de gonadotrofina e na funo sexual e, nos demais
tecidos, a importncia da aromatizao na mediao do efeito da testosterona ainda no esta claro.
A inativao da testosterona ocorre predominantemente no fgado. A rpida metabolizao heptica da testosterona leva a baixa biodisponibilidade oral e a curta durao, quando injetada por via venosa.
Regulao - A secreo testicular de testosterona
regulada, primariamente, pela secreo de hormnio luteinizante pela pituitria, a qual estimula a esteroidognese nas
clulas de Leydig, aumentando o substrato para sua formao e regulando o fluxo sangneo testicular. O hormnio
do crescimento (GnRH) hipotalmico secretado episodicamente, controlando a secreo de hormnio luteinizante,
e a testosterona, por sua vez, exerce retro-alimentao (feedback) negativa, inibindo a secreo de GnRH 6.
Envelhecimento e hormnios sexuais masculinos Os nveis de hormnios sexuais masculinos sofrem alteraes com o envelhecimento, independentemente da presen-

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Acetato de
Colesterol

Pregnolona

Progesterona

17 hidroxipregnolona

17 hidroxiprogesterona

17a hidroxi. 20
dihidroprogesterona

dehidroepiandrosterona

androstenodiona

estrona

androstenodiol

testosterona

17 estradiol

Fig. 1 Biosntese de testosterona. A testosterona sintetizada a partir do colesterol

por uma seqncia de cadeias enzimticas dentro das clulas de Leydig, localizadas
no interstcio do testculo maduro.

a de doenas especficas 7. ainda controverso se essas

alteraes hormonais correlacionam-se ao processo de formao de placas de aterosclerose. Embora a maioria dos
hormnios sofra alteraes com o processo de envelhecimento masculino, alguns, como estradiol, cortisol/corticosterides e a dihidrotestosterona no mostram qualquer oscilao 7. Entretanto, os metablitos do dihidrotestosterona
(androstanediol e androstenediona) apresentam-se reduzidos nos pacientes idosos 7.
As concentraes sricas de hormnio luteinizante e
hormnio folculo estimulante parecem se elevar com o
avanar da idade 7. A prolactina, assim como, testosterona e
dehidroepiandrosterona, apresentam-se reduzidas, desconhecendo-se o motivo 7.
Dentre os hormnios que sofrem alteraes com o envelhecimento, deve-se enfatizar a diminuio das fraes
isoladas de testosterona livre e total. Aps os 50 anos, a
concentrao srica de testosterona apresenta queda de
1% ao ano (fig. 2) 2. Outros fatores como o gentico, o tabagismo, a obesidade e o alcoolismo explicam tambm essa
queda 2.

Fig. 2 Nveis sricos de testosterona livre em relao a idade. Observamos uma queda gradativa dos nveis sricos de testosterona livre aps os 45 anos de idade.

Deve ser ressaltado que com o processo do envelhecimento, o hipogonadismo relatado em 7% em homens com
menos de 60 anos e 20% aps os 60 anos 2, mostrando, que
as quedas de dihidroepiandrosterona e DHEAS no idoso
so ainda mais importantes que o prprio hipogonadismo,
podendo atingir nveis menores do que 30% dos valores
basais aps a quinta dcada de vida 2.
Nem todas as alteraes metablicas de envelhecimento decorrem isoladamente da reduo dos nveis hormonais, mas tambm da diminuio do nmero de receptores, resultando em respostas inadequadas dos rgos alvos. Alm do mais, a concentrao srica de testosterona,
por exemplo, pode se associar a outros hormnios no sexuais,
como a leptina e a melatonina, responsveis, respectivamente, pela distribuio de gordura pelo corpo e pelo sono 2.

Efeitos da testosterona no sistema

cardiovascular
Funo ventricular - O efeito anablico do andrgeno no msculo esqueltico tambm evidente no corao. A relao da testosterona com a funo ventricular foi
sugerida em estudo experimental com ratos gonadectomizados 8. Aps a orquiectomia, observou-se reduo da massa
corprea e do peso cardaco, alm de uma significante reduo do dbito cardaco, da presso sistlica de pico, da frao de ejeo e do consumo de oxignio miocrdio 8. A alterao da funo cardaca associou-se reduo da atividade da miosina ATP-ase atribuda a uma deficincia de testosterona 8. A resposta de cultura de micitos em contato com
testosterona foi a hipertrofia das clulas musculares mediada
por um receptor especfico de andrgeno 9. Outro estudo
mostrou que a administrao por trs meses de decanoato de
nandrolona em ratos, leva a uma diminuio da complacncia
ventricular esquerda sem induzir hipertrofia 10.
Anker e cols. 11 mostraram a importncia das mudanas hormonais na caquexia cardaca em portadores de insuficincia cardaca, sugerindo que a sndrome da insuficincia cardaca progride para caquexia cardaca se o balano
normal entre o catabolismo e o anabolismo estiver alterado.
Os portadores de caquexia cardaca tinham baixos nveis
sricos de dihidroepiandrosterona.
Em estudo feito em portadores de insuficincia cardaca classe funcional III e IV da New York Heart Association
(NYHA), hospitalizados, observou-se que aps utilizao
do balo contrapulsor de aorta houve melhora da funo
cardiovascular acompanhada de melhora dos nveis sricos
de testosterona, efeito esse abolido com a regresso na melhora da funo ventricular aps o uso prolongado do contrapulsor 12.
Funo vascular - A diminuio da formao de placas
aterosclerticas na aorta devido ao da testosterona j
foi observada. Esse resultado sugeriu uma ao direta da
testosterona no endotlio e em clulas musculares lisas de
vasos, levando ainda a relaxamento dos vasos por mecanismos endotlio-dependentes ou independentes 9. Alm disso,
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Efeitos cardiovasculares da testosterona

vasodilatao tambm causada pela testosterona foi comprovada em pequenas artrias humanas 13. Ademais, estudos recentes em humanos mostraram que altas doses de
testosterona endovenosa promovem aumento do fluxo
sangneo na artria braquial de pacientes com doena coronariana com baixos nveis de testosterona srica 14.
Recentemente, Rosano e cols.15 apresentaram reduo
da isquemia ao esforo aps administrao aguda de testosterona endovenosa em pacientes com doena coronariana e
nveis baixos de testosterona (fig. 3). Em outro estudo, a administrao de testosterona por via transdrmica, por perodo mais prolongado (12 semanas), manteve o efeito anti-isqumico observado nos estudos agudos 16.
Lpides - Existe controvrsia na literatura sobre os
efeitos dos hormnios sexuais masculinos nos nveis de
lpides plasmticos. A maior incidncia de doena coronariana no sexo masculino e a diminuio dos nveis de HDL
colesterol na puberdade masculina, induzem a classificao
do andrgeno como um fator de risco para as doenas cardacas. Entretanto, existe uma clara discrepncia entre os resultados dos estudos de corte transversal e os estudos
clnicos controlados, quanto associao dos nveis de andrgenos e lpides. Dentre 30 estudos com corte transversal, 18 relataram reduo na concentrao de testosterona e/
ou dihidroepiandrosterona(S) em pacientes coronariopatas,
quando comparados com pessoas normais, 11 observaram
nveis similares desses andrgenos em ambos os grupos e
apenas um relatou nveis mais baixos de dihidroepiandrosterona(S) no grupo controle 17.
A associao positiva entre nveis de testosterona e
HDL colesterol tambm j foi comprovada em diversos estudos clnicos 18-20. No entanto, importante notar que tanto
os nveis de HDL colesterol quanto os de testosterona podem ser influenciados por mltiplos fatores, tais como
doenas associadas, estilo de vida, e fatores como, ndice
de massa corprea, distribuio de gordura e relao cintura
quadril 21. Geralmente, fatores que diminuem os nveis de HDL
colesterol tambm diminuem os nveis de testosterona 21.

Tempo at a
Depresso
(1mmST)
Fig. 3 - Efeito da terapia de reposio de testosterona sobre a isquemia miocrdica
induzida pelo esforo. Observa-se um aumento no tempo de exerccio, assim como do
tempo para deflagrar uma depresso de um milmetro no segmento ST aps um esforo.

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A terapia de reposio hormonal com andrgenos em

idosos mostrou-se benfica em relao ao metabolismo de
lipdeos, devida diminuio dos nveis de colesterol total
e LDL colesterol 22. Porm, nesse estudo no foram observadas alteraes significantes nos nveis de HDL colesterol. Recentemente, um estudo demonstrou aumento dos nveis de HDL colesterol aps injees endovenosa de testosterona em um grupo de pacientes 23.
Um possvel efeito inibidor da oxidao do LDL colesterol, mediado por dihidroepiandrosterona, tambm pode
representar um papel positivo do andrgeno na preveno
da aterosclerose 24.
Dessa forma, conclui-se que a maioria das evidncias
suporta um possvel efeito benfico da reposio de andrgenos sobre os lpides plasmticos, com diminuio dos
nveis de LDL colesterol e elevao de HDL colesterol.
Hemostasia - H evidencias de que as doenas tromboemblicas e infarto do miocrdio em homens com hipogonadismo so mediados por baixa atividade fibrinoltica 25. A
testosterona aumenta a atividade do sistema fibrinoltico e a
atividade da antitrombina III 23. Baixos nveis de testosterona srica esto associados a aumento nos nveis do inibidor
do ativador tecidual do plasminognio 1 (PAI-1) em diversos trabalhos 25-27. A terapia com andrgeno nesses pacientes foi responsvel pela normalizao da hemostasia 28. Estudo recente relatou uma ao pr-coagulante da testosterona devido ao aumento da atividade dos receptores de
tromboxane A 23.
Embora a maioria dos trabalhos citados atribua testosterona um efeito anti-trombtico, o abuso de anabolizantes esterides pode levar a um predomnio do efeito trombognico das plaquetas sobre o efeito fibrinoltico.
Metabolismo de carboidratos - A associao entre andrgenos e nveis de insulina e glicose no plasma foi avaliada em diversos estudos. Dentre esses, trs relataram uma
associao inversa entre os nveis de testosterona total e a
concentrao de insulina 29-31. Entretanto, esses estudos
apresentam limitaes, pois os nveis de testosterona total
no refletem sua atividade. Outro estudo relatou a associao negativa entre testosterona total, testosterona livre e
dihidroepiandrosterona-SO (4) em relao concentrao de
insulina em homens. A testosterona total e a livre tambm apresentaram relao inversa com a concentrao de glicose 32.
A situao em modelos animais, usando ratos, menos
clara. Ratos castrados apresentam aumento da resistncia
insulina, que pode ser melhorada atravs da administrao de
baixas doses de testosterona. Entretanto, o tratamento com
doses altas de testosterona piorou a resistncia a insulina 33.
Teraputicas - O objetivo de terapia de reposio de
andrgeno reproduzir aes fisiolgicas de testosterona
endgena, geralmente para o tempo de vida restante do paciente, pois os distrbios produzidos so na maioria irrever-

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Efeitos cardiovasculares da testosterona

sveis. Esta terapia de reposio deve ser eficiente, segura,

acessvel e barata.

mercial: androxon, dose: 120-160mg diariamente, durante 2

a 3 semanas. A dose subsequente de 40 a 120mg/dia.

Indicaes - A principal indicao da reposio hormonal o tratamento de hipogonadismo, com o objetivo de

restaurar libido, funo sexual e bem-estar. O tratamento com
andrgeno previne tambm osteoporose, melhora a acuidade mental e restaura a nveis normais os hormnios de crescimento, especialmente em idosos 34. Alm disso, utilizada
para casos inespecficos como tratamento de anemia causada por insuficincia renal ou medular, cncer de mama positivo para receptor de estrgeno, angioedema hereditrio e
doenas musculares 35. Porm, a utilizao de testosterona
para esses tratamentos inespecficos considerada obsoleta devido existncia de tratamentos mais especficos para
aquelas doenas 35.

Adesivo transdrmico de testosterona (ainda no

est disponvel no Brasil) - A terapia com adesivo a mais
cara, mas a mais prxima do nvel fisiolgico 34. Requer aplicao diria e aumenta desproporcionalmente nveis
sangneos de dihidrotestosterona, devido reduo 5a de
testosterona pelos folculos pilosos e fibroblastos durante
a sua passagem transdrmica 35.
Os adesivos transdrmicos aplicados na pele escrotal
devem ser grandes o suficiente para permitir a absoro, enquanto os adesivos menores na pele no escrotal necessitam de reforos na absoro, que podem ser potencialmente irritantes 35. Os adesivos so colocados antes de dormir
com o seu pico no comeo da manh. Os adesivos escrotais
mantm nveis normais de testosterona e estradiol, mas alto
nvel de dihidrotestosterona, como resultado de alta concentrao de 5-alfa-redutase na pele escrotal 34.

Preparaes de testosterona
comumente usadas
Injetvel - As frmulas injetveis so feitas de base
oleosa, permitindo assim liberao lenta de testosterona, e a
base de ster, que permite rpida liberao de testosterona
livre na circulao. Os andrgenos administrados por via
parenteral no mostram padres circadianos normais de
testosterona srica 34.
O cipionato de testosterona deve ser administrado a
cada 10 a 21 dias para manter nveis adequados 34. Nveis
suprafisiolgicos so alcanados, aproximadamente, 72h
aps a administrao dessas frmulas 34. A queda de testosterona continua por 14 a 21 dias, alcanando o nvel
basal, aproximadamente, no dia 21 34: a) cipionato de testosterona - nome comercial: deposteron, testiormina, dose: 50400mg a cada 2 a 4 semanas; b) etanoato de testosterone no disponvel no Brasil; c) associao - nome comercial:
durateston, dose: 1ml da soluo a cada 3 semanas.
Oral - Estas frmulas so rapidamente metabolizadas
no fgado, podendo no atingir e manter nveis sricos satisfatrios de andrgeno. As frmulas disponveis no mercado so altamente hepatotxicas. Alm disso, esses andrgenos alquilados podem causar aumento de LDL e diminuio de HDL, reconhecidos fatores de risco para doenas
cardiovasculares.
O undecanoato de testosterona no hepatotxico e
eficaz para manter nveis sorolgicos de testosterona dentro dos limites fisiolgicos. Porm, tem curta durao e
pode resultar em nveis suprafisiolgicos de dihidrotestosterona e raramente efeitos colaterais gastrointestinais (nusea, vmito, diarria), tornando-a uma medicao de segunda escolha, exceto nos casos em que as terapias parenterais
devem ser evitadas.
A metiltestosterona, uma medicao oral sinttica
no hepatotxica, mas raramente usada devido necessidade de mltiplas doses dirias, conhecimento farmacolgico insuficiente e potncia limitada 35. a) fluoximesterona: no
disponvel no Brasil; b) metiltestosterona: no disponvel no Brasil; c) undecanoato de testosterona - nome co-

Testosterona gel (ainda no est disponvel no Brasil) O gel de testosterona usado na Europa e, recentemente,
aprovado para uso nos EUA. eficiente, mas tem o risco de
transferir andrgeno para as parceiras de pacientes. Reproduz variaes fisiolgicas diurnas de testosterona observadas em homens normais 35.
A absoro de testosterona para a corrente sangnea
continua durante todo o intervalo de 24h e se aproxima de
concentrao srica estvel em 2 a 3 dias de dose 36.
Quando o tratamento com o gel de testosterona interrompido aps atingir nvel estvel, a testosterona sorolgica mantm-se nos nveis normais durante 24 a 48h, mas retorna a nveis pr-tratamento aps 50 dias, contados a partir
da ltima aplicao 36.
A dose inicial recomendada de gel de testosterona 1%
5g (para liberar 50mg de testosterona) aplicada uma vez
por dia na pele limpa e seca dos ombros, braos e/ou abdome, no devendo ser aplicada nos genitais. Se a resposta
clnica for insatisfatria com essa concentrao, a dose
pode ser aumentada para 7,5 ou 10g 36.
Efeitos colaterais - Os efeitos indesejados da teraputica de reposio andrognica se devem principalmente ao
uso inadequado e/ou a hepatotoxicidade.
Uso inadequado - O abuso de andrgeno pode produzir distrbios de comportamento por sua ao estimulante
sobre a atividade mental e fsica. Foram relatados casos de
aumento incontrolvel de libido e de freqncia de ereo,
alm de seborria, acne, ganho de peso por efeito anabolizante na massa muscular e reteno de fluido, ginecomastia,
alopcia, aumento de plos no corpo, mudana de timbre de
voz. Esses dois ltimos so efeitos irreversveis, enquanto os
anteriores so reversveis com a suspenso de tratamento 35.
Hepatotoxicidade - um efeito colateral incomum
produzido apenas por andrgeno 17--alquilados. As frmulas orais, drmicas e injetveis sem metiltestosterona
so seguras para o uso. Os tumores hepticos relacionados
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ao uso de andrgeno incluem adenoma e carcinoma. Portanto, em tratamentos prolongados com andrgeno 17--alquilado, so recomendveis exames clnicos regulares e monitoramento de funo heptica 35.
Doenas cardiovasculares - Acredita-se que nveis
baixos de testosterona esto associados a alteraes desfavorveis de triglicrides e colesterol HDL reconhecidos fatores de risco para doenas cardiovasculares aterosclerticas.
Prstata: A testosterona promove crescimento de adenocarcinoma estabilizado. Porm no se sabe se a testosterona promove o desenvolvimento de cncer de prstata 34.
Contra-indicaes e precaues:
Contra-indicao absoluta: cncer de prstata e de
mama 35.
Precauo - Evitar andrgenos 17 alquilados orais por
causa da sua absoro inadequada e toxicidade 35 em: homens
idosos que so submetidos ao tratamento podem ter disfunes sexuais intolerveis e aumento de obstruo prosttica 35; mulheres na idade reprodutiva, principalmente aquelas que necessitam de voz profissionalmente, pois essa alterao irreversvel 35; pacientes epilpticos sensveis a esterides sexuais 35; pacientes com insuficincia renal, cardaca
ou hipertenso grave 35; homens com apnia obstrutiva de
sono, porque pode piorar com a reposio de andrgeno 35,37-38;
pacientes idosos tratados com andrgeno apresentam maior
risco de desenvolver hiperplasia e carcinoma de prstata 35.
Monitoramento - Os principais mtodos bioqumicos
disponveis para monitorar o tratamento incluem hemoglobina (aumenta de 1,0 a 2,0g/l quando a dose de andrgeno
adequada), testosterona circulante e nveis de gonadotropina (em homens com hipogonadismo hipergonadotrpico), alm de controle lipdico e presso sangnea para evitar doenas cardiovasculares aterosclerticas 35.
Perspectivas futuras - H vrias evidncias que levam
a crer que a terapia de reposio andrognica possa ser efetivamente usada em vrias condies para promover a sade e o bem-estar.
As indicaes clssicas para essa terapia relacionam-

se a casos de homens com hipogonadismo primrio ou secundrio, puberdade tardia, anemia aplstica e aquela secundria a insuficincia renal crnica, trauma, queimaduras,
tumores e doenas infecciosas.
Atualmente, as aplicaes inditas so voltadas ao
combate de alteraes provocadas por envelhecimento e
obesidade visceral associadas sndrome metablica 38.
Alm disso, pode tambm ser empregado para contracepo masculina, em que se usa um composto progestacional
(para suprimir a espermatognese) e testosterona ( aplicada atravs de implantes ou injees intramusculares), a fim
de manter libido e funo de glndulas sexuais acessrias.
Porm, alguns efeitos colaterais, como ganho de peso, ginecomastia e complicaes fisiolgicas limitam a disseminao do seu uso 39.
Como os medicamentos atuais de testosterona produzem nveis de hormnio no fisiolgicos, tem sido feito esforo para desenvolver novos mtodos de tratamento, a fim de
atingir nveis mais fisiolgicos de hormnio e promover maior
tolerabilidade e intensidade de ao nos tecidos-alvo. Em alguns pases, esses novos mtodos j esto disponveis 38.
H novos avanos na terapia com adesivos de testosterona. Com o objetivo de fornecer reposio fisiolgica
para mulheres com produo de testosterona diminuda, foi
desenvolvido TMTDS (testosterone matrix transdermal
system), que ainda continua em fase de aperfeioamento e
avaliao clnica 40.
Outros exemplos de novas aplicaes clnicas de testosterona so: androderm (adesivo) no tratamento de adolescentes masculinos com beta-talassemia; androderm no
tratamento de homens HIV+; TMTDS no tratamento de
mulheres HIV+ 40.
A utilizao da teraputica de reposio andrognica
com o potencial de preveno e tratamento de afeces cardiovasculares ainda est em fase inicial, com estudos mostrando resultados promissores quanto ao metabolismo lipdico e diminuio de isquemia miocrdica. Estudos clnicos
controlados com nmero suficiente de pacientes so necessrios para investigar sua promissora aplicao.

Referncias
1.

2.
3.

4.
5.
6.

Goldberg RJ. Coroanary Heart Disease: Epidemiology and Risk Factors. In: Ockene IS and Ockene JK. (eds). Prevention of Coronary Heart Disease. First Edition. Boston/Toronto/London: Little, Brown and Company, 1992: 3-40.
Morales A, Heaton JPW, Carson CC. Andropause: a misnomer for a true clinical
entity. J Urology 2000; 163: 705-12.
Ruizeveld Winter JA, Trapman J, Vermey M, et al. Androgen receptor expression
in human tissues: an immunohistochemical study. J Histochem Cytochem 1991;
39: 927-36.
Knobil E, Neill J. The physiology of reprodution. New York: Raven Press, 1988:
975-98.
Vermeulen A. Androgens and male senescence. In: Neischlag E, Behre HM (eds). Testosterone: Action, Deficiency, Substitution. Berlin: Springer-Verlag, 1990: 261-76.
Veldhuis JD, Carlson ML, Johnson ML. The pituitary gland secrets in bursts: appraising the nature of glandular secretory impulses by simultaneous multipleparameter deconvolution of plasma hormone concentrations. Proc Natl Acad Sci
USA 1988; 84: 7686-90.

648

7.

Gray A, Feldman HA, McKinlay JB, Longcope C. Age, disease, and changing sex
hormone levels in middle-aged men: results of the Massachussets Male Aging
Study. J Clin Endocrinol Metab 1991; 73: 1016-25.
8. Schaible TF, Malhotra A, Siabrone G, Scheuer J. The effects of gonadectomy on
left ventricular function and cardiac contractile proteins in male and female rats.
Circ Res 1984; 54: 38-49.
9. Hayward CS, Kelly RP, Collins P. The roles of gender, the menopause replacement
on cardiovascular function. Cardiovasc Res 2000; 46: 28-49.
10. Trifunovic B, Norton GR, Duffield MJ, et al. An andrgenic steroid decreases left
ventricular compliance in rats. Am J Physiol 1995; 268: 1096-105.
11. Anker SD, Chua TP, Ponikowski P, et al. Hormonal changes and catabolic/anabolic imbalance in chronic heart failure and their importance for cardiac cachexia.
Circulation 1997; 96: 526-34.
12. Noirhomme P, Jacquet L, Underwood M, El Khoury G, Goenen M, Dion R. The
effect of chronic mechanical circulatory support on neuroendocrine activation in
patients with end-stage heart failure. Eur J Cardio thoracic Surg 1999; 16: 63-7.

Arq Bras Cardiol

2002; 79: 644-9.

13. Webb CM, Adamson DL, Zeigler D, Collins P. Effect of acute testosterone on
myocardial ischemia in men with coronary artery disease. Am J Cardiol 1999; 83:
437-9.
14. Ong PGL, Patrizi G, Chong WCS, et al. Testosterone enhances flow-mediate brachial artery reactivityin men with coronary artery disease. Am J Cardiol 2000;
85: 14-7.
15. Rosano GMC, Leonardo F, Pagnotta P, et al. Acute anti-isquemic effect of testosterone in men with coronary artery disease. Circulation 1999; 99: 1666-70.
16. English KM, Steeds RP, Jones H, Diver MJ, Channer KS. Low-dose transdermal
testosterone therapy improves angina threshold in men with chronic stable angina. Circulation 2000; 102: 1906-11.
17. Alexandersen P, Haarbo J, Christiansen C. The relationship of natural androgens
to coronary heart disease in males: a review. Aterosclerosis 1996; 125: 1-13.
18. Nordoy A, Aakvaag, Thele D. Sex hormones and high density lipoproteins in
healthy males. Atherosclerosis 1979; 34: 431-6.
19. Gutai J, LaPorte R, Kuller L, et al. Plasma testosterone, high density lipoprotein
colesterol and other lipoprotein fractions. Am J Cardiol 1981; 48: 897-902.
20. Da WS, Gutai GP, Kuller LH, et al. Relation between plasma high-density-lipoprotein cholesterol and sex hormone concentration in men. Am J Cardiol 1984;
53: 1259-63.
21. Bagatell CJ, Bremner WJ. The effects of aging and testosterone on lipids and cardiovascular risk: therapeutic perspective. J Clin Endocrinol Metab 1998; 83:
3340-1.
22. Zgliczynski S, Ossowski M, Slowinska SJ, et al. Effect of testosterone replacement therapy on lipids and lipoproteins in hypogonadal and eldery men. Atherosclerosis 1996; 121: 35-43.
23. Shapiro J, Christiana J, Frishman WH. Testosterone and other anabolic steroids
as cardiovascular drugs. Am J Ther 1999; 6: 167-74.
24. Kalilla A, Lehouxb JG, Wagnerac RJ, et al. Dehydroepiandrosterone protects low
densitylipoprotein againt peroxidation by free radicals produced by -radiolysis
of ethanol- water mistures. Atherosclerosis 1998; 136: 99-107.
25. Winkler UH. Effects of androgens on haemostasis. Maturitas 1996; 24: 147-55.

Gebara e cols
Efeitos cardiovasculares da testosterona

26. Yang XC, Jing TY, Resnick LM, Phillips GB. Relation of hemostatic risk factors
for coronary heart disease and to sex hormones in men. Arterioscler Thromb
1993; 13: 467-71.
27. Medras M, Jankowska E. Testosterone and atherosclerosis in males during andropause. Pol Merkuriusz Lek 1999; 6: 205-7.
28. Villemur B, Truche H, Pernod G, et al. Leg ulcver and Klinefelter sydrome. J Mal
Vasc 1995; 20: 3: 215-8.
29. Pasquali R, Casimirri F, Cantobelli S, et al. Effect of obesity and body distribuition on sex hormones and insulin in men. Metabolism 1991; 40: 101-4.
30. Simon D, Preziosi Z, Barret-Connor E, et al. Interrelation between plasma testosterone and plasma insulin in healthy adult men. Diabetologia 1992; 35: 173-7.
31. Phillips G. Relationship between serum sex hormones and the glucose-insulinlipid defect in men with obesity. Metabolism 1993; 42: 116-20.
32. Haffner SM, Valdez RA, Mikkanen L, et al. Decreased testosterone and dehydroepiandrosterone sulfate concentration are associate with increased insulin and
glucose concentration in nondiabetic men. Metabolism 1994; 43: 599-603.
33. Holmng A, Bjrntorp P. The effects of testosterone on insulin sensitivity in
male rats. Acta Physiol Scand 1992; 146: 505-10.
34. Unimed Pharmaceuticals, Inc.: AndroGel. Proposed Labeling Text. Physician
Package Insert. Center for Drug Evaluation and Research reference Guide. Eletronic Orange Book 2001: 1-82. http://www.fda.gov
35. Mazer NA. New clinical applications of transdermal testosterone delivery in men
and women. J Control Release 2000; 65: 303-15.
36. Foss GL. Clinical administration of androgens. Lancet 1939; 1: 502-4.
37. Tenover JS. Androgen administration to aging men. Endocrinol Metab Clin
North Am 1994; 23: 877-92.
38. Bardin SW, Swerdloff RS, Santen RJ. Androgens: risks and benefits. J Clin Endocrinol Metab 1991; 73: 4-7.
39. Bagatell CJ, Bremner WJ. Drug therapy: androgens in men - uses and abuses. N
Engl J Med 1996; 334: 707-14.
40. Bhasin S. Androgen treatment of hypogonadal men. J Clin Endocrinol Metab
1992; 74: 1221-5.

649